專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療認(rèn)知功能障礙的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物主要由原料藥三七和桅子組成，具有 治療和緩解認(rèn)知功能障礙或低下的作用，尤其是治療和緩解老年癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn) 知障礙癥或健忘癥的作用，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
認(rèn)知功能障礙是輕度認(rèn)知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)、癡呆和健忘 癥的共有核心癥狀，嚴(yán)重影響患者生活。MCI是介于正常衰老認(rèn)知功能減退與極輕度阿爾 茨海默病(Alzheimer，s disease,AD)和血管性癡呆(vascular dementia,VD)的過(guò)度性、 癡呆前期的病理狀態(tài)，是認(rèn)知障礙的最早期階段，首次報(bào)道見(jiàn)于1990年，以獲得性認(rèn)知功 能障礙，但不伴有顯著的日常生活能力下降為特征。MCI患病率波動(dòng)在3% 20%，也有認(rèn) 為在20 % 30 %，平均每年有10 % 15 %的MCI發(fā)展為癡呆，其診斷主要依賴(lài)于臨床評(píng)估 和神經(jīng)影像學(xué)手段。目前MCI主要分為遺忘型(aMCI)、多認(rèn)知域遺忘型(md-aMCI)、多認(rèn)知 域非遺忘型(md-naMCI)和單一非記憶障礙型(single non-memory MCI，s-nmMCI)幾種。 年齡是MCI發(fā)病的基礎(chǔ)，高脂血癥、動(dòng)脈硬化、高血壓、冠心病、糖尿病和心腦血管病是導(dǎo)致 MCI高發(fā)的基礎(chǔ)疾病，現(xiàn)代認(rèn)為，MCI的發(fā)病與中樞膽堿能缺陷密切相關(guān)，MCI患者左丘腦的 血流灌注顯著低于健康老人，且神經(jīng)纖維纏結(jié)密度顯著高于非認(rèn)知障礙對(duì)象。Celsis等研 究指出情景記憶障礙是記憶障礙最敏感和最早的癥狀，是早期診斷AD的敏感預(yù)測(cè)因子，也 是MCI最突出的神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)?？梢?jiàn)記憶障礙是MCI和AD早期的核心癥狀，故改善記 憶障礙可以作為MCI研究的核心內(nèi)容。目前的研究認(rèn)為，遺忘型輕度認(rèn)知障礙更容易發(fā)展 成為AD，其中年齡和簡(jiǎn)易精神狀況檢查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)是 早期關(guān)鍵性的標(biāo)識(shí)，故被認(rèn)為是AD的早期預(yù)警。AD已經(jīng)成為所有年齡段人群的第7位致 死原因和65歲及以上人群的第5位致死原因。從國(guó)際現(xiàn)狀看，AD是癡呆的最主要類(lèi)型， 約占60% 80%，血管性癡呆(vascular dementiame, VD)具第2位，約占15 % 20 %， 亞洲多數(shù)家VD占癡呆性疾病的第一位，我國(guó)情況與國(guó)際情況相當(dāng)，也有認(rèn)為我國(guó)VD約占 60%, AD約占30%，其余為混合性癡呆。通常情況下，AD患者從正常腦功能到癡呆形成可 分為癥狀前階段、臨床前階段、輕度癡呆、中度癡呆和重度癡呆5個(gè)階段。由于目前對(duì)于AD 的治療策略還只是改善癥狀，如能在AD的臨床前階段即能進(jìn)行早期干預(yù)，則有助于減緩或 逆轉(zhuǎn)癡呆的腦功能損害。在此背景下，MCI成為近年來(lái)研究AD的熱點(diǎn)之一。就目前研究來(lái) 看，呈現(xiàn)出臨床研究多，實(shí)驗(yàn)研究少，臨床觀察多，治療研究少的特點(diǎn)。Peterson等于1999 年提出的MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)得到大多數(shù)研究者的認(rèn)可，該診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下6個(gè)方面，S卩(1) 存在由患者自己、家屬或知情人提供的記憶主訴；(2)記憶測(cè)驗(yàn)成績(jī)低于年齡和文化程度 匹配的正常對(duì)照1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；(3)總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，即總體衰退量表(global deterioration scale，GDS) 2 3 級(jí)或臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating， ⑶R)0. 