專利名稱：姜黃素在制備抗hiv－1相關(guān)認知障礙藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的原料為中藥，具體來說是在制備抗HIV-1相關(guān)認知障礙中藥制劑中的用途。

背景技術(shù)：
公共健康組織認為HIV(human immunodeficiency virus)疾病是目前對公眾健康最大的威脅。目前全球艾滋病感染人數(shù)約4000萬，中國艾滋病感染人數(shù)已達100萬，且每天以16000個感染者的數(shù)字遞增。在由HIV-1引起的全球艾滋病中，由于進行性病毒感染的存在，約有30％的成人及50％的兒童發(fā)展為艾滋病相關(guān)癡呆(HIV-1 associated dementia，HAD)，即認知、運動或行為損傷。但由于一些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物無法有效地通過血腦屏障進入腦實質(zhì)，所以盡管病人用藥后可以活得更久一點，但他們面臨著隨后患HAD的危險。且HAD是引起AIDS患者死亡的主要原因之一。
HAD中認知功能障礙的相關(guān)病理特征是單核巨噬細胞的浸潤、多核巨細胞的形成、星形神經(jīng)膠質(zhì)細胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細胞的結(jié)節(jié)的形成、髓磷脂脫失、血腦屏障(BBB)的破壞和神經(jīng)功能缺失。神經(jīng)損傷與樹突分枝改變及核周體體積減小同時發(fā)生。這些損傷有些是可逆的。HIV-1感染早期，HIV-1就進入大腦，在CNS中長期存在。所以，即使治療控制了其它部位的HIV-1復(fù)制，病毒仍然可以在腦中繼續(xù)復(fù)制。目前，HAD患者在全球范圍內(nèi)日益增加，但是臨床并沒有有效的藥物用于治療HAD，研究指出如果HAD患者不經(jīng)任何藥物治療，將會在4個月內(nèi)死亡。
臨床治療艾滋病的藥物自1987年第1個抗HIV藥物疊氮胸苷(AZT)用于治療艾滋病以來，已有7種核苷類和3種非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及5種蛋白酶抑制劑共15種抗HIV藥物通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市。由于單獨用藥易產(chǎn)生耐藥性，1995年美籍華裔科學家何大一教授提出了聯(lián)合療法---高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)被稱為艾滋病治療的里程碑。但長期使用此藥毒副反應(yīng)大，病毒耐藥性不斷發(fā)生，停藥后易反跳，而且不能完全清除人體內(nèi)的HIV，HIV仍低水平復(fù)制，同時價格昂貴(一年約需10萬人民幣)，病人難以負擔，在相當程度上限制其應(yīng)用。由于HAART并不能通過血腦屏障發(fā)揮保護神經(jīng)細胞的作用，因而并不能有效的防治HAD的發(fā)生。目前已知治療艾滋病的藥物對艾滋病癡呆無效，因而更好的了解HIV-1介導的神經(jīng)發(fā)病機制是設(shè)計療法和阻滯入腦以及有可能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)向保護神經(jīng)的方向發(fā)展選擇的迫切需要。在目前的艾滋病癡呆藥物研究中，國內(nèi)外學者并沒有找到一種效果明顯且毒副作用小的抗HAD藥物。
姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃(curcuma longa)根莖中提取的一種酚性色素，針對姜黃素在HIV-1gp120致認知障礙中的研究和開發(fā)未見。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供姜黃素在制備抗HIV-1相關(guān)認知障礙藥物中的應(yīng)用。
姜黃素可單用或與具有改善學習記憶能力的藥物組合用于制備抗HIV-1相關(guān)認知障礙的藥物。
所述具有改善學習記憶能力的藥物是人參、遠志、菟絲子等中的一種或多種。
所述抗HIV-1相關(guān)認知障礙的藥物可按常規(guī)制劑方法制備成適合口服的任何劑型，如片劑、膠囊劑、沖劑、口服液、咀嚼片等。
經(jīng)實驗證明，姜黃素能有效改善HIV-1gp120所致學習記憶障礙大鼠的學習記憶能力，其中低劑量(50mg/kg)姜黃素治療組效果較好。
可見，姜黃素具有明確改善學習記憶障礙的功效，能達到抗HIV-1gp120致學習記憶障礙的作用，并對抗神經(jīng)毒性物質(zhì)gp120所致的氧化損傷，且無任何毒副作用。適合于艾滋病及艾滋病相關(guān)癡呆患者。



圖1所示各組大鼠在有效區(qū)間停留的時間和穿過有效區(qū)間次數(shù)。
圖2所示各組大鼠海馬CA1區(qū)長時程增強。
圖3為各組大鼠腦組織中MDA的變化。
圖4為各組大鼠腦組織中OH·的變化。
圖5為各組大鼠腦組織中SOD的變化。
圖6為各組大鼠腦組織中GSH的變化。
各圖中，1為空白對照組、2為假手術(shù)組、3為gp120模型組、4為gp120+姜黃素低劑量組、5為gp120+姜黃素中劑量組、6為gp120+姜黃素高劑量組。

