專(zhuān)利名稱(chēng)：二氮雜二環(huán)壬基嘧啶衍生物的n-氧化物及它們的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的某些二氮雜二環(huán)壬基嘧啶衍生物的N-氧化物，及它們?cè)谥苽渌幬锝M合物中的應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是煙堿乙酰膽堿受體的膽堿能配體，并且是單胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于其藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以用于治療不同的疾病或障礙，例如涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙，內(nèi)分泌性疾病或障礙，涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙，涉及炎癥、疼痛和停止化學(xué)物質(zhì)濫用導(dǎo)致的戒斷癥狀的疾病或障礙。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿通過(guò)兩種類(lèi)型的膽堿能受體-毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAChR)和煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)來(lái)顯示其生物效應(yīng)。人們已經(jīng)確定，在對(duì)于記憶和認(rèn)知很重要的腦部區(qū)域，毒蕈堿乙酰膽堿受體在數(shù)量上占優(yōu)勢(shì)地多于煙堿乙酰膽堿受體，很多目的在于研制用于治療與記憶有關(guān)的障礙的藥物的研究聚焦于合成毒蕈堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑。然而，近來(lái)，已經(jīng)出現(xiàn)了研制nAChR調(diào)節(jié)劑的興趣。數(shù)種疾病與膽堿能系統(tǒng)的變性有關(guān)，即阿爾茨海默型老年癡呆、由于與酒精中毒直接相關(guān)的器質(zhì)性腦損傷疾病而導(dǎo)致的血管性癡呆和認(rèn)知損傷。的確，數(shù)種CNS障礙可以歸因?yàn)槟憠A能缺乏、多巴胺能缺乏、腎上腺素能缺乏或5-羥色胺能缺乏。WO 2005/074940描述了用作煙堿和/或單胺受體調(diào)節(jié)劑的二氮雜二環(huán)壬基苯基_、吡啶基_、噠嗪基-和噻二唑基-衍生物。但是，并沒(méi)有公開(kāi)本發(fā)明的二氮雜二環(huán)壬基嘧啶衍生物。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明致力于提供煙堿和/或單胺受體的新調(diào)節(jié)劑，所述調(diào)節(jié)劑用于治療涉及膽堿能受體，特別是煙堿乙酰膽堿受體(nAChI )、5_羥色胺受體(5-HTI )、多巴胺受體(DAR)和去甲腎上腺素受體(NER)，以及5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)的生物胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的疾病或障礙。由于其藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以用于治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的不同疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙，內(nèi)分泌性疾病或障礙，涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙，涉及炎癥、疼痛和停止化學(xué)物質(zhì)濫用導(dǎo)致的戒斷癥狀的疾病或障礙。本發(fā)明的化合物也可以在多種診斷方法，特別是體內(nèi)受體成像(神經(jīng)影像)中用作診斷工具或監(jiān)測(cè)劑，它們可以以標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供式I所示的新的1，4-二氮雜-二環(huán)[3. 2. 2]壬基嘧啶衍生物的N-氧化物，
權(quán)利要求
1.式I所示的1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2.2]壬基嘧啶衍生物的N-氧化物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的N-氧化物，其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可 接受的鹽，其中X表示N或CH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的N-氧化物，其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可 接受的鹽，其中R1和R2各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、 烷氧基、烷基_磺?；⒈交虮窖趸?。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的N-氧化物，其為3-[2-(1-氧基-1，4-二氮雜-二環(huán)[3.2. 2]壬-4-基)-嘧啶-5-基]-3H-苯并[d] [1,2,3]三嗪-4-酮；其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的鹽。
5.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的N-氧化物，其立 體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的加成鹽，和至少一種藥學(xué)可接受的 載體或稀釋劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的N-氧化物，其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，或 其藥學(xué)可接受的加成鹽，用作藥物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的N-氧化物，其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，或 其藥學(xué)可接受的加成鹽在制備藥物組合物/藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物/藥物用于治 療、預(yù)防或緩解包括人的哺乳動(dòng)物的疾病、障礙或病癥，其中所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿 能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)應(yīng)答。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中所述疾病、障礙或病癥是認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力缺失、 記憶缺失和功能障礙、Down綜合征、阿爾茨海默病、注意力缺陷、注意力缺陷伴多動(dòng)障礙 (ADHD)、Tourette綜合征、精神病、抑郁、雙相性精神障礙、躁狂癥、躁狂抑郁、精神分裂癥、 與精神分裂癥有關(guān)的認(rèn)知或注意力缺陷、強(qiáng)迫性障礙(OCD)、驚恐障礙、進(jìn)食障礙例如神經(jīng) 性厭食癥、食欲亢進(jìn)和肥胖、發(fā)作性睡病、傷害感受、AIDS-癡呆、老年性癡呆、孤獨(dú)癥、帕金 森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化、焦慮、非OCD型焦慮癥、驚厥性疾患、癲癇、神經(jīng)變性疾 病、短暫性缺氧、誘導(dǎo)性神經(jīng)變性、神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、外周性誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng) 障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、輕度痛、中度或重度痛、急性、慢性或復(fù)發(fā)特征疼痛、偏頭痛導(dǎo)致的疼 痛、術(shù)后痛、幻肢痛、炎性痛、神經(jīng)性疼痛、慢性頭痛、中樞性疼痛、與糖尿病性神經(jīng)病、皰疹 后神經(jīng)痛或外周神經(jīng)損傷有關(guān)的疼痛、食欲亢進(jìn)、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、睡眠障礙、假性癡呆、Ganser綜合征、月經(jīng)前期綜合征、晚期黃體期綜合征、纖維肌痛、慢性疲勞綜合征、 緘默癥、拔毛癖、時(shí)差綜合征、心律失常、平滑肌收縮、心絞痛、早產(chǎn)、腹瀉、哮喘、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、早泄、勃起困難、高血壓、炎性疾病、炎性皮膚疾病、痤瘡、酒渣鼻、克羅恩氏病、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、腹瀉、或停用上癮物質(zhì)導(dǎo)致的戒斷癥狀，所述上癮物質(zhì)包括包含尼古丁的產(chǎn)品例如煙草，阿片類(lèi)例如海洛因、可卡因和嗎啡，苯并二氮雜革類(lèi)和苯并二氮雜革樣藥物和酒精。
9. 一種治療、預(yù)防或緩解包括人的活動(dòng)物體的疾病或障礙或病癥的方法，其中所述疾病、障礙或病癥對(duì)膽堿能受體和/或單胺受體的調(diào)節(jié)應(yīng)答，所述方法包括給有需要的所述活動(dòng)物體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的N-氧化物，其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的混合物，或其藥學(xué)可接受的鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的某些二氮雜二環(huán)壬基嘧啶衍生物的N-氧化物，及它們?cè)谥苽渌幬锝M合物中的應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是煙堿乙酰膽堿受體的膽堿能配體，并且是單胺受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。由于其藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以用于治療不同的疾病或障礙，例如涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的膽堿能系統(tǒng)的疾病或障礙，涉及平滑肌收縮的疾病或障礙，內(nèi)分泌性疾病或障礙，涉及神經(jīng)變性的疾病或障礙，涉及炎癥、疼痛和停止化學(xué)物質(zhì)濫用導(dǎo)致的戒斷癥狀的疾病或障礙。
文檔編號(hào)A61P25/28GK102292336SQ201080005265
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月26日
發(fā)明者D·B·逖米爾曼, D·彼特斯, E·D·克里斯托福森, E·O·尼爾森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司