專(zhuān)利名稱(chēng)：制備2-氯-5-烷氨基甲基吡啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的制備2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶類(lèi)化合物的方法。
已知當(dāng)使2-氯-吡啶-5-甲醛先與烷基胺反應(yīng)，然后在第二步中將所得烷亞氨基化合物用氫化劑如硼烷鈉(Sodium boranate)處理時(shí)，便得到了2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶酮(參見(jiàn)EP-A-302389)。
此外已知通過(guò)2-氯-5-氯甲基吡啶與甲胺反應(yīng)可以獲得2-氯-5-甲氨基甲基吡啶(參見(jiàn)EP-A-366，085，EP-A-376279，GB-A-2，228，003，EP-A-425030)。
然而，兩種已知的合成方法中可達(dá)到的產(chǎn)品收率和質(zhì)量不總是令人滿(mǎn)意的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，用下述方法可以非常好的收率和高純度得到通式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶，
式中R代表烷基，所述方法包括，在20℃-200℃之間，適當(dāng)時(shí)在稀釋劑存在下，使式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶與甲酸反應(yīng)，
然后不分離中間體(就地)在0℃-100℃之間，適當(dāng)時(shí)在酸接受體存在下，適當(dāng)時(shí)在催化劑存在下，以及適當(dāng)?shù)脑谙♂寗┐嬖谙?，使在該方法中形成的?Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基-吡啶與式(Ⅳ)的烷化劑反應(yīng)，
式中X代表囟素或基團(tuán)-O-SO2-O-R，R具有上述意義，最后，在20℃至回流溫度下，適當(dāng)時(shí)在蒸掉揮發(fā)性組分之后，使如此形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲?；?氨基甲基)-吡啶與堿金屬氫氧化物水溶液反應(yīng)，
式中R具有上述意義。
令人驚奇的是，本發(fā)明的方法雖然涉及三步反應(yīng)，不分離中間體，因而不純化中間體，但是以非常好的收率和高純度得到了式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶。
本發(fā)明方法的反應(yīng)過(guò)程可用例如下列反應(yīng)式概括
本發(fā)明的方法優(yōu)選涉及下列式(Ⅰ)化合物的制備，即式(Ⅰ)中R代表具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
按照本發(fā)明的方法制備的式(Ⅰ)化合物特別是其中R代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基的那些化合物。
被用作起始化合物的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶是已知的(參見(jiàn)EP-A-391205)。
在第一步反應(yīng)中所形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶迄今為止文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道，是未知的。作為一類(lèi)新化合物，它們是本專(zhuān)利申請(qǐng)的一個(gè)目的。
式(Ⅳ)提供了作為第二步反應(yīng)的起始物的烷化劑的一般定義。在式(Ⅳ)中，X優(yōu)選為氯、溴或碘，或基團(tuán)-OSO2-OR，R優(yōu)選為具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在式(Ⅳ)中，X特別是代表溴或碘，或基團(tuán)-O-SO2-O-R，R特別是代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基。
式(Ⅳ)起始物是已知的用于合成的有機(jī)化學(xué)品。
在第二步反應(yīng)中形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲酰基-氨甲基)-吡啶迄今為止文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道，是未知化合物。作為新的化合物，它們是本專(zhuān)利申請(qǐng)的一個(gè)目的。
在式(Ⅴ)中，R優(yōu)選代表具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基。
本發(fā)明方法的第一步反應(yīng)優(yōu)選在稀釋劑存在下進(jìn)行。用于此目的的合適的稀釋劑實(shí)際上是所有的有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括脂肪族的和芳族的、任意囟代的烴類(lèi)如己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷、苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、氯苯和鄰二氯苯，以及醚類(lèi)如甲基叔丁基醚和甲基叔戊基醚。作為稀釋劑，特別優(yōu)選甲苯。
