專利名稱：亞磺酰氨基甲酰胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的亞磺酰氨基甲酰胺類化合物(式Ⅰ)和它們的水合物或溶劑化物，以及它們的生理上適用的鹽，
其中X為式X1或X2基團(tuán)，
T為CH2或氧;
R1、R2、R11和R21各自獨(dú)立地為氫或COO-低級烷基;
Y為氫，或者如果X為基團(tuán)X2或如果X為基團(tuán)X1(其中R1和R2中至少一個不是氫)，那么Y也可以是CH2COOH或SO2-A′;
A和A′為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或環(huán)烷基;
Q為氫、低級烷基或低級烷基(OH、COOH或COO-低級烷基);
M為式M1基團(tuán)，或者如果X為基團(tuán)X2或如果X為基團(tuán)X1，并且R1、R2和Q中至少一個不是H和/或如果A為烷基或環(huán)烷基，那么M也可以是式M2～M8中的一個基團(tuán);
-CH2CH(NH(CO)1-2R7)- (M3)-CH2CH(NHC(O)O-芐基)- (M4)＝CH(CH2)1-2R7(M5)＝CHCH2C(O)R8(M6)＝CHCH2NH(CO)1-2R7(M7)＝CHCH2NHC(O)O-芐基 (M8)R3為氫、低級烷基或低級鏈烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或(芳基、雜芳基或環(huán)烷基)-低級烷基;
R4為氫、低級烷基、芳基、環(huán)烷基或(芳基或環(huán)烷基)-低級烷基;
R5為氫、低級烷基或通過低級烯烴任意結(jié)合的基團(tuán)R51;
R51為COOH、COO-低級烷基、低級鏈烷?；?、OH、低級鏈烷酰氧基、低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-芐基、CONHSO2-低級烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-環(huán)烷基、CONH-CH2-雜芳基、NH2、NHCOO-低級烷基、NHCOO-低級芳烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低級烷基、NH-低級鏈烷?；HCOCOOH、NHCOCOO-低級烷基、NH-環(huán)烷基、NH-(3，4-二氧-2-羥基-環(huán)丁-1-烯基)、NH-[2-低級-(烷氧基或-鏈烯氧基)-3，4-二氧環(huán)丁-1-烯基]、NHCH2-雜芳基、NHCOCO-(芳基或低級烷基)、NHCOCH2Cl、NHCOCH2O-芳基、NHCOCH2-芳基、NHCO-(芳基或雜芳基)、NHPO3(R9、R10)、雜芳基，或者為由氧或硫任意插入并由直至2個選自低級烷基、COOH、COO-低級烷基、CH2OH和CH2O-芐基的取代基任意取代的CON(CH2)4-9;
R9和R10為氫、低級烷基或苯基，條件是當(dāng)Q、R1、R2、R3和R5同時為氫時，R4必須不是苯基;
N(R6)為芐氨基，或者為由氧或硫任意插入并由直至2個選自低級烷基、COOH、COO-低級烷基、CH2OH和CH2O-芐基的取代基任意取代的N(CH2)4-9;
R7和R8為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者R8為由直至2個選自氧、COO-低級烷基、(CH2)0-1OH、(CH2)0-1OCO-低級烷基、CONH2、CONH-低級烷基或CON(低級烷基)2的取代基任意取代的N(CH2)4-9。
此外，本發(fā)明還涉及制備以上化合物的方法、含有上述化合物的藥用制劑以及所述化合物在藥用制劑制備中的應(yīng)用。
式Ⅰ化合物的生理上適用的鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸)或與有機(jī)酸(如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸)一起生成的生理上適用的鹽。有游離羧基的式Ⅰ化合物也可以與堿一起生成生理上適用的鹽。該類鹽的實(shí)例有堿金屬、堿土金屬鹽、銨鹽和烷基銨鹽，如Na、K、Ca或四甲基銨鹽。式Ⅰ化合物也能夠以兩性離子形式存在。
式Ⅰ化合物可以成溶劑化物，尤其是水合物。水合作用可以在制備過程中出現(xiàn)，也可以由于最初無水的式Ⅰ化合物的吸濕性質(zhì)逐漸地發(fā)生。
式Ⅰ化合物至少含有2個不對稱碳原子，因此能夠以非對映體的混合物存在，或者以光學(xué)上純的化合物形式存在。
在本發(fā)明中，術(shù)語“低級的”意指含有1～6個，最好1～4個碳原子的基團(tuán)。因此，低級烷基(單獨(dú)的或合并的)意指含1～6個，最好1～4個碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2-丁基和戊基。作為烷基A低級烷基是較好的。鏈烯基的例子是烯丙基。
芳基意指任意地有1個或多個取代基(如鹵素，例如氯，低級烷基或烷氧基，如CH3、叔丁基、OH、OCH3、苯基、CF3、OCF3、環(huán)戊基、CN、COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2或四唑基)的苯基和1-或2-萘基。
雜芳基意指由1個或2個環(huán)組成的并含有1個或多個N和/或O原子的五元至十元芳香族基團(tuán)。芳雜環(huán)的實(shí)例有2-、3-或4-吡啶基及它們的N-氧化物、四唑基、噁二唑基、吡嗪基和喹啉基。它們可以由低級烷基(如CH3)或鹵素(如氯)取代。
環(huán)烷基含有3～8個碳原子。其實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)戊基的環(huán)己基。
雜環(huán)意指五至十元非芳香性的、部分或完全飽和的基團(tuán)，如四氫喹啉基，它含有1個或2個環(huán)，并且至少含有1個雜原子(如N原子)，它可由1個或多個取代基(如低級烷基，例如甲基)任意地取代。
由氧任意插入的4～9個亞甲基亞氨基N(CH2)4-9的實(shí)例是六氫氮雜
子基和嗎啉代。
式Ⅰ化合物的實(shí)例是其中X是基團(tuán)X1，這里胍基未被保護(hù)，Y為氫;
A為芳基、雜芳基或雜環(huán)基;
Q的定義同上;
M為基團(tuán)M1，其中R3和R4的定義同上，條件是當(dāng)Q、R3和R5同時為氫時，R4必須不是氫或苯基;
R5為氫、低級烷基或通過低級烯烴任意結(jié)合的基團(tuán)R52;
R52為COOH、COO-低級烷基、低級鏈烷酰基、OH、低級鏈烷酰氧基、NH2、NHCOO-低級烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低級烷基、NH-低級鏈烷?；HCOCOOH、NHCOCOO-低級烷基或NHPO3(R9、R10)，或者如果Q不是氫，那么M也可以是基團(tuán)M2，其中N(R6)為由COOH或COO-低級烷基任意環(huán)取代的N(CH2)4-9。
式Ⅰ化合物的其他實(shí)例是其中Y為氫，X為基團(tuán)X1;
M為基團(tuán)M1，并且如果X1中R1和R2至少有1個不是氫，和/或如果Q不是氫，和/或如果A為烷基或環(huán)烷基，那么M也可以是基團(tuán)M2。
式Ⅰ化合物另外的實(shí)例是其中Y為氫，X為基團(tuán)X2;
M為基團(tuán)M1或M2;
又一些實(shí)例是其中Y為氫，X為基團(tuán)X1;
M為基團(tuán)M5或M6，條件是X1中R1和R2至少有1個不是氫和/或Q不是氫和/或A為烷基或環(huán)烷基;
另一些實(shí)例是其中Y為氫，X為基團(tuán)X1;
M為基團(tuán)M3或M7，條件是X1中R1和R2至少有一個不是氫和/或Q不是氫和/或A為烷基或環(huán)烷基;
又一些實(shí)例是其中Y和Q為氫，X為X1，M為基團(tuán)M1，并且如果X1中R1和R2至少有一個不是氫，和/或如果A為烷基或環(huán)烷基，那么M也可以是基團(tuán)M2。
較好的式Ⅰ化合物是其中Y為氫Q為低級烷基(OH、COOH或COO-低級烷基);
X為基團(tuán)X1;
M為基團(tuán)M1或M2;
另外的實(shí)例是其中X為基團(tuán)X1，T為CH2;
R1和R2中一個為氫，并且另一個為氫或COO-(甲基、乙基、異丁基或叔丁基);
另外的實(shí)例是其中X為基團(tuán)X1，T為氧;
R1和R2中一個為氫，并且另一個為氫或COO-C2H5;
另外的實(shí)例是其中X為基團(tuán)X2，R11和R21為氫。
此外，A最好是萘基、甲基喹啉基、甲基四氫喹啉基、甲基、吡啶基或由叔丁基、CF3、苯基、環(huán)戊基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、OCF3、CN、CONH2或四唑基取代的苯基，并且Q最好是H、CH3、CH2COOH、CH2CH2OH或CH2COOC2H5。
如果M為基團(tuán)M1，那么R3最好是H、CH3、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基或由氯或甲氧基任意取代的芐基，并且R4為H、異丙基、2-丁基、、異丁基、苯基、芐基或環(huán)己基。
此外，在基團(tuán)M1中，R5最好是基團(tuán)(CH2)0-2-R50，并且R50為H、OH、C(CH3)2OH、COCH3、OCOCH3、COO(H、CH3或C2H5)、NHCOOCH3、NHCOCH3、四唑基、CONH2、甲基氧雜二唑基、OCH3、芐氧基、嗎啉代羰基、CONHOCH3、CONHO-芐基、CONHSO2CH3、CONHCH2-吡啶基、CONH-環(huán)丙基、CONHCH2CH2C6H3(OH)2、CONHCH2CH2OH、NHCOCOOH、NHCOCOOCH3、NHCOCOOC2H5、NHSO3H、NHSO2CH3、NHCOO-芐基、NHCOCH2Cl、NHCOCH2OC6H5、NHCOCOC6H5、NHCOCOCH3、NHCO-吡啶基、NHCO-吡啶基-N-氧化物、NHCO-吡嗪基、NHCOCH2C6H3(OH)2、NHPO(OC6H5)2、NHPO(OC2H5)2、NH-(3，4-二氧-2-羥基環(huán)丁-1-烯基)或NH-(2-烯丙氧基-3，4-二氧環(huán)丁-1-烯基)。
如果M為基團(tuán)M2，那么N(R6)最好是六亞甲基亞氨基。
式Ⅰ化合物較好的實(shí)例如下;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-羧甲基-N1-環(huán)戊基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺;-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丙基氨基乙酸;
N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-(鄰-氯芐基)甘氨酸;-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丁基-氨基]乙基]草氨酸;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-2-(萘-2-磺酰氨基)-N1-(2-磺氨基-乙基)丁二酰胺;-2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-丙酰-環(huán)丙基氨基]乙酸;
2-[(S)-2-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-1-[環(huán)丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)氨基甲?；鵠-乙基氨磺酰]苯甲酸;
3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基氨基甲?；鵠-2-(4-氰基-苯磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]丙酸;
(S)-N4-[4-(氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-[2-(四唑-5-基)-乙基]-2-(萘-2-基磺?；?丁二酰胺;-2-(萘-2-基磺?；?-丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯;-2-(萘-2-基磺?；?-丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸;
2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]-乙基氨基磺酸;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-(2-氯乙酰氨基-乙基)-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-(2-苯氧基乙酰氨基-乙基)丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-[2-(2-氧-2-苯基乙酰氨基)-乙基]丁二酰胺;
(S)-N4-[[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-[2-(2-氧丙酰氨基)-乙基]丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡啶-3-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(1-氧煙酰氨基)-乙基]丁二酰胺。
特別好的本發(fā)明式Ⅰ化合物是N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺酰基]-N-環(huán)丙基甘氨酸;
(S)-[[3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙氨基]丙酸;-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)丙酰-環(huán)丙氨基]乙酸;
3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲?；?苯磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基氨基]丙酸;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-吡嗪-2-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺;
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基-甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-[2-(3，4-二羥基-苯基)乙基氨基甲酰基甲基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺。
式Ⅰ化合物可以按以下已知的方式制備a)使式Ⅱ酸與式Ⅲ胺或其鹽反應(yīng)，在式Ⅱ中基團(tuán)A、Y和M，以及式Ⅲ中基團(tuán)Q上進(jìn)行官能團(tuán)的中介保護(hù)，
Q-NHCH2-X Ⅲ或者
b)使式Ⅳ胺與脒化劑反應(yīng)，
其中X3為基團(tuán)X31或X32，
c)如果需要，功能上改變式Ⅰ化合物中基團(tuán)M或Q活性基團(tuán)，d)如果需要，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樯砩线m用的鹽，或?qū)⑹舰窕衔锏柠}轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸或堿。
將式Ⅱ酸與式Ⅲ化合物的鹽(如三氟乙酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽或氫碘酸鹽)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻(BOP)于溶劑(如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷)中，在堿(如4-乙基嗎啉、三乙胺、乙基二異丙基胺或1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)存在下，于室溫方便地進(jìn)行反應(yīng)。使需進(jìn)行中介保護(hù)的式Ⅱ和式Ⅲ化合物的官能團(tuán)(如COOH、NH2和OH)以低級烷基OCO基團(tuán)、芐基OCO或疊氮化物基團(tuán)或芐氧基的形式進(jìn)行保護(hù)。用氫氧化鈉于乙醇中使受保護(hù)的羧基如COOCH3或COOC2H5解離為COOH。使芐基OCONH-或N3基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x氨基可以于乙醇中通過催化(pd/c)氫化來完成。
在方法b)中，使化合物Ⅳ于溶劑(如DMF或甲醇)中，在堿(如三乙胺)存在下，與甲脒磺酸或硝酸3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒鎓于不超過50℃溫度下方便地進(jìn)行反應(yīng)。
下面敘述方法c)所述的官能團(tuán)改變1.使酯基團(tuán)(如乙氧基羰基)于例如乙醇或甲醇中，用堿(如NaOH水溶液)進(jìn)行皂化作用，或者用堿(如LiOH水溶液)于THF中使酯基團(tuán)(如乙酰氧基)進(jìn)行皂化作用;
2.在例如乙醇和水中，于pd/c存在下，使烯烴中的雙鍵進(jìn)行氫化;
3.在例如乙醇中，于乙酸和pd/c存在下，使芳基氫化為相應(yīng)的環(huán)烷基;
4.用例如三溴化硼，于二氯甲烷中，使醚(如芐基醚)解離為相應(yīng)的醇;
5.在DBU的THF溶液存在下，用低級烷基鹵(如甲基碘)使醇進(jìn)行醚化;
6.例如在DMF中，于BOP和4-乙基嗎啉存在下，通過與胺(如嗎啉)反應(yīng)，將羧酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞０?
