專利名稱：用于治療認(rèn)知障礙的5-HT₄受體促效劑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特異性5-ΗΤ4受體促效劑化合物用于治療認(rèn)知障礙的用途，具體來說涉及這些化合物與其它藥劑(明確地說是乙酰膽堿酯酶抑制劑)組合用于治療阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)和其它認(rèn)知障礙的用途。
背景技術(shù)：
在全世界范圍內(nèi)，隨著預(yù)期壽命提高，具有患上癡呆風(fēng)險的老年人數(shù)目迅速增長。根據(jù)一些專家所言，阿爾茨海默氏病是老年人中癡呆的最常見病因，占所有病例的 50-60%。2008年，僅在美國就有估計520萬人正忍受著阿爾茨海默氏病，占65歲以上美國人口的13%。阿爾茨海默氏病定義為與正常衰老不一致的進(jìn)行性認(rèn)知下降和功能狀態(tài)受損。認(rèn)為膽堿能系統(tǒng)不足是造成與阿爾茨海默氏病有關(guān)的認(rèn)知癥狀的主要促因。因此，對于阿爾茨海默氏病的主要藥物治療通過使用乙酰膽堿酯酶抑制劑來使癥狀適度減輕。這些藥劑據(jù)信是通過降低乙酰膽堿降解的速率從而使大腦中的乙酰膽堿濃度增加來起作用。血清素(5-羥基色胺，5-HT)是廣泛分布于整個身體內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞素。已鑒別出血清素受體的至少7種亞型并且血清素與這些不同受體之間的相互作用與多種生理功能有關(guān)聯(lián)。大腦中的血清素能系統(tǒng)(serotonergic system) 已顯示與認(rèn)知過程有關(guān)。具體來說，已證明5-HT4受體在記憶增強(qiáng)的神經(jīng)元機(jī)制和動物模型中的認(rèn)知過程中起作用。5-HT4受體活化增強(qiáng)乙酰膽堿從膽堿能神經(jīng)元的釋放，因此提供另一種可有利地增加腦內(nèi)突觸處乙酰膽堿濃度的藥理學(xué)干預(yù)的潛在方法(梅耶(Maillet)等人，Q004)，當(dāng)今阿爾茨海默氏病研究(Current Alzheimer Research)，1 :79-85)。此外， 已表明一些5-HT4受體促效劑化合物可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括認(rèn)知障礙、行為障礙、情緒障礙(例如抑郁癥和焦慮癥)和自主功能控制障礙。5_肌4受體活化還刺激α分泌酶活性，導(dǎo)致可溶性淀粉樣前體蛋白α (soluble amyloid precursor protein alpha, sAPP α )(其具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)性質(zhì))的含量增加，并且還與臨床前認(rèn)知增強(qiáng)有關(guān)。β淀粉樣蛋白(Α β)是一種具有39-43個氨基酸的肽， 其似乎是阿爾茨海默氏病患者腦中淀粉樣蛋白斑塊的主要成分。Αβ是在淀粉樣前體蛋白經(jīng)β分泌酶和Y分泌酶裂解后形成。在臨床前研究中，5-ΗΤ4受體促效劑誘導(dǎo)的α分泌酶活化以及sAPPa產(chǎn)生使Αβ的含量降低。預(yù)期這種Αβ含量降低是有益的。因此，5_ΗΤ4 受體促效劑呈現(xiàn)出提供癥狀益處與疾病改善益處的潛力(萊佐茨(Lezoualc' h)，(2007) 實驗神經(jīng)學(xué)(Experimental Neurology), 205 :325-329) 迄今為止，尚未批準(zhǔn)利用5-HT4機(jī)制用于治療認(rèn)知障礙的潛在效用進(jìn)行的治療。因此，仍需要利用通過使用5-HT4受體促效劑所預(yù)期的乙酰膽堿濃度增加和其它潛在益處來治療罹患阿爾茨海默氏病的人的記憶功能障礙
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及特異性5-HT4受體促效劑化合物的用途并且涉及特異性5-HT4受體促效劑化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑組合用于治療阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的用途。具體來說，本發(fā)明涉及5-HT4受體促效劑化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑的用途，其中各藥劑的使用濃度低于其單獨(dú)使用時可觀測到顯著作用時的濃度。5-HT4受體促效劑1-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酸{(1S，3R， 5R) -8- [ (R) -2-羥基-3-(甲烷磺?；?甲基-氨基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1 ]辛-3-基} 酰胺(1)和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種治療患者的阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)或認(rèn)知障礙的方法， 所述方法包含向所述患者投與5-HT4受體促效劑化合物，其中所述化合物選自1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸{(15，3札51 )-8-
-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基}酰胺和4- (4- {[ (2-異丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包含向所述患者投與乙酰膽堿酯酶抑制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述5-HT4促效劑和所述乙酰膽堿酯酶抑制劑各自以低于在單獨(dú)投與時有效治療阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的劑量的劑量存在。
4 根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3所述的方法，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑是鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride)。
5.一種增強(qiáng)經(jīng)受記憶缺失的患者的記憶力的方法，所述方法包含向所述患者投與 5-HT4受體促效劑化合物，其中所述化合物選自1-異丙基-2-氧代-1，2- 二氫喹啉-3-甲酸 {(1S，3R，5R) -8- [ (R) -2-羥基-3-(甲烷磺酰基_甲基-氨基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛_3_基}酰胺和4-{[(2-異丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