在本發(fā)明方法的第一階段即式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶形成階段的反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬范圍內(nèi)變化。該過(guò)程通常在20℃-200℃、優(yōu)選50℃-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明方法一般在大氣壓力下進(jìn)行。但是，也可以在0.1巴和10巴之間的加壓或減壓下進(jìn)行。
對(duì)于進(jìn)行本發(fā)明方法的第一階段，每摩爾式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶使用1-2摩爾、優(yōu)選1.1-1.5摩爾的甲酸。
通常在室溫下將2-氯-5-氨甲基吡啶、甲酸和稀釋劑混合，然后將混合物加熱至沸，直到反應(yīng)完全。優(yōu)選是同時(shí)用脫水器除去形成的水。當(dāng)反應(yīng)液冷卻至室溫時(shí)，將其直接用于本發(fā)明方法的第二步。
本發(fā)明方法的第二階段即式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲?；被谆?吡啶的形成優(yōu)選在酸接受體存在下進(jìn)行。
可用于此目的的酸接受體是所有的常規(guī)用于該類(lèi)型反應(yīng)的酸結(jié)合劑。下述物質(zhì)是比較合適的堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣;堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀及碳酸鈣;堿金屬乙酸鹽和乙酸鈉和乙酸鉀;堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙醇鈉、丁醇鈉、異丁醇鈉、叔丁醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、丁醇鉀、異丁醇鉀和叔丁醇鉀;還有堿性含氮化合物如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丁胺、二環(huán)己胺、乙基二異丙胺、乙基二環(huán)己胺、N，N-二甲基芐胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2-乙基吡啶、4-乙基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。
作為酸接受體，特別優(yōu)選堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉和氫氧化鉀，優(yōu)選20%-50%的水溶液。
適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明方法的第二階段(式(Ⅴ)化合物的形成)在催化劑存在下進(jìn)行。用于此目的的合適的催化劑具體地講是所謂的相轉(zhuǎn)移催化劑，例如，氯化三乙基芐基銨(TEBA)、氯化三甲基芐基銨、氯化三甲基十六烷基銨、氯化三辛基甲基銨、溴化四丁銨和硫酸氫四甲銨。本發(fā)明方法的第二階段的反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。通常，該過(guò)程在0℃-100℃、優(yōu)選10℃-80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
對(duì)于進(jìn)行本發(fā)明方法的第二階段，相對(duì)于1摩爾最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶而言，通常使用1-2摩爾、優(yōu)選1.1-1.5摩爾的式(Ⅳ)的烷化劑。
用催化劑和式(Ⅳ)的烷化劑處理由第一步得到的反應(yīng)液，適當(dāng)時(shí)加入另外的稀釋劑;然后慢慢地計(jì)量加入酸接受體，攪拌反應(yīng)混合物直到反應(yīng)完全;隨后濃縮混合物。留下的殘留物直接用于進(jìn)行最后一步反應(yīng)。
本發(fā)明方法的第三階段即制備式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶用堿金屬氫氧化物水溶液進(jìn)行。優(yōu)選使用10%-50%的堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液。
本發(fā)明方法第三階段的反應(yīng)溫度可在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)變化。通常，該過(guò)程在20℃至回流溫度、優(yōu)選50℃至回流溫度下進(jìn)行。
對(duì)于進(jìn)行本發(fā)明方法的第三階段，相對(duì)于1摩爾最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶而言，通常使用1-5摩爾、優(yōu)選1.5-2.5摩爾的堿金屬氫氧化物。
將由第二階段得到的主要含有式(Ⅴ)中間體的殘留物用堿金屬氫氧化物水溶液處理，然后將混合物在所要求的反應(yīng)溫度下攪拌，直至反應(yīng)完全。
可以按常規(guī)方法進(jìn)行后處理。例如，使混合物冷卻，然后用實(shí)質(zhì)上與水不相混溶的有機(jī)溶劑如甲苯提取，適當(dāng)時(shí)在干燥后，通過(guò)減壓蒸餾小心地從提取液中除去溶劑?？梢园闯Ｒ?guī)方法進(jìn)一步純化留下的主要含有式(Ⅰ)產(chǎn)物的殘留物，或直接將其用于進(jìn)一步反應(yīng)。
按本發(fā)明的方法制備的式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基吡啶可用作殺蟲(chóng)劑的中間體(參見(jiàn)EP-A 302389、EP-A-366085、EP-A-376279)。