7.a)如果需要，于THF中，在0℃通過與3，4-雙(2-丙烯氧基)-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮反應(yīng)，將胺轉(zhuǎn)變?yōu)樗膬r(jià)的酸衍生物;
7.b)例如用乙酸鈀(Ⅱ)，于乙腈和水中，在亞磷酸三乙基酯和2-乙基己酸鈉存在下，使a)得到四價(jià)的酸衍生物的2-丙烯基進(jìn)行催化裂解。
式ⅡN-磺化的氨基酸可以按下法制備使相應(yīng)的活性磺酸衍生物(如磺酰氯A-SO2Cl)與相應(yīng)的中介受保護(hù)的氨基酸衍生物HN(Y)-M-COO-叔丁基，例如按EP-A-468231所述方法進(jìn)行反應(yīng)。用三氟乙酸于CH2Cl2中，或者用鹽酸于乙酸乙酯中，可以使叔丁基酯解離為所需的酸。
此外，其中M為基團(tuán)M1的式Ⅱ氨基酸可以按以下反應(yīng)式(1)、(2)和(3)制備
(tBu＝叔丁氧基，Boc＝tBu-OCO)
反應(yīng)式(1)可以在溶劑如甲苯中于升高的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)式(2)可以方便地按上述Ⅱ與Ⅲ反應(yīng)同樣的方式進(jìn)行。Ⅵ→Ⅶ的反應(yīng)可以按下法進(jìn)行首先例如于乙腈或二噁烷中用對甲苯磺酸從式Ⅵ的N原子上解離出BOC基團(tuán)，然后將得到的化合物與磺酰氯于二噁烷中反應(yīng)。用三氟乙酸于二氯甲烷中，使式Ⅶ酯水解為式Ⅱ酸。
其中R5為四唑基的式Ⅶ酯可以通過其中R5代表氰基的相應(yīng)的酯制得。氰基轉(zhuǎn)變?yōu)樗倪蚧梢栽贒MF中用氯化銨和疊氮化鈉進(jìn)行。
其中X為基團(tuán)X1，R1、R2和Q為氫的起始原料式Ⅲ胍可以按EP-A-468231所述的方法制備，例如根據(jù)所需式Ⅲ胍T＝CH2或T＝O，可以用3-吡啶甲基胺或由2-氨甲基-4-芐基嗎啉為原料進(jìn)行制備。實(shí)例36B所述的方法可適用于制備具有旋光性的胍Ⅲ。于乙醇和鹽酸中，可將N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺催化(pd/c)氫化為(RS)-N-哌啶-3-基甲基-苯甲酰胺。通過與D-扁桃酸于二氯甲烷中形成鹽，在加入乙醚后，得(R)-N-哌啶-3-基甲基苯甲酰胺扁桃酸鹽結(jié)晶。然后于DMF中，用三乙胺和甲脒磺酸進(jìn)行脒化。于濃鹽酸中加熱得到的扁桃酸鹽溶液，得到式Ⅲ(S)胍，其中X為基團(tuán)X1，Q＝R1＝R2＝H。
按照例如下面的反應(yīng)式(4)和實(shí)例67a)、b)所述，按照其中X＝X1，T＝CH2，Q、R1和R2＝H類似的方法，可以制得其中X＝X2，Q、R11和R21＝H的式Ⅲ6胍
其中R1和R2中之一，或R11和R21中之一不是氫的胍(Ⅲ)可以經(jīng)例如下式Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、類型化合物，按反應(yīng)式(5)及下文實(shí)例48a)、b)、c)的方法制得
因此，于己烷和水中使式Ⅷ胺與四丁基硫酸氫銨和1N氫氧化鈉溶液反應(yīng)，然后與氯甲酸芐酯反應(yīng)。用鹽酸的乙酸乙酯溶液使Boc基團(tuán)從得到的式Ⅸ化合物中解離出來。于DMF中，用三乙胺和甲脒磺酸使上述產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)槭舰衔?。為了保護(hù)式Ⅹ化合物中的脒基，使式Ⅹ化合物與例如氯甲酸乙酯于二氯甲烷中反應(yīng)。通過Z基團(tuán)的臨氫催化解離，得到其中X為基團(tuán)X1，R1和R2中之一為乙氧基羰基的哌啶衍生物(Ⅲ)。按類似的方式，可以制得相應(yīng)的式Ⅲ嗎啉衍生物(T＝O)。
為了用Boc基團(tuán)保護(hù)式Ⅲ胍中的脒基團(tuán)，可以將式Ⅹ類型的胍與焦碳酸二叔丁酯(代替氯甲酸乙酯)于二噁烷中反應(yīng)。
Q
H的式Ⅲ胍可以例如按照以下反應(yīng)式(6)和(7)，按下述實(shí)例9a)～d)所述的方法制備。
Q
H和T＝O的式Ⅲ胍可以按下法制得a)使2-氨基甲基-4-芐基嗎啉(J.Med.Chem.33，1990，1406-1413)與焦碳酸二叔丁酯于二噁烷中反應(yīng)，b)將經(jīng)Boc保護(hù)得到的胺與NaH和溴化物Q-Br于DMF中反應(yīng)，c)于乙醇中，在pd/c存在下進(jìn)行氫化，從生成的產(chǎn)物中解離出芐基，d)按照以上化合物Ⅳ所述，將生成的嗎啉衍生物進(jìn)行脒基化，并解離出Boc基團(tuán)。
起始原料式Ⅳ胺可以按照例如下述反應(yīng)(8)進(jìn)行制備，其中W為保護(hù)基(如Boc或Z)。
為了制備其中Q≠H的式Ⅳ化合物，將式Ⅻ伯胺(可以按EP-A-468231和下面實(shí)例12a)～g)所述，從3-羥基甲基哌啶制得)與堿(如Hünig堿)和溴化物Q-Br反應(yīng)，得到式ⅩⅢ仲胺。然后使式Ⅱ酸與式ⅩⅢ胺進(jìn)行偶合(按照以上所述Ⅱ與Ⅲ偶合的方法)。然后于二氯甲烷中用三氟乙酸，或于乙腈中用對甲苯磺酸，或者用氯化氫的乙酸乙酯溶液使Boc保護(hù)基解離。于乙醇中，在pd/c存在下，通過氫化使Z保護(hù)基解離。為了制備其中Q＝H的式Ⅳ化合物，將式Ⅱ酸與式Ⅻ胺(代替ⅩⅢ)進(jìn)行偶合。
其中M為基團(tuán)M1，R5為NHCOCOO-低級烷基的起始物質(zhì)式Ⅳ胺的制備方法是經(jīng)其中R5代表疊氮基的式Ⅳ化合物進(jìn)行的。疊氮基轉(zhuǎn)變?yōu)镹HCOCOO-低級烷基可按下法進(jìn)行通過催化氫化(pd/c為催化劑，于甲醇中)，然后在吡啶存在下于二氯甲烷中與一低級烷基草酰氯反應(yīng)，將生成的氨基轉(zhuǎn)變?yōu)镹HCOCOO-低級烷基。如果在Hünig堿存在下于二氯甲烷中用吡嗪-羧酸代替-低級烷基草酰氯，那么得到其中M＝M1，R5＝NHCO-吡嗪基的式Ⅳ化合物。
此外，后面的實(shí)例給出了關(guān)于制備某些式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ化合物的詳細(xì)資料。其中X為基團(tuán)X1，并且R1、R2和Q中至少一個不是氫，或者其中X為基團(tuán)X2的式Ⅲ化合物，以及其中M為基團(tuán)M1的式Ⅳ化合物;或者如果X3為基團(tuán)X32或如果X這基團(tuán)X31，并且Q同時不是H和/或如果A為烷基或環(huán)烷基，那么M也可以是基團(tuán)M2～M8的式Ⅳ化合物均是新的化合物，因此它們也是本發(fā)明的目的物。
式Ⅰ化合物、它們的溶劑化物以及它們的鹽不僅可抑制引起血小板凝聚反應(yīng)的凝血酶，而且還可以抑制引起血漿中纖維蛋白原凝聚的凝血酶。所述化合物不僅影響血小板所引起的血液凝聚，而且也影響血漿的血液凝聚。本發(fā)明化合物尤其可防止透明凝血酶的形成和血小板富集的凝血酶的形成，因此本發(fā)明化合物可用于控制或預(yù)防如血栓形成、中風(fēng)、心肌梗塞、炎癥和動脈硬化等疾病。此外，上述化合物對腫瘤細(xì)胞也有效，因此可以預(yù)防腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。因此，本發(fā)明化合物也可以用作為抗腫瘤劑。
為了得到具有盡可能高度特效的化合物，并且同時避免其副作用，用以上化合物進(jìn)行了凝血酶和其他血清蛋白酶的特異性抑制作用試驗(yàn)。如最無特異性的血清蛋白酶一樣，由于胰蛋白酶可以容易地由各種抑制劑抑制，因此在進(jìn)行其他血清蛋白酶試驗(yàn)的同時，將抑制胰蛋白酶與抑制凝血酶的比例取作為化合物特性的總的測定結(jié)果(下表中的q)。盡管應(yīng)用了不同的底物，為了直接地比較凝血酶和胰蛋白酶的抑制作用，測定與底物無關(guān)的抑制常數(shù)Ki和酶濃度作為抑制作用的測定結(jié)果。
特定的顯色肽底物可用于測定上述蛋白酶催化活性的抑制作用。下面敘述用上述化合物測定的凝血酶和胰蛋白酶對酰胺解活性的抑制作用。
于室溫下在微量滴定板上進(jìn)行測定。為此，在微量滴定板的每個孔中將150μl緩沖液(50mM Tris，100mM NaCl，0.1%聚乙二醇;pH7.8)與50μl溶于DMSO中的抑制劑混合，并用緩沖液稀釋，加入25μl人凝血酶(最終深度為0.5nM)。保溫10分鐘之后，通過加入顯色底物S-2238(H-D-Phe-Pip-Arg-對硝基苯胺，由Kabivitrum提供;最終濃度為10或50μM)使反應(yīng)開始，接著在活動的微量滴定板指示器上使底物水解5分鐘，并用分光光度法監(jiān)測，在抑制作用曲線圖繪制之后，按照Biochem.J.55，1955，170-171所述的方法測定Ki值。胰蛋白酶的抑制作用按類似方法進(jìn)行測定，但底物用S-2251(H-D-Val-Leu-Lys-對硝基苯胺)，最終濃度為200和750μM。
從下表中可以看出結(jié)果。
式Ⅰ化合物具有低的毒性。因此，經(jīng)靜脈給藥，表中所列實(shí)例號的產(chǎn)物對小白鼠的LD50為125～500毫克/公斤。
如以上所述，提供含有式Ⅰ化合物、它們的溶劑化物或其鹽的藥物也是本發(fā)明的目的，制備所述藥物的方法包括將1個或多個所述化合物、它們的溶劑化物或其鹽，如果需要，以及其他治療上有用的物質(zhì)一起制成格林劑型。該藥物可以為口服的糖衣丸劑、硬明膠膠囊劑、軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑，或者經(jīng)栓劑形式經(jīng)直腸給藥，或者以噴霧劑應(yīng)用。但是例如以注射溶液劑形式采用非經(jīng)胃腸道給藥途徑也是可行的。
為了制備片劑、包衣片劑、糖衣丸劑和硬明膠膠囊劑，可以將有效物質(zhì)與藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑進(jìn)行混合。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可以用作為上述片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的賦形劑。軟明膠膠囊合適的賦形劑有例如植物油、蠟、動物油、半固體和液體多元醇，但是根據(jù)有效成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下不用賦形劑通常也是合適的，制備溶液劑和糖漿劑合適的賦形劑例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖，注射溶液劑合適的賦形劑有例如水、醇、多元醇、甘油和植物油，栓劑合適的賦形劑有天然油或硬化油、蠟、動物油、半液體或液體多元醇。藥用制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。
為了控制或預(yù)防以上所述的疾病，有效物質(zhì)的劑量可以在廣泛的范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，有效物質(zhì)的劑量應(yīng)適合各個特定情況下個體的需要。一般來講，在口服和非經(jīng)胃腸道給藥(例如靜脈給藥或皮下給藥)的情況下，成人給藥劑量約為每天0.1～20毫克/公斤，最好為0.5～4毫克/公斤，但是如果需要時，也可以超出上述劑量的上限，或者低于上述劑量。
實(shí)例1于0℃將0.85克(S)-N-環(huán)己基-N-[(乙氧基羰基)甲基]-3-(2-萘基亞磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯在21ml二氯甲烷中的溶液用2.4ml三氟乙酸處理，并于室溫下攪拌。蒸發(fā)溶液后得到的泡沫狀物溶于13ml DMF中，然后用0.98ml4-乙基嗎啉、0.68克六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻和0.43克(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽處理，并于室溫下攪拌。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫，隨后用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水(16∶2∶1∶1)洗脫。分離得到0.85克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-環(huán)己基甘氨酸乙酯二乙酸鹽，F(xiàn)ab-MS629.3(M+H)+。
制備起始物質(zhì)a)向2.89克N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯的50ml DMF溶液中加入3.78ml4-乙基嗎啉、4.42克六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻(BOP)和2.25克 N-環(huán)己基甘氨酸-乙酯(J.Heterocycl.Chem.23，1986，929-933)的8ml DMF溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?，然后蒸發(fā)，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相干燥、蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷1∶1洗脫。分離得到4.5克(S)-3-(1-叔丁氧基甲酰胺基)-N-環(huán)己基-N-[(乙氧基羰基)甲基]丁酰胺叔丁酯，F(xiàn)ab-MS457(M+H)+。
b)在攪拌下將2.1克從a)得到的產(chǎn)物在22ml乙腈中的溶液用2.2克對甲苯磺酸-水合物處理。然后，蒸發(fā)溶液并干燥。2.4克殘余物溶于45ml二噁烷中，并用1.56克β-萘基磺酰氯的15ml二噁烷溶液處理。向其中加入1.9克碳酸氫鈉的19ml水溶液。攪拌后將反應(yīng)混合物倒入冰中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，然后干燥和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯4∶1洗脫。得到0.85克(S)-N-環(huán)己基-N-[(乙氧基羰基)甲基]-3-(2-萘基亞磺酰氨基)丁酰胺叔丁酯，F(xiàn)ab-MS547(M+H)+。
實(shí)例22.A)按實(shí)例1類似的方法制備以下化合物a)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺酰基]-N-環(huán)丙基甘氨酸乙酯乙酸鹽，MS(離子噴霧)587.3(M+H)+，b)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]芐氨基]乙酸乙酯乙酸鹽，MS(離子噴霧)637.3(M+H)+，c)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-環(huán)己基甘氨酸甲酯乙酸鹽，MS(離子噴霧)629.4(M+H)+，d)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-甲基甘氨酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴霧)561.5(M+H)+，e)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺酰基]-N-異丙基甘氨酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴霧)589.0(M+H)+，f)(S)-[N-烯丙基-[3-[(S)-1-氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴霧)587.0(M+H)+，g)N-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]丁氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴霧)603.2(M+H)+，h)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-(環(huán)丙基甲基)甘氨酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴霧)601.2(M+H)+，i)(S)-N4-[(S)-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-乙氧基羰基甲基-N1-環(huán)戊基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺鹽酸鹽，MS(離子噴霧)615.2(M+H)+，j)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-L-亮氨酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴霧)603.0(M+H)+，k)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-環(huán)丙基-β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴霧)601.3(M+H)+，l)(S)-3-[烯丙基-[3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽，MS(離子噴霧)601.2(M+H)+，m)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-N1-(2-乙氧基羰基乙基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺鹽酸鹽，MS(離子噴霧)617.5(M+H)+，
n)(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N-戊基-丙酰氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)617.1(M+H)+。
2.B)制備起始物質(zhì)2.B)a)向15.4ml環(huán)丙胺的100ml甲苯溶液中加入14.0ml3-溴丙酸乙酯，反應(yīng)混合物于90℃加熱3小時。隨后濾出析出的鹽并將濾液蒸餾。得到9.5克N-環(huán)丙基-β-丙氨酸乙酯，F(xiàn)ab-MS157(M+H)+。
2.B)b)按2.B)a)類似的方法，分別地應(yīng)用烯丙胺和丁胺代替環(huán)丙胺，制備以下化合物1)N-烯丙基-β-丙氨酸乙酯，F(xiàn)ab-MS157(M+)，2)3-丁氨基丙酸乙酯，F(xiàn)ab-MS173(M+)。
2.B)c)按實(shí)例1a)類似的方法，但用N-取代的甘氨酸酯代替N-環(huán)己基甘氨酸乙酯，制備以下三酯2.B)c)1)(S)-2-(2-叔丁氧基甲酰胺基)-N-環(huán)丙基-N-[(乙氧基羰基)甲基]丁酰胺叔丁酯，F(xiàn)ab-MS415(M+H)+，2.B)c)2)(S)-N-芐基-3-丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)465.2(M+H)+，2.B)c)3)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-環(huán)己基甲基-N-甲氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)457.3(M+H)+。
2.B)d)按實(shí)例1.b)類似的方法，制備以下化合物2.B)d)1)(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，F(xiàn)ab-MS505(M+H)+，2.B)d)2)(S)-N-芐基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)555.2(M+H)+，2.B)d)3)(S)-N-環(huán)己基甲基-N-甲氧基羰基甲基-3-(萘-2-基磺?；被?丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)547.2(M+H)+，2.B)e)將10.6ml4-乙基嗎啉、4.6克N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、244毫克4-二甲氨基吡啶和3.1克肌氨酸乙酯鹽酸鹽連續(xù)地加到5.78克N-Boc-L-天冬氨酸-β-叔丁酯的100ml二氯甲烷溶液中。攪拌后將反應(yīng)混合物倒入用冰冷卻的5%硫酸氫鉀-10%硫酸鉀溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，然后干燥、蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫。得到6.8克(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-甲基丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)389.4(M+H)+。
2.B)f)按2.B)e)類似的方法，但用N-取代的甘氨酸酯代替肌氨酸乙酯，制備以下三酯2.B)f)1)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-異丙基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)417.1(M+H)+，
2.B)f)2)(S)-N-烯丙基-N-[(乙氧基羰基)甲基]-3-(1-叔丁氧基甲酰胺基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)415.2(M+H)+，2.B)f)3)N-[N，3-雙(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰]-N-丁基甘氨酸乙酯，MS(離子噴霧)431.2(M+H)+，2.B)f)4)N-[N，3-雙(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰]-N-(環(huán)丙基甲基)甘氨酸乙酯，MS(離子噴霧)428.2M+，2.B)f)5)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-環(huán)戊基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)443.3(M+H)+，2.B)f)6)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N4-環(huán)丁基-N4-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)429.2(M+H)+，2.B)f)7)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-叔丁基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)431.2(M+H)+，2.B)f)8)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-戊基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)445.3(M+H)+。
2.B)g)按2.B)e)類似的方法，但用L-亮氨酸乙酯代替肌氨酸乙酯，制備N-[N，3-雙(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰]-L-亮氨酸乙酯，F(xiàn)ab-MS431.2(M+H)+。