5分；(4) 一般認(rèn)知功能正常(5)日常生活能力保持正常；(6)除外癡呆或任何可以 導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。國(guó)內(nèi)以王永炎院士和田金洲教授為首的“首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金輕度認(rèn)知損害聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目組”于2008年提出了 MCI臨床研究指導(dǎo)原則，極大的促 進(jìn)了我國(guó)輕度認(rèn)知障礙的臨床診療水平和研究。但目前由于MCI動(dòng)物模型的缺乏，實(shí)驗(yàn)研 究國(guó)內(nèi)外均處于探索階段。中醫(yī)沒(méi)有“輕度認(rèn)知障礙”的提法，但根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于“健忘”、“呆病”、“善 忘”、“神病”、“文癡”等病范疇。早在上世紀(jì)80年代，王永炎院士就指出，“毒邪”和“絡(luò)病” 可以作為癡呆深入研究的切入點(diǎn)，并于2005年明確提出了 AD “毒損腦絡(luò)”病機(jī)新認(rèn)識(shí)，認(rèn) 為“毒損腦絡(luò)”是AD發(fā)生發(fā)展的核心，貫穿病理演變的全過(guò)程，為Alzheimer病的研究和治 療提供了全新的視覺(jué)。從癡呆和MCI發(fā)病來(lái)看，年齡因素是二者發(fā)病一個(gè)十分關(guān)鍵的因素， MCI介于正常老化和癡呆之間，“髓消腦減”是老年的一個(gè)基本生理變化過(guò)程，也是AD和MCI 的病機(jī)基礎(chǔ)。隨著年齡增長(zhǎng)，腦血管硬化，腦絡(luò)的運(yùn)載功能受損，腦微血管通透性降低，氣血 等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送功能減弱，導(dǎo)致腦神經(jīng)細(xì)胞能量供應(yīng)不足，不養(yǎng)則功能減退；腦神經(jīng)細(xì)胞缺 血缺氧，產(chǎn)生大量的自由基和代謝物質(zhì)，這些物質(zhì)一則損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致相關(guān)腦區(qū)微 血管灌流障礙，加重微循環(huán)瘀滯，造成神經(jīng)元等功能單位的生理機(jī)能損傷，一則作用神經(jīng)膠 質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞水腫變性，一則導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的嚴(yán)重?fù)p害，最終使腦神 經(jīng)細(xì)胞凋亡和突觸功能減退或缺失，膽堿能神經(jīng)受損，Ach合成/釋放障礙，各種因素互為 因果，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致MCI。由此可見(jiàn)，“髓消腦減”是MCI的病機(jī)基礎(chǔ)，腦絡(luò)瘀滯痹 阻是MCI的核心環(huán)節(jié)，氧化因子等是MCI發(fā)病和進(jìn)展的重要條件。中藥復(fù)方是根據(jù)中醫(yī)藥理論的作用機(jī)理，選用不同的組方，采用多種分析手段，從 多方位、多角度，全面而客觀地闡述了中藥復(fù)方制劑的促智作用。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)研 究，選項(xiàng)出的有效中藥復(fù)方有補(bǔ)腎益智方是老年性癡呆的主要生化指標(biāo)、中藥補(bǔ)腎益智方 具有補(bǔ)腎、益氣、生髓、養(yǎng)腦作用，其含藥血清能有效地保護(hù)由淀粉樣蛋白引起的這些改變； 丹桅逍遙散使模型大鼠腦能量負(fù)荷、蛋白質(zhì)、糖醛還原酶信使含量降低；使模型的腦蛋白 質(zhì)、糖醛還原酶信使含量回升，減輕物質(zhì)代謝障礙。