制備實(shí)施例實(shí)施例1
將21.5g(0.15mol)2-氯-5-氨甲基吡啶、8.3g(0.18mol)甲酸和90ml甲苯的混合物在脫水器中加熱煮沸1小時(shí)，然后將混合物冷至室溫(大約20℃)，加入0.5g氯化三乙基芐基銨及22.7g(0.18mol)硫酸二甲酯在70ml甲苯中的溶液、然后慢慢地計(jì)量加入30g(0.75mol)氫氧化鈉在65ml水中的溶液，再在20℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸掉甲苯。再向殘留物中加入12g(0.3mol)氫氧化鈉在48ml水中的溶液，將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，用2×100ml甲苯提取混合物，合并有機(jī)提取液，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾。先在水泵減壓下蒸餾，再在油泵減壓下蒸餾，小心地從濾液中除去溶劑。
以油狀殘留物的形式得到22.5g2-氯-5-甲氨基甲基-吡啶。沸點(diǎn)100-103℃/3-4巴。
HPLC測(cè)得的含量90%;由此計(jì)算的收率為理論量的92%。
類(lèi)似地，可以得到化合物2-氯-5-乙氨基甲基-吡啶，沸點(diǎn)89-91℃/0.1-0.3巴。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)的2-氯-5-烷氨基甲基-吡啶的方法，
式中R代表烷基，該方法的特征在于，在20℃-200℃之間，適當(dāng)時(shí)在稀釋劑存在下，使式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶與甲酸反應(yīng)，
然后不分離中間體(就地)在0℃-100℃之間，適當(dāng)時(shí)在酸接受體存在下，適當(dāng)時(shí)在催化劑存在下，以及適當(dāng)時(shí)在稀釋劑存在下，使在該方法中形成的式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基-吡啶與式(Ⅳ)的烷化劑反應(yīng)，
式中X代表鹵素或基團(tuán)-O-SO2-O-R，R具有上述意義，最后，在20℃至回流溫度下，適當(dāng)時(shí)在蒸掉揮發(fā)性組分之后，使如此形成的式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲?；?氨基甲基)-吡啶與堿金屬氫氧化物水溶液反應(yīng)，
式中R具有上述意義。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的化合物是其中R代表具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的式(Ⅰ)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中制備的是其中R代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或仲丁基的式(Ⅰ)化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于，每摩爾式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基-吡啶使用1-2摩爾甲酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于，式(Ⅴ)化合物的形成反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的方法，其特征在于，在形成式(Ⅴ)化合物時(shí)，相對(duì)于1摩爾最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶而言，使用1-2摩爾的式(Ⅳ)烷化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3的方法，其特征在于，在本方法的第三階段，相對(duì)于1摩爾最初使用的式(Ⅱ)的2-氯-5-氨甲基吡啶而言，使用1-5摩爾的堿金屬氫氧化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于，使用10-50%濃度的堿金屬氫氧化物的水溶液。
9.式(Ⅲ)的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶，
10.式(Ⅴ)的2-氯-5-(N-烷基-N-甲?；?氨基甲基)-吡啶，
式中R代表烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的制備R為烷基的式(I)化合物的方法，其中包括在20—200℃下，適當(dāng)時(shí)在稀釋劑存在下，使2-氯-5-氨甲基吡啶與甲酸反應(yīng)；就地地在0—100℃下，適當(dāng)時(shí)在酸接受體和適當(dāng)時(shí)在稀釋劑存在下使形成的2-氯-5-甲酰氨基甲基吡啶與烷化劑反應(yīng)；最后在20℃至回流下，適當(dāng)時(shí)在蒸掉揮發(fā)性組分后，使形成的R定義如上的式(V)化合物與堿金屬氫氧化物水溶液反應(yīng)。式(I)化合物是例如制備殺蟲(chóng)活性物質(zhì)的中間體。
文檔編號(hào)C07D213/38GK1075958SQ9310176
公開(kāi)日1993年9月8日 申請(qǐng)日期1993年2月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月19日
發(fā)明者H·-J·迪爾 申請(qǐng)人:拜爾公司