專利名稱：包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物的制作方法
包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物本發(fā)明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物、其制備方法及其治療應(yīng)用。公開號(hào)為W001/627^的國(guó)際專利申請(qǐng)公開了 2_氧代吡咯烷衍生物及其制備方法。該申請(qǐng)?zhí)貏e公開了化合物Os)-2-[ GR)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺， 其已知的國(guó)際非專有名稱為布立西坦。公開號(hào)為W02005/121082的國(guó)際專利申請(qǐng)描述了 2_氧代吡咯烷衍生物的制備方法且特別公開了 OS)-2-K4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制備方法，其已知的國(guó)際非專有名稱為塞曲西坦。2-氧代-1-吡咯烷衍生物由此特別用于制藥工業(yè)。布立西坦有效治療癲癇。臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了布立西坦在具有頑固性部分發(fā)作性癲癇、有或沒(méi)有繼發(fā)性全身發(fā)作的成年患者輔助治療中的功效和安全性(5、20和50mg/天)。 布立西坦也有效治療具有皰疹后神經(jīng)痛的患者。塞曲西坦有效治療癲癇。使用塞曲西坦在癲癇中進(jìn)行兩種研究，以評(píng)價(jià)塞曲西坦在輔助治療高度頑固性成年患者中的部分發(fā)作性癲癇中的功效和安全性，所述患者目前接受至多三種同時(shí)給予的抗癲癇藥。本發(fā)明的目的之一為藥物組合物，其可以通過(guò)口服給予以得到藥物活性物質(zhì)的速釋。考慮到布立西坦和塞曲西坦被分類為BCS I，所以根據(jù)速釋口服劑型指導(dǎo)原則 (Center for Drug Evaluation and Research，1995 年 11 月)組合物在體夕卜溶出測(cè)試中得到的體外溶出率(USP<711>儀器n° 2)應(yīng)滿足溶出文件(Dissolution Documentation) 的實(shí)例A中所述的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)在900mL 0. IN HCl中15分鐘內(nèi)溶出85%。如果不能達(dá)到， 則應(yīng)滿足實(shí)例B或C中所述的測(cè)試。作為一般原則，術(shù)語(yǔ)速釋在本文中不應(yīng)被理解為改進(jìn)釋放或控釋，并且在適合的緩沖水介質(zhì)中在45min內(nèi)具有至少75%的體外溶出釋放(USP<711>儀器n° 2)。本發(fā)明涉及口服藥物組合物，其包含顆粒，所述顆粒包含活性成分和占顆粒總重 0. 1% -60%重量的至少一種環(huán)糊精試劑，所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
權(quán)利要求
1. 口服藥物組合物，所述組合物包含顆粒，所述顆粒包含活性成分和作為賦形劑的占顆?？傊?. -60%重量的至少一種環(huán)糊精試劑；所述活性成分是式(I)的2-氧代-1吡咯烷衍生物
2.權(quán)利要求1的組合物，其中R1是氫、正丙基或2,2-二氟乙烯基；R2是乙基；且X 是-CONH2。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述環(huán)糊精試劑選自α環(huán)糊精、β環(huán)糊精、羥丙基 β環(huán)糊精、甲基β環(huán)糊精、磺丁基β環(huán)糊精、Y環(huán)糊精和羥丙基Y環(huán)糊精。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述環(huán)糊精試劑是β環(huán)糊精。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中所述顆粒包含占顆?？傊?.0-30%重量的環(huán)糊精試劑。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的組合物，其中所述顆粒包含作為賦形劑的崩解劑。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
8.權(quán)利要求6或7的組合物，其中所述顆粒包含占顆?？傊?.5-25%重量的崩解劑。
9.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物，其中所述顆粒包含作為賦形劑的稀釋劑。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述稀釋劑是一水合乳糖。
11.權(quán)利要求9或10的組合物，其中所述顆粒包含占顆?？傊?-95%重量的稀釋劑。
12.權(quán)利要求2的組合物，所述組合物包含顆粒，所述顆粒相對(duì)于顆?？傊匕?-作為活性成分的布立西坦；-0. 1-60%%重量的至少一種環(huán)糊精試劑； -0. 5-25%重量的崩解劑；和 -5-95%重量的稀釋劑。
13.權(quán)利要求2的組合物，所述組合物包含顆粒，所述顆粒相對(duì)于顆?？傊匕?-作為活性成分的布立西坦；-0. 1-60%%重量的至少一種環(huán)糊精試劑； -0. 5-25%重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；和 -5-95%重量的-水合乳糖。
14.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的組合物的制備方法，其中它包括至少一個(gè)干法制粒步驟。
15.權(quán)利要求14的方法，其中它包括-第一步，其中混合活性成分和環(huán)糊精試劑和賦形劑； -第二步，其中壓制和/或壓緊得到的摻合物；和 -第三步，其中研磨所述摻合物，得到顆粒。
16.權(quán)利要求15的方法，其中它包括 -第四步，其中混合得到的顆粒和賦形劑；和-第五步，其中壓制和/或壓緊最終的摻合物，以得到片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化合物的速釋制劑。
文檔編號(hào)A61K9/16GK102292071SQ201080005399
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月29日
發(fā)明者D·法納拉, M·貝爾韋爾, S·卡普爾斯, V·巴瑞拉羅 申請(qǐng)人:Ucb醫(yī)藥有限公司