2.B)h)按2.B.)e)類似的方法，但用實(shí)例2.B)a)和b)制得的酯，制備以下三酯2.B)h)1)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS429(M+H)+，2.B)h)2)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-烯丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS429(M+H)+，2.B)h)3)(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-丁基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)445.6(M+H)+。
2.B)i)將6.7克(S)-3-叔丁氧基-羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-甲基丁酰胺酸叔丁酯在80ml二噁烷中的溶液用8.2克對甲苯磺酸-水合物處理。攪拌后加入43.1ml 1N氫氧化鈉溶液、4.34克碳酸氫鈉和7.8克2-萘基磺酰氯的37ml二噁烷溶液。攪拌后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的5%硫酸氫鉀-10%硫酸鉀溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用稀的氯化鈉溶液洗滌，然后干燥和蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫，分離出2.0克(S)-N-[(乙氧基羰基)甲基]-N-甲基-3-(2-萘基亞磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)479.9(M+H)+。
2.B)j)按2.B)i)類似的方法，但用實(shí)例2.B)f)、g)和h)的三酯代替實(shí)例2.B)e)的三酯，制備以下二酯2.B)j)1)N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺?；?-L-丙氨酰]-N-異丙基甘氨酸乙酯，F(xiàn)ab-MS433(M-叔丁氧基)，2.B)j)2)N-烯丙基-N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-2-(2-萘基磺?；?-L-丙氨酰]甘氨酸乙酯，MS(離子噴霧)505.0(M+H)+，2.B)j)3)(S)-N-丁基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)54.3(M+H)+，2.B)j)4)N-(環(huán)丙基甲基)-N-[4-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基-L-丙氨酸]甘氨酸乙酯，F(xiàn)ab-MS445(M-叔丁氧基)，2.B)j)5)(S)-N-環(huán)戊基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)533.0(M+H)+，2.B)j)6)(S)-N-環(huán)丁基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰基氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)519.1(M+H)+，2.B)j)7)(S)-N-叔丁基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)521.1(M+H)+，2.B)J)8)(S)-2-[(S)-3-叔丁氧基羰基-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基]-4-甲基戊酸乙酯，MS(離子噴霧)521.0(M+H)+，2.B)j)9)N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺?；?-L-丙氨酰]-N-環(huán)丙基-β-丙氨酸乙酯，MS(離子噴霧)517.1(M-H)-，2.B)j10)N-烯丙基-N-[O-叔丁基-N-(萘-2-基-磺酰基)-L-天冬氨?；鵠-β-丙氨酸乙酯，MS(離子噴霧)519.4(M+H)+，2.B)j)11)(S)-N-丁基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，F(xiàn)ab-MS479(M-異丁酯)，2.B)j)12)(S)-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-基磺酰氨基)-N-戊基丁酰胺酸叔丁酯，F(xiàn)ab-MS479(M-異丁酯)。
實(shí)例3將0.85克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺酰基]-N-環(huán)己基甘氨酸乙酯二乙酸鹽(實(shí)例1)的6ml乙醇溶液用6.0ml 1N氫氧化鈉溶液處理。攪拌后，加入6.0ml 1N鹽酸，蒸發(fā)溶液，殘余物經(jīng)RP-18柱層析，用乙腈-水洗脫，得到0.25克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-環(huán)己基甘氨酸，MS(離子噴霧)601.3(M+H)+。
實(shí)例4按實(shí)例3類似的方法，但用實(shí)例2.A)的酯為起始物質(zhì)，制備以下的酸a)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-環(huán)丙基甘氨酸，MS(離子噴霧)559.0(M+H)+，b)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-芐氨基]-乙酸，MS(離子噴霧)609.1(M+H)+，c)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-環(huán)己基甘氨酸，MS(離子噴霧)615.4(M+H)+，d)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-甲基甘氨酸，MS(離子噴霧)532.9(M+H)+，e)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺酰基]-N-異丙基甘氨酸，MS(離子噴霧)561.2(M+H)+，f)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-烯丙基氨基]乙酸，MS(離子噴霧)557.2(M-H)-，g)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丁氨基]乙酸，MS(離子噴霧)575.3(M+H)+，h)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-(環(huán)丙基甲基)甘氨酸，MS(離子噴霧)573.3(M+H)+，i)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-羧甲基-N1-環(huán)戊基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺，MS(離子噴霧)587.2(M+H)+，j)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-L-亮氨酸，MS(離子噴霧)575.1(M+H)+，k)(S)-[[3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰環(huán)丙基氨基]丙酸，MS(離子噴霧)573.2(M+H)+，l)(S)-3-[烯丙基-[3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]氨基]丙酸，MS(離子噴霧)573.3(M+H)+，m)3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-N-丁基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰氨基]丙酸，MS(離子噴霧)589.4(M+H)+，n)[(S)-[3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-戊基-氨基乙酸，MS(離子噴霧)589.5(M+H)+。
實(shí)例5將50毫克[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]烯丙基氨基]乙酸(實(shí)例4.f)在4ml乙醇和1ml水中的溶液用10毫克鈀/炭處理，并在常壓下氫化。4小時后濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到50毫克[(S)-3-[(S)-2-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丙基-氨基乙酸，MS(離子噴霧)561.3(M+H)+。
實(shí)例6按實(shí)例5類似的方法，用(S)-3-[烯丙基-[3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]氨基]丙酸(實(shí)例4.1)制備3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丙氨基]丙酸，MS(離子噴霧)575.2(M+H)+。
實(shí)例7A)按實(shí)例1類似的方法，一方面用實(shí)例2.B)i)和j)的二酯，另一方面用處消旋-2-氨甲基-4-嗎啉甲脒三氟乙酸鹽代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽，制備以下的酯a)3-[N-[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]環(huán)丙氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽(1∶1)MS(離子噴霧)603.4(M+H)+，b)3-[N-烯丙基-[(S)-3-(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰基氨基)丙酰]氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)603.5(M+H)+。
B)按以下方法制備上述三氟乙酸鹽起始物質(zhì)
a)將23.3克外消旋-2-(氨甲基)-4-芐基嗎啉的250ml二噁烷溶液用27.1克焦碳酸二叔丁酯的250ml二噁烷溶液處理。攪拌后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷-乙酸乙酯3∶1洗脫。產(chǎn)物用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶。制得25.6克外消旋-[(4-芐基-2-嗎啉基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，b)由a)制得的產(chǎn)物在50ml乙酸乙酯和50ml乙酸中的溶液用2.6克鈀/炭處理，并在常壓下氫化5小時。過濾和蒸發(fā)后，殘余物溶于230ml DMF中，用46ml三乙胺和10.8克甲脒磺酸處理。攪拌后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。干燥有機(jī)相和蒸發(fā)后得到外消旋-[(4-脒基-2-嗎啉基)甲基]氨基甲酸叔丁酯半亞硫酸鹽。
c)將6.5克由b)制得的產(chǎn)物懸浮在50ml二氯甲烷中，于0℃用20ml TFA處理。然后，將反應(yīng)混合物與二氯乙烷的甲苯一起共沸蒸餾。分離得到外消旋-2-(氨甲基)-4-嗎啉甲脒三氟乙酸鹽。
實(shí)例8按實(shí)例3類似的方法，用實(shí)例7的酯制備以下的酸a)3-[(S)-3-[(R，S)-4-氨基-亞氨基-甲基嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-丙酰氨基]丙酸，MS(離子噴霧)575.5(M+H)+，b)3-[N-烯丙基-[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-氨基丙酸，MS(離子噴霧)575.4(M+H)+。
實(shí)例9于2℃將1.4克N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺?；?-L-丙氨酰]-N-環(huán)丙基-β-丙氨酸乙酯(實(shí)例2B)i)9)在23ml二氯甲烷中的溶液用4.1ml三氟乙酸處理。于室溫?cái)嚢?小時后，蒸發(fā)溶液，殘余物溶于23ml DMF中，用1.7ml4-乙基嗎啉，1.2克BOP和0.8克外消旋-3-[[(2-羥乙基)氨基]甲基]1-哌啶甲脒二鹽酸鹽處理。攪拌后蒸發(fā)反應(yīng)溶液，殘余物經(jīng)RP-18柱層析，用水-乙腈洗脫。得到0.7克3-[(S)-3-[(R，S)-N-(1-氨基-亞氨基-甲基-哌啶-3-基甲基)-2-羥基-乙基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-丙酰氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽(1)，MS(離子噴霧)645.5(M+H)+。
制備上述哌啶甲脒起始物質(zhì)a)將31.6克焦碳酸二叔丁酯的100ml二噁烷溶液加到20克N-(2-羥乙基)-3-吡啶甲基胺的250ml二噁烷溶液中。攪拌后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯洗脫。得到29.8克(2-羥乙基)(3-吡啶甲基)氨基甲酸叔丁酯，EI-MS253(M+H)+。
b)將由a)制得的產(chǎn)物溶于150ml乙醇中，用3g釕(于氧化鋁上)處理，于60℃和100巴壓力下氫化24小時。過濾后定量地得到外消旋(2-羥乙基)-(3-哌啶甲基)氨基甲酸叔丁酯，EI-MS259(M+H)+。
c)由b)制得的產(chǎn)物在500ml DMF中的溶液用51ml三乙胺和12.1克甲脒磺酸處理。攪拌后濾出析出的物質(zhì)，溶于乙醇-水1∶1中，過濾，濾液與乙醇一起共沸蒸餾。將殘余物懸浮于乙醚中，并抽濾出。得到24.1克外消旋-[(1-脒基-3-哌啶基)甲基]-(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯半亞硫酸鹽，F(xiàn)ab-MS301(M+H)+。
d)將10.0克由c)制得的產(chǎn)物溶于90ml二氯甲烷和10ml甲醇中，于0℃用100ml4摩爾鹽酸的乙酸乙酯溶液處理。攪拌后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，定量地得到外消旋-3-[[(2-羥乙基)氨基]甲基]-1-哌啶甲脒鹽酸鹽，F(xiàn)ab-MS201(M+H)+。
實(shí)例10按實(shí)例3類似的方法，用實(shí)例9的酯制得(S)-N4-[(R，S)-氨基-亞氨基-甲基-哌啶-3-基甲基]-N1-(2-羧乙基)-N1-環(huán)丙基-N4-(2-羥乙基)-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺，MS(離子噴霧)617.5(M+H)+。
實(shí)例11于0℃將0.45克(S)-六氫-β-(2-萘基亞磺酰氨基)-γ-氧-1H-氮雜
-1-丁酸叔丁酯的3ml二氯甲烷溶液用1.5ml三氟乙酸處理。攪拌后溶液與甲苯一起共沸蒸發(fā)并干燥。殘余物溶于8ml DMF中，用0.38ml4-乙基嗎啉、0.49克BOP和0.3克外消旋-3-[[(2-羥乙基)氨基]甲基]-1-哌啶甲脒二鹽酸鹽(實(shí)例9d)處理。攪拌后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水(6∶2∶1∶1)洗脫。將含產(chǎn)物的部分蒸發(fā)，殘余物與甲醇-水(9∶1)一起經(jīng)Dowex(乙酸鹽形式)過濾。得到0.4克(S)-N-[[(R，S)-1-脒基-3-哌啶基]-甲基]-N-(2-羥乙基)六氫-β-2-萘基亞磺酰氨基-1H-1-氮雜
丁酰胺二乙酸鹽，MS(離子噴霧)587.2(M+H)+。
制備上述起始物質(zhì)a)將1.37ml氯亞甲基亞胺、2.3克N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和122毫克二甲氨基吡啶加到2.89克N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯的50ml二氯甲烷溶液中。攪拌后，反應(yīng)混合物倒入冰冷的5%硫酸氫鉀-10%硫酸鉀溶液中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水洗滌，然后干燥和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫。得到2.9克(S)-β-(1-叔丁氧基甲酰胺基)六氫-γ-氧-1H-氮雜
-1-丁酸叔丁酯，F(xiàn)ab-MS371.2(M+H)+。
b)將1.02克由a)制得的產(chǎn)物在10ml二噁烷中的溶液用1.31克對甲苯磺酸-水合物處理。攪拌后，在冰冷卻下連續(xù)加入6.9ml 1N氫氧化鈉溶液、0.93克2-萘基磺酰氯的5ml二噁烷溶液和0.7克碳酸氫鈉。攪拌后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的5%硫酸氫鉀-10%硫酸鉀溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，然后干燥和蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析后，用己烷乙酸乙酯(2∶1)洗脫，分離出0.55克(S)-六氫-β-(2-萘基亞磺酰氨基)-γ-氧-1H-氮雜
-1-丁酸叔丁酯，MS(離子噴霧)483.1(M+H)+。
實(shí)例12將1.3克對甲苯磺酸-水合物加到1.9克(S)-3-[N物(如磺酰氯A-SO2Cl)與相應(yīng)的中介受保護(hù)的氨基酸衍生物HN(Y)-M-COO-叔丁基，例如按EP-A-468231所述方法進(jìn)行反應(yīng)。用三氟乙酸于CH2Cl2中，或者用鹽酸于乙酸乙酯中，可以使叔丁基酯解離為所需的酸。
此外，其中M為基團(tuán)M1的式Ⅱ氨基酸可以按以下反應(yīng)式(1)、(2)和(3)制備
(tBu＝叔丁氧基，Boc＝tBu-OCO)
反應(yīng)式(1)可以在溶劑如甲苯中于升高的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)式(2)可以方便地按上述Ⅱ與Ⅲ反應(yīng)同樣的方式進(jìn)行。Ⅵ→Ⅶ的反應(yīng)可以按下法進(jìn)行首先例如于乙腈或二噁烷中用對甲苯磺酸從式Ⅵ的N原子上解離出BOC基團(tuán)，然后將得到的化合物與磺酰氯于二噁烷中反應(yīng)。用三氟乙酸于二氯甲烷中，使式Ⅶ酯水解為式Ⅱ酸。
其中R5為四唑基的式Ⅶ酯可以通過其中R5代表氰基的相應(yīng)的蛋白脂肪酶(Lipase P-30，Amano)(從熒光假單胞菌得到)的10ml 0.1M氯化鈉溶液使反應(yīng)開始。在攪拌下加入2.0N氫氧化鈉溶液使pH保持7.0。14小時后通過加入500ml二氯甲烷使反應(yīng)終止，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫，得到36.6克(S)-3-羥甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，m.p.89～90℃，[α]25365＝+53.5°(C＝1.0，EtOH)。
d)將65.7克由c)制得的酯置于1.15L 0.1M氯化鈉溶液和45ml0.1M磷酸鈉緩沖液(pH7.0)中進(jìn)行乳化，并用0.50克Lipase P-30的5ml0.1M氯化鈉溶液處理。在攪拌下加入2.0N氫氧化鈉溶液使pH保持7.0。40小時后通過加入400ml二氯甲烷使反應(yīng)終止，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫，得到49.5克(R)-3-(丁酰氧基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。將該酯溶于250ml乙醇中，用88ml2N氫氧化鈉溶液處理，攪拌過夜，并蒸發(fā)。殘余物溶于200ml二氯甲烷中，用水洗滌，水相用二氯甲烷萃取，將有機(jī)相干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯洗脫，得到33.7克(R)-3-羥甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，[α]25365＝-60.7(C＝1.0，EtOH)。
e)將5.0克由d)制得的產(chǎn)物在100ml吡啶中的溶液用5.4克對氯磺酰氯處理。攪拌反應(yīng)混合物，然后蒸發(fā)，溶于200ml乙酸乙酯中，用水和10%CuSO4水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠過濾，并用己烷-乙酸乙酯(8∶2)洗脫。得到6.5克(R)-3-(對氯苯磺酰氧基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯。
f)將由e)制得的產(chǎn)物在50ml DMF中的溶液用3.25克疊氮化鈉處理。反應(yīng)混合物于50℃攪拌15小時并蒸發(fā)。殘余物溶于水和乙醚中，并用水洗滌。將乙醚相干燥和蒸發(fā)。得到4.0克(R)-3-疊氮基甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯。
g)1)將由f)制得的產(chǎn)物在100ml乙醇中的溶液于1巴氫氣壓力和0.6克氧化鉑存在下進(jìn)行氫化。然后反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠過濾，用甲醇洗脫。得到3.4克(S)-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，[α]25D＝17.7°(C＝0.6，EtOH)。
g)2)按e)、f)和g)l)類似的方法，用(S)-3-羥甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯制備(R)-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯，[α]25D＝+23.0°(C＝0.4，EtOH)。
h)在氬氣下將4.0克由g)制得的產(chǎn)物在300ml二氯甲烷中的溶液用9.6ml Hunig堿和2.08ml溴乙酸乙酯處理。攪拌后蒸發(fā)溶液，殘余物懸浮于乙酸乙酯中，過濾，濾液用水萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脫。得到2.3克N-[[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶基]甲基]甘氨酸乙酯，EI-MS243(M-叔丁基)。
i)于0℃將1.65克(S)-六氫-β-(2-萘基亞磺酰氨基)-γ-氧-1H-氮雜