具體實施例方式 實施例1 實驗動物健康清潔級SD大鼠，90只，雌雄各半，體重150～200克，分為6組，即空白對照組、假手術(shù)組、gp120模型組、gp120+姜黃素低、中、高3個劑量組，每組15只。側(cè)腦室給大鼠gp120注射，連續(xù)3天，50ng/d，制備擬HAD學習記憶障礙的模型，空白對照組、假手術(shù)組和gp120模型組用雙蒸水灌胃，連續(xù)2w，治療組用姜黃素低(50mg/kg)、中(100mg/kg)、高(200mg/kg)3個劑量灌胃，每天一次，連續(xù)2W。然后 1、用Morris水迷宮檢測各組大鼠的空間學習能力。
2、通過腦片膜片鉗技術(shù)，進行細胞外場電位的記錄，進而觀察各組大鼠長時程增強(LTP)的情況。
3、用免疫組化方法檢測與學習記憶相關(guān)蛋白CREB及p-CREB的表達。
4、用免疫組化方法檢測興奮性氨基酸受體-NMDA2B在神經(jīng)元突觸后膜上的表達情況。
5、通過檢測各種氧化損傷指標如MDA，SOD，GSH和OH·的含量，反應(yīng)姜黃素的抗氧化損傷能力。
上述數(shù)據(jù)統(tǒng)計用配對檢驗或單因素方差分析。結(jié)果見圖1至圖6及表1。
從圖1可見姜黃素對大鼠Morris水迷宮空間探索試驗逃避潛伏期的影響(n＝15)。結(jié)果顯示隨著訓練天數(shù)的增加，各組大鼠潛伏期時間明顯縮短，其中模型組與對照組相比，潛伏期明顯延長(p＜0.05)，姜黃素低、中、高劑量組與模型組相比，潛伏期縮短，其中姜黃素低劑量組效果更好(p＜0.05)。
表1姜黃素對大鼠在有效區(qū)間停留的時間和穿過有效區(qū)間次數(shù)的影響(n＝15，

) *P＜0.05vs對照組；#P＜0.01vs模型組；▲P＜0.05vs低劑量治療組 表1結(jié)果顯示模型組大鼠在有效區(qū)間停留的時間和穿過有效區(qū)間的次數(shù)與對照組相比均有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)，說明模型組大鼠學習記憶明顯受損，姜黃素低劑量治療組與模型組相比有統(tǒng)計意義，說明姜黃素低劑量治療組大鼠的學習記憶能力有明顯提高。
圖2顯示了姜黃素對HIV-1gp120抑制鼠海馬CA1區(qū)LTP的影響(n＝5，

)。結(jié)果顯示模型組大鼠EPSP起始斜率與對照組相比，有明顯的抑制效應(yīng)(P＜0.05)，姜黃素各劑量治療組的EPSP起始斜率的抑制與模型組相比有明顯改善，其中低劑量治療組效果較好。
圖3、圖4顯示了姜黃素對gp120致學習記憶障礙模型大鼠腦組織中氧化損傷指標的影響(n＝6，

)。結(jié)果顯示模型組的MDA、OH明顯高于對照組(P＜0.05)，說明模型組大鼠腦組織的氧化損傷較重，姜黃素各劑量治療組MDA、OH的值有所降低，說明治療有效，其中姜黃素低劑量治療組的氧化損傷程度明顯減輕P＜0.05。
圖5、圖6顯示了姜黃素對gp120致學習記憶障礙模型大鼠腦組織中抗氧化損傷指標的影響(n＝6，

)。結(jié)果顯示模型組的SOD、GSH明顯低于對照組(P＜0.05)，說明模型組大鼠腦組織的抗氧化損傷力較弱，姜黃素各劑量治療組SOD、GSH的值有所升高，說明治療有效，其中姜黃素低劑量治療組的抗氧化損傷力明顯升高P＜0.05。
權(quán)利要求
1、姜黃素在制備抗HIV-1相關(guān)認知障礙藥物中的應(yīng)用。
2、姜黃素與具有改善學習記憶能力的藥物組合在制備抗HIV-1相關(guān)認知障礙藥物中的應(yīng)用。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于所述具有改善學習記憶能力的藥物是人參、遠志、菟絲子等中的一種或多種。
4、根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于按常規(guī)制劑方法制備成適合口服的任何劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供了姜黃素在制備抗HIV－1相關(guān)認知障礙藥物中的應(yīng)用，姜黃素可單用或與具有改善學習記憶能力的藥物組合用于制備抗HIV－1相關(guān)認知障礙的藥物。經(jīng)實驗證明，姜黃素能有效改善HIV－1gp120所致學習記憶障礙大鼠的學習記憶能力，其中低劑量(50mg/kg)姜黃素治療組效果較好。
文檔編號A61K36/258GK101019842SQ200710027098
公開日2007年8月22日 申請日期2007年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月9日
發(fā)明者董軍, 陸大祥, 潘銳, 唐紅梅 申請人:暨南大學