6.一種增加患者中的sAPPa含量的方法，所述方法包含(a)鑒別需要增加sAPPa產(chǎn)生的患者；和(b)向所述患者投與有效增加sAPPα產(chǎn)生的量的5-ΗΤ4受體促效劑化合物，其中所述化合物選自1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸{(lS，3R，5I )-8-[⑶-2-羥基-3-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)丙基]-8-氮雜雙環(huán)[3. 2.1]辛-3-基}酰胺和 4-{[(2-異丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸甲酯和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
7.—種5-肌4促效劑化合物，其選自1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸 {(1S，3R，5R) -8- [ (R) -2-羥基-3-(甲烷磺?；鵢甲基-氨基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛_3_基}酰胺和4-{[(2-異丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療患者的阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的5-HT4促效劑化合物，其與乙酰膽堿酯酶抑制劑組合用于治療阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的5-HT4促效劑化合物，其中在所述治療中，所述5-HT4促效劑和所述乙酰膽堿酯酶抑制劑各自以低于在單獨(dú)投與時有效治療阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的劑量的劑量存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9所述的5-HT4促效劑化合物，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑是鹽酸多奈哌齊。
11.一種5-肌4促效劑化合物，其選自1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸 {(1S，3R，5R) -8- [ (R) -2-羥基-3-(甲烷磺?；鵢甲基-氨基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-3-基}酰胺和4-{[(2-異丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其用于增強(qiáng)乙酰膽堿酯酶抑制劑用于治療阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的效力。
12.—種5-肌4促效劑化合物，其選自1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸 {(1S，3R，5R) -8- [ (R) -2-羥基-3-(甲烷磺?；鵢甲基-氨基)丙基]_8_氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-3-基}酰胺和4-{[(2-異丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其用于增強(qiáng)經(jīng)受記憶缺失的患者的記憶力。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的5-HT4促效劑化合物，其與乙酰膽堿酯酶抑制劑組合用于增強(qiáng)經(jīng)受記憶缺失的患者的記憶力。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的5-HT4促效劑化合物，其中在所述治療中，所述5-HT4促效劑和所述乙酰膽堿酯酶抑制劑各自以低于在單獨(dú)投與時有效增強(qiáng)經(jīng)受記憶缺失的患者的記憶力的劑量的劑量存在。
15.一種醫(yī)藥組合物，其包含乙酰膽堿酯酶抑制劑、5-HT4受體促效劑化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑，其中所述化合物選自1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸{(1S， 3札5幻-8-
-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-3-基}酰胺和4-(4-{[(2-異丙基-IH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲基}_哌啶-1-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)藥組合物，其中所述乙酰膽堿酯酶抑制劑是鹽酸多奈哌齊。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的醫(yī)藥組合物，其中所述5-HT4受體促效劑化合物是1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸{(15，3札51 )-8-
-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基}酰胺或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
18.—種5-肌4促效劑化合物的用途，其用于制造用于治療患者的阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的藥物，其中所述5-HT4促效劑化合物選自1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酸{(15，3札5幻-8-
-8-氮雜雙環(huán) [3. 2. 1]辛-3-基}酰胺和4- (4- {[ (2-異丙基-IH-苯并咪唑_4_羰基)氨基]甲基}-哌啶-ι-基甲基)哌啶-ι-甲酸甲酯和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的用途，其中所述藥物是與投與乙酰膽堿酯酶抑制劑組合使用。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途，其中所述藥物是以所述5-HT4促效劑和所述乙酰膽堿酯酶抑制劑的低于在單獨(dú)投與時有效治療阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的劑量的劑量使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及特異性5-HT4受體促效劑化合物用于治療認(rèn)知障礙的用途，具體來說，涉及這些化合物與其它藥劑(明確地說是乙酰膽堿酯酶抑制劑)組合用于治療阿爾茨海默氏病(Alzheimer′s disease)和其它認(rèn)知障礙的用途。
文檔編號A61K31/4709GK102395371SQ201080016497
公開日2012年3月28日 申請日期2010年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日
發(fā)明者大衛(wèi)·貝亞蒂耶, 杰奎琳·A·M·史密斯, 沈菲, 羅伯特·默里·麥金內(nèi)爾, 蕾·張 申請人:施萬制藥