-1-丁酸叔丁酯(實(shí)例11b)在50ml二氯甲烷中的溶液用5.5ml三氟乙酸處理。攪拌后蒸發(fā)混合物。殘余物溶于31ml DMF中，用2.3ml4-乙基嗎啉、1.60克BOP和1.3克由h)制得的產(chǎn)物在2ml DMF中的溶液進(jìn)行處理。攪拌后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶于乙酸乙酯中，并物(如磺酰氯A-SO2Cl)與相應(yīng)的中介受保護(hù)的氨基酸衍生物HN(Y)-M-COO-叔丁基，例如按EP-A-468231所述方法進(jìn)行反應(yīng)。用三氟乙酸于CH2Cl2中，或者用鹽酸于乙酸乙酯中，可以使叔丁基酯解離為所需的酸。
此外，其中M為基團(tuán)M1的式Ⅱ氨基酸可以按以下反應(yīng)式(1)、(2)和(3)制備
(tBu＝叔丁氧基，Boc＝tBu-OCO)
反應(yīng)式(1)可以在溶劑如甲苯中于升高的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)式(2)可以方便地按上述Ⅱ與Ⅲ反應(yīng)同樣的方式進(jìn)行。Ⅵ→Ⅶ的反應(yīng)可以按下法進(jìn)行首先例如于乙腈或二噁烷中用對甲苯磺酸從式Ⅵ的N原子上解離出BOC基團(tuán)，然后將得到的化合物與磺酰氯于二噁烷中反應(yīng)。用三氟乙酸于二氯甲烷中，使式Ⅶ酯水解為式Ⅱ酸。
其中R5為四唑基的式Ⅶ酯可以通過其中R5代表氰基的相應(yīng)的乙酯(1∶1)，MS(離子噴霧)593.5(M+H)+，c)用(S)-3-[聯(lián)苯-4-基磺酰氨基]-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，制得(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-丙酰氨基乙酸乙酯鹽酸鹽(1∶2)，MS(離子噴霧)613.4(M+H)+，d)用(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(3-甲基喹啉-8-基-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，制得(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-N-環(huán)丙基-2-(3-甲基喹啉-8-基磺酰氨基)-丙酰氨基-乙酸乙酯(1∶1)，MS(離子噴霧)602.2(M+H)+。B)按實(shí)例1b)類似的方法，用(S)-2-(1-叔丁氧基甲酰胺基)-N-環(huán)丙基-N-[(乙氧基羰基)甲基]丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例2B)c)1)，但用相應(yīng)的芳基磺酰氯代替β-萘基磺酰氯，制得下述二酯起始物質(zhì)a)(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)523.0(M+H)+，b)(S)-3-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)511.1(M+H)+，c)(S)-3-(聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)531.4(M+H)+，
d)(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(3-甲基喹啉-8-基-磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)520.2(M+H)+。
實(shí)例15按實(shí)例3類似的方法，用實(shí)例14A)的酯，制備以下的酸a)[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)丙酰-環(huán)丙基-氨基]乙酸，MS(離子噴霧)577.4(M+H)+，b)[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲?；鵠-2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)丙酰-環(huán)丙基-氨基]乙酸，MS(離子噴霧)565.2(M+H)+，c)(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-N-環(huán)丙基丙酰氨基-乙酸，MS(離子噴霧)585.4(M+H)+，d)(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲?；鵠-N-環(huán)丙基-2-(3-甲基喹啉-8-基磺酰氨基)丙酰氨基-乙酸，MS(離子噴霧)574.4(M+H)+。
實(shí)例16將0.34克由實(shí)例15A)d)制得的產(chǎn)物在25ml乙醇中的溶液用1ml乙酸和0.1克鈀/炭處理，并在正壓下氫化。過濾后，蒸發(fā)濾液，得到0.12克N-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(3-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基磺酰氨基)-丙酰]-N-環(huán)丙基-氨基乙酸乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)578.4(M+H)+。
實(shí)例17按實(shí)例1類似的方法，用(S)-N-環(huán)丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)-N-(3-氧-丁基)丁酰胺酸叔丁酯，制得(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(3-氧-丁基)丁二酰胺鹽酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)571.2(M+H)+。
制備起始物質(zhì)a)在冷卻下向10克N-環(huán)丙基-β-丙氨酸乙酯的100ml二噁烷溶液中滴加13.9克焦碳酸二叔丁酯的140ml二噁烷溶液。攪拌后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。殘余物干燥后，得到16克3-(叔丁氧基羰基環(huán)丙基-氨基)丙酸乙酯，F(xiàn)ab-MS201(M-異丁烯)。
b)于0～3℃向15.7克由a)制得的產(chǎn)物的160mlTHF溶液中滴加42ml1.6摩爾甲基鋰的乙醚溶液。于室溫?cái)嚢韬?，將混合物冷卻至0℃，再滴加34.5ml1.6摩爾甲基鋰的乙醚溶液。攪拌后將反應(yīng)混合物倒入冰冷的5%硫酸氫鉀-10%硫酸鉀溶液中，并用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，然后干燥和蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯4∶1洗脫。在第一份級分中得到8.3克環(huán)丙基-3-(3-羥基-3-甲基丁基)羰碳酰胺叔丁酯，F(xiàn)ab-MS187(M-異丁烯)。
c)由b)層析的第二份級分中分離得到1.7克環(huán)丙基-3-氧-丁基-羰基酰胺叔丁酯，F(xiàn)ab-MS171(M-異丁烯)。
d)將18.2克由b)制得的產(chǎn)物在80ml乙酸乙酯中的溶液用40ml4摩爾鹽酸的乙酸乙酯溶液處理。攪拌后濾出析出的物質(zhì)，并用乙酸乙酯洗滌。干燥后得到3.6克4-環(huán)丙基氨基-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽，F(xiàn)ab-MS143M+。
e)將3.1克由c)制得的產(chǎn)物在30ml乙酸乙酯中的溶液用30ml摩爾鹽酸的乙酸乙酯溶液處理。攪拌后混合物經(jīng)蒸發(fā)，并干燥。得到2.3克4-環(huán)丙基氨基丁-2-酮。
f)將3.9克N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯在40ml二氯甲烷中的溶液用5.5ml4-乙基嗎啉、3.1克N-(二甲氨基丙基)N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和0.17克4-二甲氨基吡啶處理。向該溶液中加入由e)得到的物質(zhì)溶于20ml二氯甲烷的溶液。攪拌后，反應(yīng)溶液倒入冰冷的5%硫酸氫鉀-10%硫酸鉀溶液中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，然后干燥和蒸發(fā)，殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸甲酯2∶1洗脫。得到3.7克(S)-N-(2-乙?；一?-3-叔丁氧基羰基氨基-N-環(huán)丙基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)399.3(M+H)+。
g)按實(shí)例2.B)i)類似的方法，用f)制得的產(chǎn)物，制備(S)-N-環(huán)丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)-N-(3-氧-丁基)丁酰胺酸叔丁酯，F(xiàn)ab-MS433(M-異丁烯)。
實(shí)例18按實(shí)例17類似的方法，用4-環(huán)丙基氨基-2-甲基-丁-2-醇鹽酸鹽(實(shí)例17d)，經(jīng)a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-N-環(huán)丙基-N-(3-羥基-3-甲基丁基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)415.4(M+H)+，和b)(S)-N-環(huán)丙基-N-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)505.3(M+H)+，制得(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺鹽酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)587.4(M+H)+。
實(shí)例19按實(shí)例7A)類似的方法，但分別用實(shí)例14B)a)、b)和e)的二酯為原料，制備以下的酯a)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酰-環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯(1∶1)，MS(離子噴霧)607.2(M+H)+，b)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(4-叔丁基-苯磺酰氨基)-丙酰-環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯三氟乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)595.3(M+H)+，c)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-丙酰氨基]乙酸乙酯三氟乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)615.3(M+H)+。
實(shí)例20按實(shí)例3類似的方法，用實(shí)例19的酯為原料，制備以下的酸a)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-丙酰-環(huán)丙基-氨基]乙酸，MS(離子噴霧)579.1(M+H)+，b)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(叔丁基-苯磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-丙酰氨基]乙酸，MS(離子噴霧)567.4(M+H)+，c)[(S)-3-[(R，S)-4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(聯(lián)苯-4-基磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-丙酰氨基]乙酸，MS(離子噴霧)587.3(M+H)+。
實(shí)例21按實(shí)例9類似的方法，但用N-甲基-3-吡啶甲基胺代替N-(2-羥乙基)-3-吡啶甲基胺，經(jīng)(3-吡啶基甲基)氨基甲酸叔丁基甲基酯，(3-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁基-外消旋-甲基酯，外消旋-[(1-脒基-3-哌啶基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯亞硫酸氫鹽，制得，外消旋-3-[(甲氨基)甲基]-1-哌啶甲脒二鹽酸鹽，F(xiàn)ab-MS171(M+H)+，a)用(S)-N-丁基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例2.B)j)11)，制得3-[(S)-3-[(R，S)-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N-甲基氨基甲?；鵠-N-丁基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)631.5(M+H)+，b)用N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺?；?-L-丙氨酰]-N-環(huán)丙基-β-丙氨酸(實(shí)例2.B)j)9)，制備3-[[(S)-3-[[(R，S)-1-氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基)]-甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-環(huán)丙基氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)615.4(M+H)+。
實(shí)例22按實(shí)例3類似的方法，用實(shí)例21的酯，制備以下的酸a)3-[(S)-3-[(R，S)-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N-甲基-氨基甲?；鵠-N-丁基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基]丙酸，MS(離子噴霧)603.5(M+H)+，b)3-[[(S)-3-[[(R，S)-2-氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-丙酸，MS(離子噴霧)587.4(M+H)+。
實(shí)例23(S)-3-[(S)-3-[(4-氯芐基)甲氧基羰基甲基氨基甲?；鵠-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯的20ml二氯甲烷溶液用4ml三氟乙酸處理。攪拌后蒸發(fā)混合物，殘余物溶于2.7ml甲醇中，并用0.93ml三乙胺和330毫克甲酰胺磺酸處理。然后，再加入165毫克甲酰胺磺酸和0.19ml三乙胺。攪拌后將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水6∶2∶1∶1洗脫。得到516毫克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-(對氯芐基)甘氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)657(M+H)+。
制備下述起始物質(zhì)a)向10克L-天冬氨酸β-叔丁酯和11.98克萘-2-磺酰氯的100ml二噁烷的懸浮液中滴加52.85ml 2N氫氧化鈉溶液。攪拌后，滴加53ml 1N鹽酸。將反應(yīng)混合物溶于800ml乙醚中，乙醚/二噁烷相用水洗滌。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相后，殘余物用乙醚結(jié)晶。濾出結(jié)晶，得到13.7克N-(2-萘基磺酰基)-L-天冬氨酸4-叔丁酯，m.p.141°。
b)向20克甘氨酸甲酯鹽酸鹽和34.8克焦碳酸二叔丁酯的300ml二氯甲烷和10ml水的溶液中滴加22.2ml三乙胺。攪拌后將反應(yīng)混合物濃縮。殘余物溶于乙醚中，加入5ml 1N鹽酸后，乙醚相用水洗滌至中性。干燥和蒸發(fā)乙醚相后，得到30.2克N-BOC-甘氨酸甲基酯。Rf＝0.33(乙醚/己烷1∶1)。
c)在冰冷卻下，向1.0克由b)制得的粗品和937毫克4-氯-芐基氯的10ml DMF溶液中加入242毫克氫化鈉(55%油溶液)。攪拌后將反應(yīng)混合物溶于100ml乙醚，并用水洗滌。干燥和蒸發(fā)乙醚相后，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙醚/己烷1∶2洗脫。得到1.27克N-BOC-N-(4-氯芐基)甘氨酸甲基酯，Rf＝0.33(乙醚/己烷1∶2)。
d)將1.275克由c)制得的產(chǎn)物用5ml 10N鹽酸的甲醇溶液處理。蒸發(fā)甲醇，殘余物懸浮于20ml乙醚中，并濾出。用乙醚洗滌殘余物后，得到0.93克N-(4-氯芐基)-甘氨酸甲基酯鹽酸鹽，Rf＝0.59(乙酸乙酯/丙酮/水/冰乙酸6∶2∶1∶1)。
e)將567毫克由a)制得的產(chǎn)物、394毫克由d)制得的產(chǎn)物、636毫克BOP和0.5ml Hünig堿溶于8ml二氯甲烷中。攪拌后反應(yīng)混合物溶于100ml乙醚中，乙醚相用鹽酸和水洗滌。干燥和蒸發(fā)乙醚相后，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙醚/己烷2∶1洗脫。得到926毫克(S)-N-(4-氯芐基)-N-甲氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(離子噴霧)575(M)+。
f)將926毫克由e)制得的產(chǎn)物用6ml5摩爾鹽酸的二噁烷溶液處理。攪拌后反應(yīng)混合物溶于100ml乙醚中，乙醚相用水洗滌。干燥和蒸發(fā)后得到877毫克(S)-N-(4-氯芐基)-N-甲氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸，Rf＝0.7(乙酸乙酯/冰乙酸 99∶1)。
g)將877毫克由f)制得的產(chǎn)物、435毫克[S]-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯、785毫克BOP和0.58ml Hünig堿于12ml二氯甲烷中攪拌。反應(yīng)混合物溶于100ml乙醚中，乙醚相用1N鹽酸和水洗滌。干燥和蒸發(fā)乙醚相后，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯-己烷4∶1洗脫。得到951毫克(S)-3-[(S)-3-[(4-氯芐基)甲氧基羰基甲基氨基甲?；鵠-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(離子噴霧)715(M+H)+。
實(shí)例24將300毫克由實(shí)例23制得的酯產(chǎn)物在3ml THF中的溶液用1.25ml 1N LiOH處理。攪拌和加入2ml乙酸后蒸發(fā)混合物，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水6∶2∶1∶1洗脫。得到154.5毫克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基-磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-(對氯芐基)甘氨酸，MS(離子噴霧)641(M-H)-。
實(shí)例25按實(shí)例23類似的方法，制備以下的酯a)N-N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-(間氯芐基)甘氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)657(M+H)+，b)N-N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-(鄰氯芐基)甘氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)657(M+H)+，c)[N-[(S)-3-[(S)-1-脒基-哌啶-3-基-甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-N-(4-甲氧基芐基)氨基]乙酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)653(M+H)+，d)[N-[(S)-3-[(S)-1-脒基-哌啶-3-基-甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-N-(吡啶-乙-基甲基)-氨基]乙酸甲酯乙酸鹽(1∶2)，MS(離子噴霧)624(M+H)+，e)[[(S)-3-[(S)-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-(3-甲氧基芐基)氨基]乙酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)653(M+H)+。
實(shí)例26按實(shí)例24類似的方法，用實(shí)例25的酯，制備以下的酸a)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-(間氯芐基)甘氨酸，MS(離子噴霧)641(M-H)-，b)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-(鄰氯芐基)甘氨酸，MS(離子噴霧)641(M-H)-，c)[N-[(S)-3-[(S)-1-脒基-哌啶-3-基-甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-N-(4-甲氧基芐基)氨基]乙酸，MS(離子噴霧)639(M+H)+，d)[N-[(S)-3-[(S)-1-脒基-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-N-(吡啶-2-基甲基)-氨基]乙酸乙酸鹽，MS(離子噴霧)610(M+H)+，e)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-(3-甲氧基芐基)-氨基]乙酸，MS(離子噴霧)639(M+H)+。