中醫(yī)藥治療老年性癡呆已經(jīng)積累了豐富 的經(jīng)驗(yàn)，具有整體調(diào)理、綜合施治的優(yōu)點(diǎn)，且毒副作用少，適宜長(zhǎng)期服用，同時(shí)在保健預(yù)防及 調(diào)暢情志等方面有許多獨(dú)到之處，形成了較為系統(tǒng)的理論。但目前還存在一些不足，主要表 現(xiàn)在許多臨床研究中沒(méi)有采用統(tǒng)一的診斷、分型、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，在組方、選藥、劑量上因人 而異，無(wú)法規(guī)范。治療老年性癡呆應(yīng)以早期診斷預(yù)防為主，并早日開(kāi)發(fā)出療效確切的系列藥 物，促使中醫(yī)藥治療老年性癡呆的研究深入化和科學(xué)化，提高中醫(yī)藥治療老年性癡呆的臨 床療效，以造福人類(lèi)。隨著人口的老齡化以及疾病譜的改變中醫(yī)中藥在防治老年性癡呆的 前景會(huì)越來(lái)越廣闊。三七桅子配伍方是王永炎院士根據(jù)自己多年腦科臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)提煉的治療認(rèn)知 障礙的經(jīng)驗(yàn)組方，臨床適用于神經(jīng)退行性病變而導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙諸癥，可用于早期老 年癡呆、血管性癡呆和輕度認(rèn)知障礙等病的治療。方中三七活血補(bǔ)血充絡(luò)、活血通絡(luò)、養(yǎng)血 益智為君，桅子解毒益智為臣，兩藥合用，共奏通絡(luò)益智的效用。三七為五加科植物三七 Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen的根，具有散瘀止血、消腫定痛的功效?！侗静菥V目拾 遺》中記載“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功亦等，故稱(chēng)人參三七，為中藥中之最珍 貴者”；《玉揪藥解》記載三七能“和營(yíng)止血，通脈行瘀，行瘀血而劍新血”；《醫(yī)學(xué)衷中西錄》
記載三七“善化瘀血......病愈后不至瘀血留于經(jīng)絡(luò)，證變虛勞”；1912年版《中國(guó)醫(yī)藥
大辭典》記載“三七功用補(bǔ)血，去瘀損，止血紐，能通能補(bǔ)，功效最良，是方藥中之最珍貴者。三七生吃，去瘀生新，消腫定痛，并有止血不留瘀血，行血不傷新的優(yōu)點(diǎn)；熟服可補(bǔ)益健體”。 現(xiàn)代藥理研究證三七具有延緩衰老、擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，促進(jìn)蛋白質(zhì)、核糖核酸(RNA)、 脫氧核糖核酸(DNA)合成，雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)，提高腦力，增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力等作用；PNS 及Rgl、Rbl和Rl等具有增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶、抗癡呆、改善腦部供血等作用。桅子為茜草科常綠 灌木植物桅子Gardenia jasminoides Ellis的成熟果實(shí)，具有瀉火除煩、清熱利濕、涼血解 毒、消腫止痛的功效，現(xiàn)代研究證實(shí)桅子具有降血脂、降壓、防治動(dòng)脈粥樣硬化、抗癡呆、益 智等作用，GD是其主要的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道僅僅由三七和桅子兩味原料藥制備成制劑，尤其是將這三種藥 合用用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，未見(jiàn)相關(guān)研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物主要由三七和桅子組成， 具有治療和緩解認(rèn)知功能障礙或低下的作用，尤其是治療和緩解老年癡呆、血管性癡呆、輕 度認(rèn)知障礙癥或健忘癥的作用。優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物中，所述的主要原料藥三七和桅子的重量配比為三七 1-15份，桅子1-15份；更為優(yōu)選地，所述主要原料藥的重量配比為三七1-12份，桅子1-12 份，更優(yōu)選為三七8-12份，桅子8-12份，更優(yōu)選為三七6-10份，桅子6_10份。