實(shí)例27按實(shí)例23類似的方法，但用相應(yīng)的氨基羧酸酯代替N-(4-氯芐基)甘氨酸甲酯鹽酸鹽(實(shí)例23d)，制備以下的酯a)L-N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-1-苯基甘氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)609(M+H)+，b)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-L-異亮氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)589(M+H)+，c)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺酰基]-L-纈氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)575(M+H)+，d)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺酰基]-D-亮氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)589(M+H)+，e)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺酰基]-N-甲基-L-纈氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)589(M+H)+，f)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-甲基-L-異亮氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)603(M+H)+，g)(R)-2-[(S)-3-[[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰氨基]-3-苯基丙酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)623(M+H)+。
實(shí)例28按實(shí)例24類似的方法，用實(shí)例27的酯為原料，制備以下的酸a)L-N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-2-苯基甘氨酸乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)595(M+H)+，b)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-L-異亮氨酸，MS(離子噴霧)575(M+H)+，c)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-L-纈氨酸，MS(離子噴霧)561(M+H)+，d)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-D-亮氨酸，MS(離子噴霧)575(M+H)+，e)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-甲基-L-異亮氨酸，MS(離子噴霧)589(M+H)+，f)N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-甲基-L-纈氨酸，MS(離子噴霧)575(M+H)+，g)(R)-2-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰氨基]-3-苯基丙酸，MS(離子噴霧)609(M+H)+。
實(shí)例29將1.09克(S)-3-[(S)-3-[丁基-[2-(乙草?；被?乙基)]氨基甲酰基]-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在20ml二氯甲烷中的溶液用4ml三氟乙酸處理。攪拌后濃縮混合物，殘余物懸浮于乙醚中，然后傾出乙醚。向殘余物中加入3ml甲醇、1.06ml三乙胺和377毫克甲脒磺酸。攪拌后再加入1相當(dāng)量的甲脒磺酸和三乙胺。混合物經(jīng)濃縮，并進(jìn)行硅膠層析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水6∶2∶1∶1洗脫。得到962毫克[2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-丁氨基]乙基]-草氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)646(M+H)+。
制備下述起始物質(zhì)a)于50℃將7.0克2-丁氨基-乙基氯鹽酸鹽(Org.Synth.Ⅳ 1963，333)與7.9克疊氮化鈉一起在50mlDMF中攪拌。冷卻后滴加82ml 1N氫氧化鈉溶液?；旌衔锶苡?00ml乙醚中，用水洗滌，乙醚相干燥后用25ml鹽酸(5摩爾，于二噁烷中)處理。蒸發(fā)乙醚相后，將殘余物懸浮于乙醚中，濾出結(jié)晶，用乙醚洗滌。得到5克2-丁氨基-乙基疊氮化物鹽酸鹽，Rf＝0.14。
b)向8.85克N-(2-萘基磺酰基)-L-天冬氨酸4-叔丁酯(實(shí)例23e)的120ml二氯甲烷溶液中加入5.0克2-丁氨基乙基疊氮化物鹽酸鹽、10.8克BOP和11.98mlHünig堿。攪拌后混合物溶于600ml乙醚中，乙醚相依次用1N鹽酸和水洗滌。將乙醚相干燥和蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠層析，用二氯甲烷/乙醚19∶1洗脫，得到6.18克(S)-[3-[[2-疊氮基乙基)丁基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-磺酰氨基)丙酸叔丁酯，Rf＝0.42(二氯甲烷/乙醚9∶1)。
c)將6.18克由b)制得的產(chǎn)物用60ml 5N鹽酸的二噁烷溶液處理。攪拌后混合物溶于400ml乙醚中，乙醚相用水洗滌。干燥和蒸發(fā)后得到5.58克(S)-[3-[(2-疊氮基乙基)丁基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-磺酰氨基)丙酸，Rf＝0.21(乙酸乙酯)。
d)5.57克由c)制得的產(chǎn)物、3.3克(S)-3-氨基甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯、5.97克BOP和4.4ml Hünig堿置于80ml二氯甲烷中攪拌。然后，將混合物溶于乙醚中，乙醚相依次用1N鹽酸和水洗滌。干燥和蒸發(fā)后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷4∶1洗脫，得到6.43克(S)-3-[(S)-3-[(2-疊氮基乙基)-丁基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(乙酸乙酯/己烷4∶1)。
e)將6.43克由d)制得的產(chǎn)物在60ml甲醇中的溶液用650毫克5%鈀/炭處理，并在常壓下氫化。濾出催化劑，并蒸發(fā)溶液。得到5.86克(S)-3-[(S)-3-[(2-氨基乙基)丁基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，Rf＝0.33(乙酸乙酯/丙酮/水乙酸 6∶2∶1∶1)。
f)于0-5℃，向1.2克由e)制備的產(chǎn)物和0.32ml吡啶中滴加0.23ml單乙基草酰氯的6ml二氯甲烷溶液。攪拌后將混合物溶于100ml乙醚中，乙醚相依次用1N鹽酸和水洗滌。干燥和蒸發(fā)后產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫。得到1.09克(S)-3-[(S)-3-[丁基-[2-(乙草?；被一?氨基甲?；鵠-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰氨基-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(離子噴霧)718(M+H)+。
實(shí)例30將672毫克由實(shí)例29制得的酯產(chǎn)物置于6.7ml THF中，并與2.8ml 1N氫氧化鋰溶液一起攪拌。然后，混合物用4ml乙酸處理并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析純化，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水6∶2∶1∶1洗脫，得到461毫克[2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-丁基-氨基]乙基草氨酸，MS(離子噴霧)632(M+H)+。
實(shí)例31按實(shí)例29類似的方法，但用a)乙酸酐，b)甲磺酰氯，c)分別用SO3-N(CH3)2復(fù)合物和氯甲酸甲酯代替實(shí)例29(f)中所用的一乙基草酰氯，制備以下產(chǎn)物a)(S)-N1-(2-乙酰基氨基乙基)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-1-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)602(M+H)+。
b)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-N1-(2-甲磺酰氨基-乙基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)638(M+H)+，c)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-2-(萘-2-磺酰氨基)-N1-(2-磺氨基-乙基)-丁二酰胺，MS(離子噴霧)640(M+H)+，d)2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-丁基-氨基]-乙基]-氨基甲酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)618(M+H)+。
實(shí)例32分別按實(shí)例29和30類似的方法，制備以下產(chǎn)物a)3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰-環(huán)丙基氨基]-丙基乙酸酯乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)601.3(M+H)+，b)(S)-N4-[(S)-(1-氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-(3-羥丙基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)559(M+H)+。
B)用起始物質(zhì)胺代替2-丁氨基乙基疊氮化物鹽酸鹽(實(shí)例29a)進(jìn)行制備。
a)于5℃向6.86克N-Boc-環(huán)丙胺和13.27克3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)丙基溴的70ml DMF溶液中加入2.0克氫化鈉(55%油溶液)。攪拌后混合物溶于乙醚中，乙醚相用水洗滌。將乙醚相干燥和蒸發(fā)后，經(jīng)硅膠層析，用乙醚/己烷1∶9洗脫，得到11.73克[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]環(huán)丙基-羰基酰胺叔丁酯，Rf＝0.38(乙醚/己烷1∶4)。
b)將11.7克由a)制得的產(chǎn)物溶于42.7ml 1M氟化四丁銨的THF溶液中。攪拌后混合物溶于乙醚中，乙醚相用水洗滌。干燥和蒸發(fā)后得到7.02克N-Boc-3-環(huán)丙基氨基-丙醇，Rf＝0.47(二氯甲烷/乙醚1∶1)。
c)將1.92克由b)制得的產(chǎn)物在19ml二氯甲烷中的溶液用1.44ml吡啶和0.89ml乙酸酐處理。攪拌后混合物溶于乙醚中，乙醚相依次用1N鹽酸和水洗滌。將乙醚相干燥和蒸發(fā)，經(jīng)硅膠層析，用乙醚/己烷1∶2洗脫，得到2.3克N-Boc-3-環(huán)丙基氨基-乙酸丙酯，Rf＝0.18(乙醚/己烷1∶2)。
d)將2.3克由c)制得的產(chǎn)物用23ml4.3m鹽酸二噁烷溶液處理。蒸發(fā)溶劑后，殘余物懸浮于乙醚中，然后傾出乙醚。干燥后得到1.61克3-環(huán)丙基氨基-丙酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)，Rf＝0.17(乙酸乙酯/丙酮/乙酸/水6∶2∶1∶1)。
實(shí)例33按實(shí)例12類似的方法，用(R)-3-[[(S)-3-芐基-甲基氨基甲?；?-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-乙氧基羰基甲基-氨基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，制得[[(R)-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-[(S)-3-(芐基-甲基-氨基甲?；?-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]氨基]-3-乙酸乙酯亞硫酸鹽(2∶1)，MS(離子噴霧)651.3(M+H)+。
制備下述起始物質(zhì)a)向7.6克N-(2-萘基磺?；?-L-天冬氨酸4-叔丁酯(實(shí)例23a)的80ml二氯甲烷溶液中。加入8.1ml4-乙基嗎啉、4.6克N-(二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、0.24克4-二甲氨基吡啶和2.6ml N-芐基甲胺。攪拌后將混合物倒入冰冷的5%硫酸氫鉀-10%硫酸鉀溶液中，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用氯化鈉溶液洗滌，干燥和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫。分離出3.4克(S)-N-芐基-N-甲基-3-(萘-2-基亞磺?；被?丁酰胺酸1-叔丁酯，MS(離子噴霧)483.4(M+H)+。
b)按實(shí)例12i)類似的方法，用a)制得的產(chǎn)物為原料，制得(R)-3-[[(S)-芐基-甲基-氨基甲酰基)-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]乙氧基羰基甲基-氨甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(離子噴霧)709.5(M+H)+。
實(shí)例34將0.2克由實(shí)例33制得的酯在10ml甲醇中的溶液用1.4ml1N氫氧化鈉溶液處理。攪拌后反應(yīng)溶液用6ml 1N鹽酸處理，并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)RP-18柱層析，用水-乙腈進(jìn)行梯度洗脫。分離出0.1克[[(R)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-[(S)-3-(芐基甲基-氨基甲?；?-3-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-氨基]-3-乙酸鹽酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)623.3(M+H)+。
實(shí)例35按實(shí)例9類似的方法，但應(yīng)用(S)-N-芐基-N-甲基-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丁酰胺酸1-叔丁酯(實(shí)例33a)為原料，制得(S)-N4-[(R，S)-1-(氨基-亞氨基-甲基]-哌啶-3-基甲基]-N1-芐基-N4-(2-羥乙基)-N1-甲基-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺鹽酸鹽(1∶1)，MS(離子噴霧)609.3(M+H)+。
實(shí)例36按實(shí)例1類似的方法，用(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯和(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽為原料，制得(S)-N4-[[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-(2-四唑-5-基-乙基)-2-(2-萘基磺酰氨基)-丁二酰胺，MS(ISP)597.4(M+H)+。
制備下述起始物質(zhì)Aa)按實(shí)例2B)e)類似的方法，但用3-環(huán)丙基氨基-丙腈代替肌氨酸乙酯，制得(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-環(huán)丙基-N-(2-氰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)382.2(M+H)+。
Ab)按實(shí)例2B)i)類似的方法，但用a)制得的酯代替(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基羰基甲基-N-甲基丁酰胺酸叔丁酯，制得(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-氰基-乙基)-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)414(M-異丁烯)。
Ac)向2.3克由b)制得的產(chǎn)物的25ml DMF溶液中連續(xù)地加入0.7克氯化銨和0.86克疊氮化鈉。反應(yīng)混合物于80℃攪拌24小時，冷卻、過濾，將濾液蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠層析后，用乙酸乙酯+0.5%乙酸乙酯洗脫，制得0.3克(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)515.4(M+H)+。
Ba)將42.5克N-(3-吡啶基甲基)-苯甲酰胺在220ml乙醇和220ml 1N鹽酸中的溶液用4.2克鈀-炭處理，并于室溫在100巴氫氣壓力下氫化24小時。然后，濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷中，并與1N-氫氧化鈉溶液一起振搖，有機(jī)相用水洗滌;干燥和蒸發(fā)。得到36.1克(RS)-N-哌啶-3-基甲基-苯甲酰胺，MS(FAB)218M+。
Bb)將36.1克由Ba)制得的產(chǎn)物溶于800ml二氯甲烷中，用25.2克D-扁桃酸處理。在攪拌下向溶液中滴加380ml乙醚。放入晶種后，析出32.5克鹽。用420ml二氯甲烷、10ml甲醇和140ml乙醚多次重結(jié)晶，得到19.5克(R)-N-哌啶-3-基甲基-苯甲酰胺(R)-羥基-苯基-乙酸鹽(1∶1)，m.p.75℃(分解)。
Bc)19.3由Bb)制得的扁桃酸鹽懸浮于193ml DMF中，用21.7ml三乙胺和7.75克甲脒磺酸處理，并于室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物經(jīng)RP-18硅膠層析，用水-乙腈進(jìn)行梯度洗脫。分離出13.4克(S)-N-[1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺(R)-羥基-苯基-乙酸鹽(1∶1)，MS(FAB)218M(H2N-CN)。
Bd)13.4克由Bc)制得的扁桃酸鹽溶于267ml濃鹽酸中，并加熱回流。冷卻后溶液用乙醚萃取，然后將水相與乙醇共沸蒸餾。殘余物懸浮于50ml乙醇中，于冰浴上冷卻并抽濾。得到4.6克(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽，[α]D-16.3°(C＝1.0，水)。
實(shí)例37按實(shí)例1類似的方法，但用實(shí)例36Ab)制得的腈代替(S)-N-環(huán)己基-N-[(乙氧基羰基)甲基]-3-(2-萘基亞磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，得到(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-(2-氨基甲?；?乙基)-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺鹽酸鹽。MS(ISP)572.3(M+H)+。
實(shí)例3838A)按實(shí)例1類似的方法，制備以下化合物38Aa)用(S)-3-(4-環(huán)戊基-苯磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯，制備3-[環(huán)丙基-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-(4-環(huán)戊基-苯磺酰氨基)-丙酰]氨基]丙酸乙酯，MS(FAB)619.2(M+H)+，38Ab)用(S)-2-[2-叔丁氧基羰基-1-[環(huán)丙基-(2-乙氧基羰基)-乙基)-氨基甲?；鵠-乙基氨磺酰]苯甲酸甲酯，制備2-[(S)-2-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-1-[環(huán)丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲?；鵠-乙基氨磺酰]-苯甲酸甲酯鹽酸鹽，MS(IPS)609.4(M+H)+，38Ac)用(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-1-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，制備[[(S)-3-[(S)-(1-氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-1-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(FAB)587.4(M+H)+，38Ad)用(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，制備3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-丙酰]環(huán)丙基-氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽，MS(IPS)635.5(M+H)+，
38Ae)用(S)-3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯，制備3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(4-氰基-苯磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-丙酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISP)576.7(M+H)+，38Af)用(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-甲磺酰氨基-丁酰胺酸叔丁酯，制備3-[[(S)-3-[[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-甲磺酰氨基-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISP)489.4(M+H)+，38Ag)用(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基乙基)-3-(吡啶-3-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，制備3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-吡啶-3-基磺酰氨基-丙酰-環(huán)丙基-氨基]丙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)552.6(M+H)+。
38B)制備下述起始物質(zhì)按實(shí)例2Bi)類似的方法，用(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例2Bh)1)為起始原料，并且用相應(yīng)的芳基磺酰氯代替2-萘基磺酰氯，制得下述二酯起始物質(zhì)。
38Ba)(S)-3-(4-環(huán)戊基-苯磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)481(M-異丁烯)，38Bb)(S)-2-[2-叔丁氧基羰基-1-[環(huán)丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]-乙基氨磺?；鵠苯甲酸甲酯，MS(FAB)471(M-異丁烯)，38Bc)(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-1-基-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)505.3(M+H)+，38Bd)(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)497(M-異丁烯)，38Be)(S)-3-(4-氰基-苯磺酰氨基)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)494.2(M+H)+，38Bf)(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-甲磺酰氨基-丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)361(M+-OEt)，38Bg)(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(吡啶-3-基磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)470.2(M+H)+。
實(shí)例39按實(shí)例3類似的方法，但用實(shí)例38A的酯為起始物質(zhì)，制備以下的酸a)3-[環(huán)丙基-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-2-(4-環(huán)戊基-苯磺酰氨基)丙酰]氨基]丙酸，MS(FAB)591.3(M+H)+，b)2-[(S)-2-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-1-[環(huán)丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲?；鵠乙基氨磺?；鵠-苯甲酸，MS(ISP)567.2(M+H)+，c)[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-1-基磺酰氨基)-丙酰-環(huán)丙基-氨基]-乙酸，MS(FAB)559.4(M+H)+，d)3-[N-環(huán)丙基-N-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)丙酰]氨基]丙酸，MS(FAB)607.2(M+H)+，e)1)3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(4-氰基-苯磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]丙酸，MS(ISP)548.5(M+H)+，e)2)3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基氨基甲酰基]-2-(4-氨基甲?；?苯磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]丙酸，MS(ISP)566.6(M+H)+，f)3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-甲磺酰氨基-丙酰]環(huán)丙基-氨基]丙酸，MS(ISP)461.3(M+H)+，
g)3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(吡啶-3-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]丙酸，MS(ISP)524.3(M+H)+。
實(shí)例40按實(shí)例1類似的方法，制備3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-N-環(huán)丙基-2-(4-四唑-5-基-苯磺酰氨基)丙酰氨基]丙酸乙酯乙酸鹽，MS(ISP)619.4(M+H)+。
制備下述起始物質(zhì)將1.4克由實(shí)例38B)e)制得的二酯溶于14ml DMF中，用410毫克氯化銨和500毫克疊氮化鈉處理，并于80℃攪拌24小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液。分離得到1.8克(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-乙氧基羰基-乙基)-3-(4-四唑-5-基-苯磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)537.4(M+H)+。
實(shí)例41按實(shí)例3類似的方法，用實(shí)例40制得的酯，制備3-[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-N-環(huán)丙基-2-[4-(四唑-5-基)-苯磺酰氨基]-丙酰氨基]丙酸，MS(ISP)591.4(M+H)+。
實(shí)例42按實(shí)例1類似的方法，但應(yīng)用下列對映體，制備以下的化合物a)用N-Boc-D-天冬氨酸β-叔丁酯代替N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯，制備[[(R)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISN)585.4(M-H)-，b)用(R)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)-哌啶二鹽酸鹽，制備[[(S)-3-[(R)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISN)585.7(M-H)-。
c)用N-Boc-D-天冬氨酸β-叔丁酯代替N-Boc-L-天冬氨酸β-叔丁酯，并用(R)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽，制備[[(R)-3-[(R)-1-(氨基-亞甲氨-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISP)587.6(M+H)+。
制備實(shí)例42b)的起始物質(zhì)胍按實(shí)例36B)類似的方法，但用C-扁桃酸代替D-扁桃酸，經(jīng)a)(S)-N-哌啶-3-基甲基-苯甲酰胺(S)-羥基-苯基乙酸鹽，MS(FAB)218M+，b)(R)-N-[1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-(3)-基甲基]苯甲酰胺(S)-羥基-苯基乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)261.4(M+H)+，
制備(R)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽，[α]20D＝+17.6°(C＝1.0，水)。
實(shí)例43按實(shí)例3類似的方法，用實(shí)例42的酯，制備以下的酸a)[[(R)-3-[(S)-1-(脒基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸，MS(ISP)559.5(M+H)+，b)[[(S)-3-[(R)-1-(脒基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸，MS(ISP)559.5(M+H)+，c)[[(R)-3-[(R)-1-(脒基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸，MS(ISP)559.5(M+H)+，實(shí)例44按實(shí)例1類似的方法，用相應(yīng)的叔丁酯，并用外消旋-2-(氨甲基)-4-嗎啉甲脒三氟乙酸鹽(實(shí)例7Bc))代替(S)-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽，制備以下的產(chǎn)物a)用(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺?；?丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例36Ac))，制備(S)-N4[4-(氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-[2-(四唑-5-基)-乙基]-2-(萘-2-基磺?；?丁二酰胺(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISP)599.5(M+H)+，
b)用(S)-N-環(huán)丙基-N-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例47e))，制備(S)-N4-[4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基-甲基]N1-環(huán)丙基-N1-[2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺鹽酸鹽(1∶1)，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISP)613.7(M+H)+。
實(shí)例45按實(shí)例1類似的方法，應(yīng)用相應(yīng)的酯，并用外消旋-2-(氨甲基)-4-嗎啉甲脒三氟乙酸鹽代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽，制備以下的產(chǎn)物a)用(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例2B)d)1))，制備[[(S)-3-[4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISP)589.5(M+H)+，b)用實(shí)例38Bb)的酯，制備2-[(S)-2-[4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-1-[(2-乙氧基羰基-乙基)-環(huán)丙基氨基甲酰基]-乙基氨磺?；鵠苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽(1∶1)，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISP)611.6(M+H)+。
實(shí)例46按實(shí)例3類似的方法，但用實(shí)例45的酯為起始原料，制備以下的酸a)[[(S)-3-[4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺?；?丙酰]-環(huán)丙基-氨基]乙酸，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISP)561.4(M+H)+b)1)2-[(S)-2-[4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-1-[環(huán)丙基-(2-乙氧基-羰基-乙基)氨基甲酰基]-乙基氨基磺?；鵠苯甲酸，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISP)597.5(M+H)+，b)2)2-[(S)-2-[4-(氨基-亞氨基-甲基)嗎啉-2-基甲基氨基甲酰基]-1-[(2-羧基-乙基)-環(huán)丙基-氨基甲?；鵠乙基氨基磺?；鵠苯甲酸，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISP)569.4(M+H)+。
實(shí)例47按實(shí)例1類似的方法，制備(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-[2-(5-甲基1，2，4-噁二唑-3-基)-乙基]-2-(2-萘基磺酰氨基)丁二酰胺鹽酸鹽，MS(ISP)597.4(M+H)+，制備下述起始物質(zhì)a)在室溫下向29.2克3-環(huán)丙基氨基-丙腈的300ml二噁烷溶液中滴加57.8克焦碳酸二叔丁酯的300ml二噁烷溶液。溶液于室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)。得到58.1克粗品(2-氰基-乙基)-環(huán)丙基-氨基甲酸叔丁酯，MS(FAB)154(M-異丁烯)。
b)向20.0克由a)制得的腈在57ml乙醇和23ml水的溶液中加入6.6克鹽酸羥胺和13.6克碳酸鈉10水合物。將反應(yīng)混合物加熱回流，并蒸發(fā)，殘余物懸浮在熱乙醇中，并過濾。蒸發(fā)溶液，殘余物用異丙醇-己烷重結(jié)晶。得到的結(jié)晶溶于10ml乙酸酐中，并于80℃攪拌。隨后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘余物用飽和碳酸鈉溶液處理，用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，殘余物經(jīng)硅膠層析，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脫。得到5.4克環(huán)丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯，MS(FAB)211(M-異丁烯)。
c)5.2克由b)制得的的產(chǎn)物溶于30ml乙酸乙酯中，用4摩爾鹽酸的乙酸乙酯溶液處理，于室溫下攪拌。蒸發(fā)溶液，殘余物懸浮在乙酸乙酯中，并過濾出。分離得到3.7克環(huán)丙基-2-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-乙胺鹽酸鹽，MS(FAB)167(M+)。
d)按實(shí)例2.B)e)類似的方法，但用由c)制得的胺鹽酸鹽代替肌氨酸乙酯鹽酸鹽，制備(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-環(huán)丙基-N-[2-(5-甲基1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISP)439.6(M+H)+。
e)按實(shí)例2.B)i)類似的方法，但用由d)制得的二酯代替(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-N-乙氧基-羰基甲基-N-甲基丁酰胺酸叔丁酯，制備(S)-N-環(huán)丙基-N-[2-(5-甲基1，2，4-噁二唑-3-基)乙基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(FAB)473(M-異丁烯)。
實(shí)例48按實(shí)例1類似的方法，應(yīng)用(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例2.B)d)1))，并用(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)-亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯鹽酸鹽代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽，制備[環(huán)丙基-[(S)-3-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-氨基]-乙酸乙酯，MS(ISP)659.6(M+H)+。
制備下述起始物質(zhì)a)向10.0克(S)-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯的400ml己烷和100ml水的溶液中加入3.7克四丁基硫酸氫銨和100ml 1N氫氧化鈉溶液。向該混合物中滴加9.3ml氯甲酸芐酯，得到的混合物于室溫?cái)嚢?小時。隨后分離有機(jī)相，用水、10%檸檬酸、水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)。得到(S)-3-[(1-芐氧基)甲酰胺基]甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯。
b)11.3克由a)制得的產(chǎn)物溶于120ml乙酸乙酯中，于4℃用120ml4摩爾鹽酸的乙酸乙酯溶液處理，并于室溫?cái)嚢?小時。隨后將反應(yīng)溶液濃縮，殘余物溶于265ml DMF中，用18ml三乙胺和4.3克甲脒磺酸處理，并于室溫?cái)嚢?7小時。蒸除溶劑，殘余物用1N鹽酸處理，再濃縮，并經(jīng)RP-18柱層析，用水乙腈洗脫。分離得到5.4克[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]氨基甲酸芐酯鹽酸鹽。
c)向2.0克[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]氨基甲酸芐酯鹽酸鹽的200ml二氯甲烷溶液中滴加0.55ml氯甲酸乙酯。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。要攪拌下滴加113ml0.1N氫氧化鈉溶液。隨后，混合物于冰浴中攪拌，分離兩相，有機(jī)相用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。得到1.5克(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酸芐酯，MS(FAB)363.2(M+H)+。
d)1.5克由c)制得產(chǎn)物溶于30ml乙醇和30ml 1N鹽酸中，用0.2克鈀-炭處理，并氫化。得到1.4克(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)-亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISP)229.4(M+H)+。
實(shí)例49按實(shí)例48類似的方法，但用氯甲酸異丁酯代替氯甲酸乙酯(實(shí)例48c))，經(jīng)(S)-(3-芐氧基羰基氨甲基-哌啶-1-基)-亞氨基-甲基-氨基甲酸異丁酯，MS(FAB)390M+，和[(S)-3-氨甲基-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸異丁酯鹽酸鹽(1∶1)，MS(熱噴霧)257(M+H)+，制備[環(huán)丙基-[(S)-3-[(S)-1-(異丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]氨基]-乙酸乙酯，或脒基互變異構(gòu)體，MS(ISP)687.7(M+H)+。
實(shí)例50按實(shí)例48類似的方法，但用(RS)-(2-氨甲基-嗎啉-4-基)-亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯鹽酸鹽代替(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)-亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯鹽酸鹽，制備[環(huán)丙基-[(S)-3-[4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-氨基-乙酸乙酯，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISP)661.5(M+H)+。
制備下述起始物質(zhì)a)向10.3克外消旋-[(4-脒基-2-嗎啉基)甲基]氨基甲酸叔丁酯半亞硫酸鹽(實(shí)例7Bb))的1030ml二氯甲烷懸浮液中加入3.15ml氯甲酸乙酯。將反應(yīng)混合物冷卻至4℃，并向其中滴加637.2ml0.1N氫氧化鈉溶液。隨后，混合物于5℃攪拌，分離有機(jī)相，用水洗滌、干燥和蒸發(fā)。分離得到10.5克(RS)-[2-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-嗎啉-4-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯，MS(ISP)331.4(M+H)+。
b)8.9克由a)制得的產(chǎn)物溶于50ml乙酸乙酯中，用50ml4摩爾鹽酸的乙酸乙酯溶液處理，并于室溫?cái)嚢?，將所得的懸浮液蒸發(fā)后，得到7.3克(RS)-(2-氨甲基-嗎啉-4-基)-亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISP)231.4(M+H)+。
實(shí)例51按實(shí)例50類似的方法，用相應(yīng)的酯制備以下化合物a)用(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例36Ac)，制備[2-[(S)-3-[環(huán)丙基-2-(四唑-5-基)-乙基-氨基甲酰基]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基-甲基]嗎啉-4-基]亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISN)671.6(M+H)+，b)用N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺?；?-L-丙氨酰]-N-環(huán)丙基-β-丙氨酸乙酯(實(shí)例2.B)i)9))，制備3-[[(S)-3-[4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-丙酸乙酯，或脒基互變異構(gòu)體，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISN)673.5(M-H)-。
實(shí)例52按實(shí)例48類似的方法，用(S)-N-環(huán)丙基-N-(2-四唑-5-基-乙基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯(實(shí)例36Ac))和以下氨甲基-哌啶衍生物，制備相應(yīng)的產(chǎn)物a)用(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)例48d))，制備[(S)-3-[(S)-3-[環(huán)丙基-2-(四唑-5-基)-乙基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-基-亞磺酰氨基)-丙酰氨基-甲基]-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸乙酯，MS(ISP)669.6(M+H)+，b)用[(S)-3-氨甲基-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸異丁基酯鹽酸鹽(1∶1)(實(shí)例49)，制備(S)-N1-環(huán)丙基-N4-[[(S)-1-異丁氧基羰基-氨基-亞氨基-甲基]-哌啶-3-基甲基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(四唑-5-基)-乙基]丁酰胺酸乙酯，MS(ISP)697.5(M+H)+。