本發(fā)明的目的還在于提供一種制備本發(fā)明藥物組合物的活性成分的制備方法，制 備本發(fā)明藥物組合物的活性成分時(shí)，先從原料藥中制備獲取三七總皂苷和桅子苷，按照特 定比例混合均勻，即得藥物組合物活性成分，混合后的活性成分加入制藥上可接受的輔料， 以制劑常規(guī)技術(shù)制備所需的藥物單元?jiǎng)┬?，如可以是顆粒、片劑、膠囊、滴丸、口服液、混懸 液、乳濁液、注射液等臨床所需的劑型?；蛘?，本發(fā)明主要原料藥組合物的活性成分的提取制備方法可以是取處方量的 原料藥，粉碎合并后，以水或與水相互溶的有機(jī)溶劑提取1-4次，過(guò)濾，合并各次提取濾液， 濾液減壓濃縮后的活性成分提取物清膏，備用；提取物清膏加入制藥上可接受的賦形劑，混 合均勻，以制劑常規(guī)技術(shù)制備所需的藥物單元?jiǎng)┬?。本發(fā)明中，所用的能夠與水相互溶的有機(jī)溶劑，可以是選自與水相互溶的甲醇、乙 醇、丙酮中的任意一種，優(yōu)選為與水相互溶的乙醇，更優(yōu)選為濃度為30% -80%的乙醇。本發(fā)明中，所用的提取方法可以是煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超聲提取或滲 漉提取中的任意一種方式，或者采用不同提取方法的組合。本發(fā)明中，制藥上可接受的賦形劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常用賦形劑，根據(jù) 制成不同制劑的需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從這些常規(guī)的賦形劑中做出選擇，以制備成所 需的單元?jiǎng)┬?，所選用的賦形劑包括但不局限于填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑寸。在本發(fā)明一實(shí)施例中，給出了不同比例的本發(fā)明藥物組合物用于抗認(rèn)知功能障礙 小鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究，從而得出本發(fā)明原料藥組合物較為優(yōu)選的原料藥的配比范圍。在本發(fā)明其它實(shí)施例中，給出了本發(fā)明主要原料藥較優(yōu)配比的提取物成分用于抗 東莨菪堿致認(rèn)知功能障礙模型小鼠、抗慢性腦缺血致認(rèn)知功能障礙模型大鼠、“寒凝血瘀” 證模型大鼠和對(duì)小鼠軟腦組織循環(huán)的藥理實(shí)驗(yàn)，證明本發(fā)明藥物組合物可用于認(rèn)知功能障礙相關(guān)病變的治療。本發(fā)明中，藥物組合物的形式還可以是從三七和桅子中提取出有效部位群進(jìn)行部 位群的組合配比以用于治療認(rèn)知功能障礙，尤其是老年癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知障礙和 健忘癥的治療和緩解改善。本發(fā)明中，從主要原料藥三七和桅子中提取的有效部位群分別 為三七總皂苷和桅子苷，其中各有效部位群間的重量配比為三七總皂苷1-15份，桅子苷 1-15份，優(yōu)選為三七總皂苷2-8份，桅子苷1-6份，更優(yōu)選為三七總皂苷3-6份，桅子苷1_3 份，最優(yōu)選為三七總皂苷5份、桅子苷2份。制備本發(fā)明所述三七總皂苷和桅子苷的方法，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，通過(guò) 現(xiàn)有文獻(xiàn)中公開(kāi)的技術(shù)，是容易實(shí)現(xiàn)的，通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的任何方法，只要能提取制備得到本 發(fā)明所述的三七總皂苷和桅子皂苷，都可以用于本發(fā)明。當(dāng)然，本發(fā)明所用的三七總皂苷和 桅子苷，也可以是市售的成品。本發(fā)明中，藥物組合物的形式還可以是從三七和桅子中提取出單一活性成分進(jìn)行 單一活性成分組合配比以用于治療認(rèn)知功能障礙，尤其是老年癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知 障礙和健忘癥的治療和緩解改善。本發(fā)明中，從主要原料藥三七和桅子中提取的單一活性 成分分別為三七皂苷Rgl和桅子苷，其中單一活性成分間的重量配比為三七皂苷Rgll-IO 份，桅子苷1-10份，優(yōu)選為三七皂苷Rgl2-5份、桅子苷2-5。在本發(fā)明實(shí)施例中，還給出了優(yōu)選的三七皂苷Rgl、桅子苷對(duì)認(rèn)知障礙模型的藥理 研究。