實(shí)例53按實(shí)例48類似的方法，用相應(yīng)的芳基磺酰酯代替(S)-N-環(huán)丙基-N-乙氧基羰基甲基-3-(萘-2-磺酰氨基)-丁酰胺酸叔丁酯，制備以下產(chǎn)物a)用N-[3-(叔丁氧基羰基)-N-(2-萘基磺酰基)-L-丙氨酰]-N-環(huán)丙基-β-丙氨酸乙酯(實(shí)例2.B)j)9))，制備3-[[(S)-3-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-丙酸乙酯，或脒基互變異構(gòu)體，MS(ISP)673.5(M+H)+，b)用(S)-2-[2-叔丁氧基羰基-1-[環(huán)丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)-氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]-苯甲酸甲酯(實(shí)例38Bb))，制備3-[[(S)-3-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(2-甲氧基羰基苯磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-丙酸乙酯，或脒基互變異構(gòu)體，MS(ISP)681.5(M+H)+。
實(shí)例54按實(shí)例3類似的方法，但用相應(yīng)的酯，制備54a)用實(shí)例51b)的酯，制備3-[[(S)-3-[4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-丙酸，或脒基互變異構(gòu)體，(1∶1)差向立體異構(gòu)體混合物，MS(ISN)645.2(M-H)-，54b)用實(shí)例53b)的酯，制備54b)1.2-[(S)-1-[(2-羧基-乙基)-環(huán)丙基-氨基甲?；鵠-2-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-乙基氨磺酰]-苯甲酸，或脒基互變異構(gòu)體，MS(ISP)639.5(M+H)+，和54b)2.2-[(S)-1-[(2-乙氧基羰基-乙基)-環(huán)丙基-氨基甲?；鵠-2-[(S)-1-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-乙基氨磺酰]苯甲酸，或脒基互變異構(gòu)體，MS(ISP)667.6(M+H)+。
實(shí)例55按實(shí)例29類似的方法，經(jīng)a)芐氧基羰基氨基-乙酸環(huán)丙基酰胺，MS(EI)248(M)，b)2-環(huán)丙基氨基-乙基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽(1∶1)，MS(EI)234(M)，c)(S)-3-[(S)-3-[(2-氨基-乙基)環(huán)丙基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(1∶1)，和d)(S)-3-[(S)-3-[環(huán)丙基-(2-吡嗪-2-基羰基氨基-乙基)-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)708.8(M+H)+，制備
(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡嗪-2-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺乙酸鹽(1∶3)，MS(ISP)650.7(M+H)+。
制備以下起始物質(zhì)a)在攪拌下向24克N-芐氧基羰基-甘氨酸和8ml環(huán)丙胺的240ml二氯甲烷溶液中加入23.1克N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)，混合物于室溫?cái)嚢?小時。將混合物溶于乙醚中，并依次用1N鹽酸，碳酸氫鹽溶液和水洗滌。乙醚相經(jīng)干燥和蒸發(fā)后，得到23克芐氧基羰基氨基-乙酸環(huán)丙酰胺。
b)于10-23℃，向23克由a)制得的產(chǎn)物在250mlTHF的溶液中滴加17.6ml甲硼烷-二甲硫。將混合物加熱回流，然后冷卻至-10℃。在冰冷卻下向其中滴加75ml2N鹽酸，在室溫下將混合物溶于乙醚中。乙醚相用水洗滌。水相再用90ml2N氫氧化鈉溶液堿化，并用乙醚萃取。乙醚相用水洗滌，然后用2N鹽酸(在二噁烷中)酸化至pH2，濃縮。將殘余物懸浮于乙醚中并過濾。得到11克2-環(huán)丙基氨基-乙基氨基甲酸芐酯鹽酸鹽。
c)按實(shí)例29b)、c)、d)、e)類似的方法，制備(S)-3-[(S)-3-[(2-氨基-乙基)環(huán)丙基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯鹽酸鹽。
d)向400毫克由c)制得的胺鹽酸鹽和0.11ml Hünig堿的4ml二氯甲烷溶液中加入94毫克吡嗪羧酸和127毫克EDC。混合物于室溫?cái)嚢?0小時，然后溶于乙酸乙酯中。乙酸乙酯相用水洗滌。干燥和蒸發(fā)后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。得到288毫克(S)-3-[(S)-3-[環(huán)丙基-(2-吡嗪-2-基羰基氨基-乙基)-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
實(shí)例56按實(shí)例55類似的方法，但用相應(yīng)的酸或酸衍生物代替實(shí)例55d)中應(yīng)用的吡嗪羧酸，即分別用a)一甲基草酰氯，b)SO3-N(CH3)3復(fù)合物，c)氯甲酸芐酯，d)氯乙酸，e)苯氧基乙酰氯，f)苯基二羥乙酸，g)丙酮酸，h)煙酸，i)煙酸N-氧化物和j)3，4-二羥基苯基乙酸，制備以下化合物a)N-[2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]-乙基]草氨酸甲酯乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)630.5(M+H)+，b)2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙基氨基磺酸，MS(ISP)624.5(M+H)+，c)2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙基氨基甲酸芐酯乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)678.5(M+H)+，d)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-(2-氯乙?；被?乙基)-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)620.4(M+H)+，e)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(2-苯氧基乙酰基氨基-乙基)丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)678.6(M+H)+，f)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(2-氧-2-苯基-乙酰基氨基)乙基]丁二酰胺乙酸鹽(1∶2)，MS(ISP)676.6(M+H)+，g)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(2-氧-丙酰氨基)乙基]丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)614.6(M+H)+，h)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡啶-3-基羰基氨基)乙基]丁二酰胺乙酸鹽(1∶2)，MS(ISP)649.1(M+H)+，i)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(1-氧-煙酰氨基)乙基]丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)666.5(M+H)+，j)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-[2-(3，4-二羥基-苯基乙?；被?乙基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)694.6(M+H)+。
實(shí)例57按實(shí)例 類似的方法，用實(shí)例56a)的酯，制備以下的酸N-[2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙基]-草氨酸，MS(ISP)616.5(M+H)+。
實(shí)例58按實(shí)例29和55類似的方法，但用[(S)-3-氨基甲基-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(1∶2)代替(S)-3-氨甲基-1-哌啶羧酸叔丁酯(實(shí)例29d))，制備[(S)-3-[(S)-3-[(2-氯乙酰基氨基-乙基)環(huán)丙基-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯，MS(ISP)648.4(M+H)+。
制備以下起始化合物按實(shí)例48類似的方法，但用氯甲酸甲酯代替氯甲酸乙酯(實(shí)例48c))，制備[(S)-3-氨甲基-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(1∶2)，MS(熱噴霧)215(M+H)+。
實(shí)例59按實(shí)例58類似的方法，制備以下化合物
a)N-[2-[環(huán)丙基-[(S)-3-[(S)-1-(亞氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-氨基]-乙基]-草氨酸甲酯，MS(ISP)702.6(M+H)+。
b)2-[環(huán)丙基-[[(S)-3-[(S)-1-(甲氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]氨基]乙基-氨基甲酸芐酯，MS(ISP)736.7(M+H)+，c)[(S)-3-[(S)-3-[環(huán)丙基-(2-甲基磺酰氨基-乙基)氨基甲?；鵠-3-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰氨基甲基]哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯，MS(ISP)680.5(M+H)+。
實(shí)例60按實(shí)例29類似的方法，但用N-環(huán)丙基甘氨酸乙酯代替2-丁基氨基乙基疊氮化物鹽酸鹽(實(shí)例29b))，經(jīng)[[(S)-3-[(S)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基甲基-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]-環(huán)丙基-氨基]乙酸，和(S)-3-[(S)-3-(環(huán)丙基-甲氧基氨基甲?；?甲基-氨基甲酰基)-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，制備(S)-N4-[(S)-1-[氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-甲氧基氨基甲?；谆?2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)588.6(M+H)+。
制備以下起始物質(zhì)在室溫下，將500毫克[[(S)-3-[(S)-1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸置于10ml二氯甲烷中與71毫克O-甲基羥胺鹽酸鹽、0.28ml N-甲基嗎啉和376毫克BOP一起攪拌20小時?；旌衔锶苡谝宜嵋阴ブ?，依次用1N鹽酸和水洗滌。干燥和蒸發(fā)后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)洗脫。得到282毫克(S)-3-[(S)-3-[(環(huán)丙基甲氧基氨基甲?；谆?氨基甲酰基)]-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)646.6(M+H)+。
實(shí)例61按實(shí)例29和60類似的方法，制備以下化合物a)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-芐氧基氨基甲酰基甲基-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)664.5(M+H)+，b)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-甲基磺?；被柞；谆?2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)636.5(M+H)+，c)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基-甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-環(huán)丙基氨基甲酰基甲基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)598.6(M+H)+，d)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(吡啶-3-基甲基氨基甲?；谆?丁二酰胺乙酸鹽(1∶2)，MS(ISP)649.5(M+H)+，e)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-[2-(3，4-二羥基-苯基)乙基-氨基甲?；谆鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸鹽(1∶2)，MS(ISP)694.5(M+H)+，f)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基]-N1-環(huán)丙基-N1-(2-羥基-乙基氨基甲酰基甲基)-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)602.2(M+H)+。
實(shí)例62于室溫下，將2.0克(S)-N-(3-芐氧基-丙基)-N-環(huán)丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸和1.35克[(S)-3-氨基甲基-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯鹽酸鹽(1∶2)(實(shí)例58)與1.91克BOP和2.34ml1，8-二氮雙環(huán)(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)的20ml二氯甲烷一起攪拌。蒸發(fā)后，經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脫，得到2.35克(S)-3-[(S)-3-[(3-芐氧基-丙基)-環(huán)丙基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯。
制備下述起始物質(zhì)a)于0～5℃，將8.58克N-Boc-環(huán)丙基胺和15克O-芐基-3-溴-1-丙醇的90ml DMF溶液用2.5克氫化鈉(55%由溶液)處理?；旌衔镉?～5℃攪拌1小時，于室溫?cái)嚢?小時，然后于0～5℃用氯化銨水溶液處理。混合物在乙醚/水之間進(jìn)行分配，乙醚相用水洗滌，然后干燥和濃縮。經(jīng)硅膠層析后，用乙醚/己烷(1∶4)洗脫，將11.5克產(chǎn)物與120ml4.8摩爾鹽酸的二噁烷溶液一起攪拌。濃縮后，殘余物用乙醚結(jié)晶，濾出結(jié)晶，用乙醚洗滌。得到9.0克(3-芐氧基-丙基)-環(huán)丙胺鹽酸鹽，MS(EI)206(M+H)+。
b)將9.0克由a)制得的產(chǎn)物和11.77克N-(2-萘基磺?；?-L-天冬氨酸4-叔丁酯(實(shí)例23a))的200ml二氯甲烷溶液與14.4克BOP和15.9ml Hunig堿一起攪拌?；旌衔锶苡谝颐阎?，乙醚相用1N鹽酸洗滌，然后用水洗滌。將乙醚相干燥和蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脫。得到14.85克(S)-N-(3-芐氧基-丙基)-N-環(huán)丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸叔丁酯，MS(ISN)565.8(M-H)-。
c)將14.85克由b)制得的產(chǎn)物溶于60ml二噁烷中，該溶液用120ml4.8摩爾鹽酸的二噁烷溶液處理?；旌衔镉谑覝叵聰嚢瑁⑷苡谝颐阎?，用水洗滌。乙醚相經(jīng)干燥和蒸發(fā)后，得到12.87克(S)-N-(3-芐氧基-丙基)-N-環(huán)丙基-3-(萘-2-基磺酰氨基)丁酰胺酸，，MS(ISP)509.2(M-H)-。
實(shí)例63將970毫克(S)-3-[(S)-3-[(3-芐氧基-丙基)-環(huán)丙基-氨基甲?；鵠-3-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯溶于5ml二氯甲烷中，溶液用5ml0.5摩爾三溴化硼的二氯甲烷溶液處理。于室溫?cái)嚢?.5小時后，混合物用20ml飽和碳酸氫鈉溶液處理?；旌衔镌谝宜嵋阴ズ退g進(jìn)行分配。干燥和蒸發(fā)后，粗品經(jīng)硅膠純化，用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脫。得到465毫克純的[(S)-3-[(S)-3-[環(huán)丙基-(3-羥基丙基)氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯，MS(ISO)617.7(M+H)+。
實(shí)例64于室溫下，將274毫克[(S)-3-[(S)-3-[環(huán)丙基-(3-羥基丙基)氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰氨基甲基]-哌啶-1-基]-亞氨基-甲基氨基甲酸甲酯(實(shí)例63)、1ml 1N甲基碘的THF溶液、2ml1摩爾DBU的THF溶液和2ml二氯甲烷一起攪拌。濃縮混合物，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯-甲醇9∶1洗脫。得到120毫克(S)-N1-環(huán)丙基-N4-[(S)-1-(亞氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-(3-甲氧基-丙基)-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺，MS(ISO)631.6(M+H)+。
實(shí)例65按實(shí)例29類似的方法，但用a)氯化磷酸二苯酯，或b)氯化磷酸二乙酯代替-乙基草酰氯(實(shí)例29f))，制備a)2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]-丁基氨基]-乙酰氨基磷酸二苯酯乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)792.4(M+H)+，b)(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基]-N1-丁基-N1-(2-二乙氧基磷酰基氨基-乙基)-2-(萘-2-磺酰氨基)-丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)696.2(M+H)+，。
實(shí)例66按實(shí)例48類似的方法，但用焦碳酸二叔丁酯代替氯甲酸乙酯(實(shí)例48c))，經(jīng)(S)-(3-芐氧基羰基氨甲基-哌啶-1-基)-亞氨基-甲基氨基甲酸叔丁酯，MS(熱噴霧)391(M+H)+，和(S)-(3-氨甲基-哌啶-1-基)-亞氨基-甲基氨基甲酸叔丁酯，MS(ISP)257.2(M+H)+，制備[[(S)-3-[(S)-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-乙酸乙酯，MS(ISP)687.5(M+H)+。
實(shí)例67按實(shí)例1類似的方法，但用[(4-氨基甲基-哌啶-1-基)-亞氨基-甲基]胺二鹽酸鹽代替(S)-1-脒基-3-(氨甲基)哌啶二鹽酸鹽，制備(S)-3-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-環(huán)己基-氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISP)629.6(M+H)+。
制備下述起始物質(zhì)a)將130克(4-哌啶基-甲基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯的1300ml DMF溶液用138ml三乙胺和61.8克甲脒磺酸處理，混合物于室溫下攪拌過夜。濾出析出的物質(zhì)，并懸浮于500ml乙醇中，再濾出并干燥。制得65.6克1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯半亞硫酸鹽，MS(ISP)257.4(M+H)+。
b)將65.6克由a)制得的產(chǎn)物溶于656ml 1N鹽酸中，并于50℃攪拌5小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物懸浮于500ml乙醇中，過濾收集并干燥。得到48.5克[(4-氨甲基-哌啶-1-基)-亞氨基-甲基]胺二鹽酸鹽，MS(ISP)573.5(M+H)+。
實(shí)例68按實(shí)例67類似的方法，用相應(yīng)的叔丁酯制備以下產(chǎn)物68a)[[(S)-3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)587.8(M+H)+，68b)[[(S)-3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-芐基-氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)，MS(ISP)637.4(M+H)+，68c)[[(S)-3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)己基甲基-氨基]乙酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISP)643.6(M+H)+，68d)[[(S)-3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-丁基-氨基]-乙酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)，MS(ISP)603.4(M+H)+，68e)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]丙酸乙酯鹽酸鹽，MS(ISP)601.6(M+H)+，68f)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-芐基-氨基]丙酸乙酯六氟磷酸鹽(1∶1)，MS(ISP)651.6(M+H)+，68g)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)己基甲基-氨基]-丙酸乙酯六氟磷酸鹽(1∶1)，MS(ISP)657.5(M+H)+，68h)(S)-N4-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(3-氧-丁基)-丁二酰胺鹽酸鹽，MS(ISP)571.6(M+H)+。
實(shí)例69按實(shí)例3類似的方法，用實(shí)例67和68的酯，制備以下的酸a)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)己基-氨基]乙酸鹽酸鹽，MS(ISP)601.6(M+H)+，b)(S)-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)丙基-氨基]乙酸，MS(ISP)559.6(M+H)+，c)[[(S)-3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基-氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-芐基-氨基]乙酸，MS(ISP)609.5(M+H)+，d)(S)-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丙酰]-環(huán)己基甲基-氨基]乙酸，MS(ISP)615.5(M+H)+，e)[[(S)-3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-丁基-氨基]-乙酸，MS(ISP)575.5(M+H)+，f)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-環(huán)丙基-氨基]丙酸鹽酸鹽，MS(ISP)573.5(M+H)+，g)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-芐基-氨基]丙酸，MS(ISP)623.6(M+H)+，h)(S)-3-[[3-[1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-4-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-環(huán)己基甲基-氨基]丙酸，MS(ISP)629.5。
實(shí)例70將1.0克N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺?；?-L-天冬酰胺?；鵠-N-環(huán)丙基甘氨酸(實(shí)例4a))溶于10mlDMF中，用0.2ml嗎啉、0.8克BOP和1.1ml4-乙基嗎啉處理，并于室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)混合物用20ml 1N鹽酸處理，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)RP-18柱層析，用水-乙腈進(jìn)行梯度洗脫。得到0.5克(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-嗎啉-4-基羰基甲基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺鹽酸鹽(1∶1)，MS(ISP)628.5(M+H)+。
實(shí)例71在室溫下向0.8克2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-環(huán)丙基-氨基]-乙基氨基甲酸芐酯(實(shí)例56c))的20ml甲醇溶液中加入0.2克鈀-炭后，氫化24小時。濾出催化劑，將濾液蒸發(fā)，并使殘余物干燥。于0℃向0.57克3，4-雙(2-丙烯氧基)-3-環(huán)丁烯-1，2-二酮的20ml THF溶液中滴加0.57克由上述制得的產(chǎn)物在30ml THF中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析，用乙酸乙酯-丙酮-乙酸-水(6∶2∶1∶1)洗脫。含產(chǎn)物的級分經(jīng)蒸發(fā)，將殘余物干燥后，得到0.6克(S)-N1-[2-[2-烯丙氧基-3，4-二氧-環(huán)丁-1-烯基氨基)-乙基]-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)680.6(M+H)+。
實(shí)例720.1克由實(shí)例71制得的產(chǎn)物溶于10ml乙腈中，同時加入1滴水，該溶液用0.03克乙酸鈀(Ⅱ)和0.08ml亞磷酸三乙酯處理。接著，加入0.13ml2N 2-乙基己酸鈉的水溶液，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5小時。過濾收集析出的物質(zhì)，用乙醚-己烷洗滌，將濾集的殘余物干燥。分離得到0.090克(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1環(huán)丙基-N1-[2-(3，4-二氧-2-羥基-環(huán)丁-1-烯基氨基)-乙基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丁二酰胺乙酸鹽(1∶1)，MS(ISP)640.5(M+H)+，實(shí)例73按實(shí)例3類似的方法，用相應(yīng)的酯，制備以下的酸a)用實(shí)例49的酯，制備環(huán)丙基-[(S)-3-[(S)-1-(異丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基-氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-氨基]乙酸，或脒基互變異構(gòu)體，MS(ISP)659.5(M+H)+，b)用實(shí)例66的酯，制備[[(S)-3-[(S)-1-(亞氨基-叔丁氧基羰基氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]-環(huán)丙基氨基]乙酸，或脒基互變異構(gòu)體，MS(ISP)659.7(M+H)+，可以按本身已知的方法，將式Ⅰ化合物、溶劑化物或其鹽作為有效成分用于制備藥用制劑，如下述組合物的片劑和膠囊劑實(shí)例A每片有效成分 200毫克微晶纖維素 155毫克玉米淀粉 25毫克滑石 25毫克羥丙基甲基纖維素 20毫克425毫克實(shí)例B每個膠囊有效成分 100.0毫克玉米淀粉 20.0毫克乳糖 95.0毫克滑石 4.5毫克硬脂酸鎂 0.5毫克220.0毫克
權(quán)利要求
1.下式亞磺酰氨基甲酰胺及其水合物、溶劑化物和生理上適用的鹽，
基中X為式X1或X2基團(tuán)，
T為CH2或氧；R1、R2、R11和R21各自獨(dú)立地為氫或COO-低級烷基；Y為氫，或者如果X為基團(tuán)X2或如果X為基團(tuán)X1(其中R1和R2中至少一個不是氫)，那么Y也可以是CH2COOH或SO2-A′；A和A′為芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或環(huán)烷基；Q為氫、低級烷基或低級烷基(OH、COOH或COO-低級烷基)；M為式M1基團(tuán)，或者如果X為基團(tuán)X2或如果X為基團(tuán)X1，并且R1、R2和Q中至少有一個不是H和/或如果A為烷基或環(huán)烷基，那么M也可以是式M2～M8中的1個基團(tuán)；
-CH2CH(NH(CO)1-2R7)- (M3)-CH2CH(NHC(O)O-芐基)- (M4)=CH(CH2)1-2R7(M5)=CHCH2C(O)R8(M6)=CHCH2NH(CO)1-2R7(M7)=CHCH2NHC(O)O-芐基 (M8)R3為氫、低級烷基或低級鏈烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或(芳基、雜芳基或環(huán)烷基)-低級烷基；R4為氫、低級烷基、芳基、環(huán)烷基或(芳基或環(huán)烷基)-低級烷基；R5為氫、低級烷基或通過低級烯烴任意結(jié)合的基團(tuán)R51；R51為COOH、COO-低級烷基、低級鏈烷?；?、OH、低級鏈烷酰氧基、低級烷氧基、芳基-低級烷氧基、CONH2、CONHCH2CH2OH、CONHOH、CONHOCH3、CONHO-芐基、CONHSO2-低級烷基、CONHCH2CH2-芳基、CONH-環(huán)烷基、CONH-CH2-雜芳基、NH2、NHCOO-低級烷基、NHCOO-低級芳烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低級烷基、NH-低級鏈烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低級烷基、NH-環(huán)烷基、NH-(3，4-二氧-2-羥基-環(huán)丁-1-烯基)、NH-[2-低級-(烷氧基或-鏈烯氧基)-3，4-二氧環(huán)丁-1-烯基]、NHCH2-雜芳基、NHCOCO-(芳基或低級烷基)、NHCOCH2C1、NHCOCH2O-芳基、NHCOCH2-芳基、NHCO-(芳基或雜芳基)、NHPO3(R9、R10)、雜芳基，或者為由氧或硫任意插入并由直至2個選自低級烷基、COOH、COO-低級烷基、CH2OH和CH2O-芐基的取代基任意取代的CON(CH2)4-9；R9和R10為氧、低級烷基或苯基，條件是當(dāng)Q、R1、R2、R3和R5同時為氫時，R4必須不是苯基；N(R6)為芐基，或者為由氧或硫任意插入并由直至2個選自低級烷基、COOH、COO-低級烷基、CH2OH和CH2O-芐基的取代基任意取代的N(CH2)4-9；R7和R8為芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者R8為由直至2個選自氧代、COO-低級烷基、(CH2)0-1OH、(CH2)0-1OCO-低級烷基、CONH2、CONH-低給烷基或CON(低級烷基)2的取代基任意取代的N(CH2)4-9。
2.按照權(quán)利要求1化合物，其中X是基團(tuán)X1，這里胍基未被保護(hù)，Y為氫;A為芳基、雜芳基或雜環(huán)基;Q的定義同權(quán)利要求1中所述;M為基團(tuán)M1，其中R3和R4的定義同權(quán)利要求1中所述，條件是當(dāng)Q、R3和R5同時為氫時，R4必須不是氫或苯基;R5為氫、低級烷基或通過低級烯烴任意結(jié)合的基團(tuán)R52;R52為COOH、COO-低級烷基、低級鏈烷酰基、OH、低級鏈烷酰氧基、NH2、NHCOO-低級烷基、NHSO3H、(NHSO2或NHSO3)-低級烷基、NH-低級鏈烷酰基、NHCOCOOH、NHCOCOO-低級烷基或NHPO3(R9、R10)，或者如果Q不是氫，那么M也可以是基團(tuán)M2，其中N(R6)為由COOH或COO-低級烷基任意環(huán)取代的N(CH2)4-9。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為H，X為基團(tuán)X1，M為基團(tuán)M1，并且如果(X1中)R1和R2至少一個不是氫，和/或如果Q不是氫，和/如果A為烷基或環(huán)烷基，那么M也可以是基團(tuán)M2。
4.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為氫，X為基團(tuán)X2，M為基團(tuán)M4或M2。
5.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為氫，X為基團(tuán)X1，M為基團(tuán)M5或M6，條件是(X1中)R1和R2至少一個不是氫，和/或Q不是氫，和/或A為烷基或環(huán)烷基。
6.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為氫，X為基團(tuán)X1，M為基團(tuán)M3或M7，條件是(X1中)R1和R2至少一個不是氫，和/或Q不是氫，和/或A為烷基或環(huán)烷基。
7.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中Y和Q為氫，X為基團(tuán)X1，M為基團(tuán)M1，并且如果(X1中)R1和R2至少一個不是氫，和/或如果A為烷基或環(huán)烷基，那么M也可以是基團(tuán)M2。
8.按照權(quán)利要求3所述的化合物，其中Y為氫，Q為低級烷基(OH、COOH或COO-低級烷基)，X為基團(tuán)X1，M為基團(tuán)M1或M2。
9.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為萘基、甲基喹啉基、甲基四氫喹啉基、甲基、吡啶基、或者為由叔丁基、CF3、苯基、環(huán)戊基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、OCF3、CN、CONH2或四唑基取代的苯基。
10.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q為H、CH3、CH2COOH、CH2CH2OH或CH2COOC2H5。
11.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為基團(tuán)X1，T為CH2，R1和R2中一個為氫，另一個氫或COO-(甲基、乙基、異丁基或叔丁基)。
12.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為基團(tuán)X1，T為氧，R1和R2中一個為氫，另一個為氫或COOC2H5。
13.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為基團(tuán)X2，R11和R21為氫。
14.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中M為基團(tuán)M1，R3為H、CH3、丙基、異丙基、丁基、戊基、烯丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、吡啶基甲基、或者為由氯或甲氧基任意取代的芐基，R4為氫、異丙基、2-丁基、異丁基、苯基、芐基或環(huán)己基。
15.按照權(quán)利要求1或14所述的化合物，其中R5是基團(tuán)(CH2)0-2-R50，并且R50為H、OH、C(CH3)2OH、COCH3、OCOCH3、COO(H、CH3或C2H5)、NHCOOCH3、NHCOCH3、四唑基、CONH2、甲基氧雜二唑基、OCH3、芐氧基、嗎啉代羰基、CONHOCH3、CONHO-芐基、CONHSO2CH3、CONHCH2-吡啶基、CONH-環(huán)丙基、CONHCH2CH2C6H3(OH)2、CONHCH2CH2OH、NHCOCOOH、NHCOCOOCH3、NHCOCOOC2H5、NHSO3H、NHSO2CH3、NHCOO-芐基、NHCOCH2Cl、NHCOCH2OC5H5、NHCOCOC6H5、NHCOCOCH3、NHCO-吡啶基、NHCO-吡啶基-N-氧化物、NHCO-吡嗪基、NHCOCH2C6H3(OH)2、NHPO(OC6H5)2、NHPO(OC2H5)2、NH-(3，4-二氧-2-羥基環(huán)丁-1-烯基)或NH-(2-烯丙氧基-3，4-二氧環(huán)丁-1-烯基)。
16.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中M為基團(tuán)M2，N(R6)為六亞甲基亞氨基。
17.按照權(quán)利要求1或2所述以下一組化合物，N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-L-天冬酰胺?；鵠-N-環(huán)丙基甘氨酸;(S)-[[3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙氨基]丙酸;[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)丙酰-環(huán)丙氨基]乙酸。
18.按照權(quán)利要求1或2所述以下一組化合物，(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-羧甲基-N1-環(huán)戊基-2-(萘-2-磺酰氨基)丁二酰胺，[(S)-3-[(S)-2-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)-丙酰]丙基氨基乙酸，N-[N4-[[(S)-1-脒基-3-哌啶基]甲基]-N2-(2-萘基磺酰基)-天冬酰胺?；鵠-N-(鄰-氯芐基]甘氨酸，[2-[[(S)-3-[(S)-1-((氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-磺酰氨基)丙酰]丁基-氨基]乙基]草氨酸，(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-丁基-2-(萘-2-磺酰氨基)-N1-(2-磺氨基-乙基)丁二酰胺，[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(4-叔丁基苯磺酰氨基)-丙酰-環(huán)丙基氨基]乙酸。
19.按照權(quán)利要求1所述以下一組化合物，3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基氨基甲?；鵠-2-(4-氨基甲酰基-苯磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基氨基]丙酸;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡嗪-2-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基-甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-[2-(3，4-二羥基-苯基)乙基氨基甲酰基甲基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)-丁二酰胺。
20.按照權(quán)利要求1所述以下一組化合物，2-[(S)-2-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲?；鵠-1-[環(huán)丙基-(2-乙氧基羰基-乙基)氨基甲?；鵠-乙基氨磺酰]苯甲酸;3-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基氨基甲?；鵠-2-(4-氰基-苯磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]丙酸;(S)-N4-[4-(氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基]-N1-環(huán)丙基-N1-[2-(四唑-5-基)-乙基]-2-(萘-2-基磺酰基)丁二酰胺;[[(S)-3-[4-(氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基氨基甲?；鵠-2-(萘-2-基磺?；?-丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸乙酯;[[(S)-3-[4-(氨基-亞氨基-甲基)-嗎啉-2-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺?；?-丙酰]環(huán)丙基-氨基]乙酸;2-[[(S)-3-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基氨基甲酰基]-2-(萘-2-基磺酰氨基)丙酰]環(huán)丙基-氨基]-乙基氨基磺酸;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-(2-氯乙酰氨基-乙基)-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-(2-苯氧基乙酰氨基-乙基)丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-[2-(2-氧-2-苯基乙酰氨基)-乙基]丁二酰胺;(S)-N4-[[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基]-N1-[2-(2-氧丙酰氨基)-乙基]丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]-N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(吡啶-3-基羰基氨基)-乙基]丁二酰胺;(S)-N4-[(S)-1-(氨基-亞氨基-甲基)哌啶-3-基甲基]N1-環(huán)丙基-2-(萘-2-基磺酰氨基)-N1-[2-(1-氧煙酰氨基)-乙基]丁二酰胺。
21.權(quán)利要求1～20中任一項(xiàng)的化合物作為藥物的用途，尤其是作為血漿中凝血酶誘發(fā)的血小板聚集和纖維蛋白原凝固的抑制劑。
22.權(quán)利要求1～20中任一項(xiàng)所述化合物的制備方法，該方法包括a)使式Ⅱ酸與式Ⅲ胺或其鹽反應(yīng)，在式Ⅱ中基團(tuán)A、Y和M，以及式Ⅲ中基團(tuán)Q上進(jìn)行官能團(tuán)的中介保護(hù)，
Q-NHCH2-XⅢ或者b)使式Ⅳ胺與脒化劑反應(yīng)，
其中X3為基團(tuán)X31或X32，
c)如果需要，功能上改變式Ⅰ化合物中基團(tuán)M或Q活性基團(tuán)，d)如果需要，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樯砩线m用的鹽，或?qū)⑹舰窕衔锏柠}轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸或堿。
23.含有權(quán)利要求1～20中任一項(xiàng)所述化合物作為有效成分的藥用制劑。
24.權(quán)利要求1～20中任何一項(xiàng)所述化合物用于制備治療或預(yù)防下述疾病的藥物，這些疾病是血漿中凝血酶引起的血小板凝聚或纖維蛋白原凝聚所致。
25.權(quán)利要求22所述式Ⅲ化合物，其中X為基團(tuán)X1，并且R1、R2和Q中至少一個不是氫，或者其中X為基團(tuán)X2，以及權(quán)利要求22所述的式Ⅳ化合物，其中M為基團(tuán)M1，或者如果X3為基團(tuán)X32，或者如果X3為基團(tuán)X31，并且同時Q不是氫，和/或如果A為烷基或環(huán)烷基，那么M也可以是基團(tuán)M2至M8中的一個基團(tuán)。
26.以上所述化合物，特別是所提到的實(shí)例化合物、制劑和應(yīng)用。
全文摘要
新的亞磺酰氨基甲酰胺(式I)和它的水合物、溶劑化物，其中A、M、Q、X和Y的定義見說明書，它們可以抑制血漿中凝血酶引起的血小板凝聚和纖維蛋白原凝聚?？梢酝ㄟ^代表基團(tuán)X的環(huán)氨基的脒化制得，或者通過形成C(O)N(Q)酰胺制得。
文檔編號C07D413/12GK1076690SQ93101908
公開日1993年9月29日 申請日期1993年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月6日
發(fā)明者J·阿克曼, D·巴納, K·古伯內(nèi)特, K·希爾佩特, G·施米德 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司