圖1為PNS與⑶配伍對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響圖。圖2為SZ對(duì)小鼠避暗和跳臺(tái)潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)的影響圖。圖3為SZ對(duì)各組大鼠典型有用軌跡圖，其中A為假手術(shù)組，B為模型對(duì)照組，C為 尼莫地平對(duì)照組，D為SZ高劑量組，E為SZ中劑量組，F(xiàn)為低劑量組，G為PNS組，I為⑶組。圖4為SZ對(duì)慢性腦缺血學(xué)習(xí)記憶障礙模型腦及海馬組織病例形態(tài)切片圖，其中A 為假手術(shù)組，B為模型對(duì)照組，C為尼莫地平對(duì)照組，D為SZ高劑量組，E為SZ中劑量組，F(xiàn) 為低劑量組，G為PNS組，I為⑶組。圖5為SZ對(duì)急性血瘀模型大鼠學(xué)業(yè)流變學(xué)影響圖。圖6為SZ對(duì)慢性腦缺血學(xué)習(xí)記憶障礙模型大鼠學(xué)業(yè)流變學(xué)影響圖。圖7為SZ對(duì)學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠腦組織AchE活性影響圖。圖8為SZ對(duì)學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠腦組織Ml受體和CHAT基因的相對(duì)表達(dá)量影響圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)一步闡明，但任何實(shí)施例或其組合不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā) 明的范圍或?qū)嵤┓绞降南拗?。本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書(shū)限定，結(jié)合本說(shuō)明書(shū)和本領(lǐng) 域一般常識(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以清楚地明白權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。在不偏離本 發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行任何修改或改 變，這種修改和改變也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1本發(fā)明活性成分的制備三七總皂苷的制備取三七粉碎成粗粉，用20% -85%的乙醇浸泡三七粉末8-lOh 提取，濾過(guò)，濾液減壓濃縮，濾過(guò)，過(guò)苯乙烯型非極性或弱極性共聚體大孔吸附樹(shù)脂柱，用水 洗滌，水洗液棄去，以50 % -85 %的乙醇洗脫，洗脫液減壓濃縮，脫色，精制，減壓濃縮至浸
膏，干燥，即得。桅子苷的制備取桅子粉碎成粗粉，每次以10倍量水，提取池，提取3次，合并提 取液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1. 12(60°c )，加入60% -95%，使含醇量達(dá)50% -80%，靜置 Mh，抽濾，以適量相同濃度的乙醇溶液洗滌沉淀，濾液回收乙醇，合并濾液，用活性炭純化1 次后，再大孔樹(shù)脂純化1次，精制，減壓濃縮至浸膏，干燥，即得。將制備所得的三七總皂苷與桅子苷混合均勻，加入只要上可接受的輔料、賦形劑 及其它輔助成分，按照本領(lǐng)域制劑的常規(guī)技術(shù)，根據(jù)需要制成片劑、膠囊劑、丸劑、混懸液或 乳劑?；蛘?，將制備所得到的三七皂苷Rgl和桅子苷混合均勻，加入只要上可接受的輔 料、賦形劑及其它輔助成分，按照本領(lǐng)域制劑的常規(guī)技術(shù)，根據(jù)需要制成片劑、膠囊劑、丸 劑、混懸液或乳劑。以下實(shí)驗(yàn)實(shí)施例中，所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未明確注明，均為KM小鼠，雌雄各半， 體重20士2g，由四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供，動(dòng)物合格證號(hào)川實(shí)動(dòng)管質(zhì) SCXK(川)2004-16。實(shí)驗(yàn)場(chǎng)地為國(guó)家中醫(yī)藥管理局成都中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥理三級(jí)實(shí)驗(yàn)室， 編號(hào)TCM2032043。小鼠均在室溫22-24°C，明暗周期1池/1池條件下飼養(yǎng)，自由飲水?dāng)z食。所用的實(shí)驗(yàn)藥物，均包括實(shí)驗(yàn)用藥三七總皂苷(PNS)，每g相當(dāng)于原生藥10g，由 北京中醫(yī)藥大學(xué)提供，批號(hào)090104 ；桅子苷(⑶)，每g相當(dāng)于原生藥25g，由北京中醫(yī)藥大 學(xué)提供，批號(hào)090202實(shí)施例2本發(fā)明藥物顆?？箹|莨菪堿致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙模型的試驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1. 1 藥物哈伯因(石杉?jí)A甲片)，河南太龍藥業(yè)股份有限公司豫中制藥廠生產(chǎn)，批號(hào) 080402 ；氫溴酸東莨菪堿液(SCOP)，上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)6A18007。1. 2試劑和儀器DT-200小鼠跳臺(tái)測(cè)試儀(及測(cè)試箱)，成都泰盟科技有限公司BA-200自動(dòng)避暗測(cè)試儀(及測(cè)試箱)(小鼠)，成都泰盟科技有限公司2實(shí)驗(yàn)方法2. 1模型制備造模小鼠于第14日給藥后50min，各組小鼠在避暗訓(xùn)練、跳臺(tái)訓(xùn)練前l(fā)Omin，ip給 予氫溴酸東莨菪堿注射液(SCOP) 2mg/kg體重(0. lml/10g體重)，造成小鼠記憶獲得障礙模型。2. 2分組與給藥KM小鼠，雌雄各半，按體重及性別隨機(jī)分為正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、哈伯因?qū)φ?組、三七原藥材與桅子原藥材重量配比分別為10 OUO 3,10 6,10 10,6 10、 3 10六個(gè)配伍組，各組原料藥配比有效成分制備按實(shí)施例1給出的方法進(jìn)行制備(給藥劑量根據(jù)成人日用劑量原藥材換算，以臨床等效劑量即10倍量計(jì))，小鼠每天所需給藥量 以給藥體積按0. aiii/lOg比例溶解到相應(yīng)蒸餾水中，灌胃(ig)給藥，正常對(duì)照組和模型組 給予等體積生理鹽水，哈伯因組給藥劑量為0. 5mg/kg體重。小鼠連續(xù)給藥15日，于第14、 15日給藥后開(kāi)始進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，即跳臺(tái)與避暗實(shí)驗(yàn)。三七和桅子配伍在二者原 生藥總量恒定的前提下(即人臨床三七和桅子日用量各9g，總量為18g)，分別按照相應(yīng)的 配伍配比劑量組合，采用蒸餾水超聲配制，于4°C冰箱中保存?zhèn)溆茫o藥前恢復(fù)至室溫。2. 3小鼠學(xué)習(xí)記憶能力測(cè)定2. 3. 1 避暗法(1)避暗訓(xùn)練避暗試驗(yàn)組小鼠于實(shí)驗(yàn)第14日ig給藥或蒸餾水50min后，除空白 對(duì)照組外，其余各組小鼠ip. SCOP造模，造模后IOmin后將動(dòng)物背對(duì)洞口放入避暗箱明室， 適應(yīng)3min，通36V交流電，即刻計(jì)時(shí)，記錄5min內(nèi)各動(dòng)物的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)。(2)避暗測(cè)試避暗組小鼠于實(shí)驗(yàn)第15日(避暗訓(xùn)練M小時(shí)后)ig給藥或 N. S60min后，同上法將小鼠放入避暗箱明室，同時(shí)通36V交流電、計(jì)時(shí)，記錄5min內(nèi)各動(dòng)物 的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)，比較各組差異，結(jié)果見(jiàn)表1和圖1。2. 3. 2 跳臺(tái)法(1)跳臺(tái)訓(xùn)練跳臺(tái)試驗(yàn)組小鼠于實(shí)驗(yàn)第14日ig給藥或N. S 50min后，采用與避 暗實(shí)驗(yàn)相同的方法造小鼠記憶獲得障礙模型，IOmin后將各組小鼠放跳臺(tái)上，適應(yīng)3min，然 后給予32V交流電，即刻計(jì)時(shí)，記錄動(dòng)物5min內(nèi)的潛伏期和錯(cuò)誤次數(shù)。(2)跳臺(tái)測(cè)試跳臺(tái)組小鼠于實(shí)驗(yàn)第15日(跳臺(tái)訓(xùn)練24小時(shí)后)，ig給藥或N. S 60min后，同上法將小鼠放于跳臺(tái)上，同時(shí)給予32V交流電、并計(jì)時(shí)，記錄動(dòng)物5min內(nèi)的潛伏 期和錯(cuò)誤次數(shù)，比較各組差異，結(jié)果見(jiàn)表1和圖1。表IPNS與⑶配伍對(duì)小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響(7±SD)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，主要是由原料藥三七和桅子制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述的原料藥重量配比為三七 1-15份，桅子1-15份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的原料藥重量配比為三七3-12 份、桅子3-12份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的原料藥重量配比為三七6-10 份，桅子6-10份。
5.權(quán)利要求1-3中任意一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述原料藥三七為三七總 皂苷，所述原料藥桅子為桅子苷。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，所述三七總皂苷與所述桅子總皂苷的重量配比為 三七總皂苷1-15份，桅子總皂苷1-15份。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，所述三七總皂苷與所述桅子總皂苷的重量配比為 三七總皂苷2-8份，桅子總皂苷1-6份。
8.權(quán)利要求6所述藥物組合物，所述三七總皂苷與所述桅子總皂苷的重量配比為三七 總皂苷5份，桅子總皂苷2份。
9.權(quán)利要求5-8中任意一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述三七總皂苷為三七皂 苷Rgl，所述桅子總皂苷為桅子苷。
10.一種藥物制劑，包括權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物，和制藥 上可接受的藥物載體。
11.權(quán)利要求10所述的制劑，所述的制劑為口服、注射或經(jīng)皮給藥制劑。
12.權(quán)利要求1-9中任意一權(quán)利要求所述藥物組合物在制備具有治療和緩解中樞神經(jīng) 系統(tǒng)退行性病變藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征是所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變?yōu)槔夏臧V 呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知障礙癥或健忘癥。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體提供了一種藥物組合物，主要由原料藥三七和梔子組成。本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法和用途，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明藥物組合，具有活血通絡(luò)，解毒益智，即能夠有效改善癡呆或認(rèn)知障礙的認(rèn)知功能，改善行為學(xué)異常，提高患者生命質(zhì)量，也能有效針對(duì)腦細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷、微炎癥損傷，還能增加腦細(xì)胞能量供應(yīng)，抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)突觸再塑，具有治療認(rèn)知功能障礙的作用，尤其是用于治療老年癡呆或血管性癡呆或輕度認(rèn)知障礙或健忘癥的作用。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102091147SQ20111000874
公開(kāi)日2011年6月15日 申請(qǐng)日期2011年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月17日
發(fā)明者張文生, 徐世軍, 王永炎, 辛文鋒 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)