專利名稱：作為nk3受體拮抗劑的哌啶衍生物的制作方法
作為NK3受體拮抗劑的脈啶衍生物本發(fā)明涉及式I化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
2.權(quán)利要求1的式Ia化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
3.權(quán)利要求1的式Λ化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體
4.權(quán)利要求1的式Ic化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體變異構(gòu)體
5.權(quán)利要求2的式Ia化合物，其中Ar1為6元雜芳基且Ar2為芳基。
6.權(quán)利要求5的式Ia化合物，其中所述化合物為[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶_2_基氧基甲基)-哌啶-1-基]-W-(3-甲基-[1，2，4]巧i 二唑-5-基)-苯基]-甲酮，[(3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)-4- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]44-(3-甲基-[1，2，4]巧f 二唑-5-基)-苯基]-甲酮{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基-[1，2，4] P惡二唑-5-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基-[1，2，4] P惡二唑-3-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}44-(3-甲基-[1，2，4]氣§二唑-5-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}44-(5-甲基-[1，2，4]巧§二唑-3-基)-苯基]-甲酮，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-[4- (3-甲基-[1，2，4]噴二唑-5-基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-基}-乙氧基)-煙腈，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-[4- (5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑-3-基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-基}-乙氧基)-煙腈，6-{(S)-l-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1- ‘-氟-聯(lián)苯 _4_ 羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_煙腈，或[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶_2_基氧基甲基)-3-(3，4_ 二氟-苯基)_哌啶-1-基]44-(3-甲基-[1，2，4] P惡二唑-5-基)-苯基]-甲酮。
7.權(quán)利要求2的式Ia化合物，其中Ar1和Ar2均為6元雜芳基。
8.權(quán)利要求7的式Ia化合物，所述化合物為{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6_甲基-噠嗪-4-基)-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6_甲基-噠嗪-4-基)-甲酮，或6-{(S)-l-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪 _4_ 羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_煙腈。
9.權(quán)利要求3的式Λ化合物，其中Ar1為6元雜芳基且X為-N(SO2CH3)。
10.權(quán)利要求9的式Λ化合物，所述化合物為{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲磺?；?哌嗪-1-基)_甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-ι-基甲磺?；?哌嗪-ι-基)-甲酮，6- {⑶-1- [ (3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-(4-甲磺酰基-哌嗪羰基)_哌啶-4-基]-乙氧基}_煙腈。
11.權(quán)利要求4的式Ic化合物，其中Ar1為6元雜芳基且Y為NR7，。
12.權(quán)利要求11的式Ic化合物，所述化合物為{4- [ (3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)-4- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-環(huán)丙基)_甲酮，{4- [ (3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)~4~ (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-環(huán)丙基)-甲酮，(4- {(3SR，4SR) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (SR) -I- (5-氯代-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_哌啶-1-基)-(1-甲基-環(huán)丙基)-甲酮，(4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_哌啶-1-基)-(1-甲基-環(huán)丙基)_甲酮，(4- {(3R，4R) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (R) -I- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-(1-甲基-環(huán)丙基)_甲酮，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氫-2H- [1，2 ‘]聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，6-(⑶-1- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1- [1- (1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-煙腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5，-甲腈，{4- [ (3SR，4SR) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-ι-基}-(ι-甲基-環(huán)丙基)_甲酮，4- [ (3S，4S) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-I-羰基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3']聯(lián)吡啶 _6，-甲腈，4-[ (3S，4S) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-羰基]-3，4，5， 6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5’-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (3，4- 二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氫-2H- [1，2 ‘]聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) + (4-氰基-苯氧基)-乙基]-哌啶+羰基}-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5，-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-l-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶羰基}-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5，-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (3,4- 二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶羰 基}-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5，-甲腈，4- [ (3S，4S) -4- [(S)-I-(4-氯代-苯氧基)-乙基]_3_ (4-氯代-苯基)_哌啶羰基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5，-甲腈，4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-l-(3-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5，-甲腈，4- [ (3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- ((S)-1-p-甲苯基氧基-乙基)_哌啶羰基]_3， 4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (5-甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，4- [ (3S，4S) -4- [ (S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]_3_ (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，{4- [ (3S，4S) -4- [(S)-I-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-環(huán)丙基)_甲酮，4- [ (3S，4S) -4- [ (S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]_3_ (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]_3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯(lián)吡啶-5’ -甲腈，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (3,4- 二氟-苯基)-1-[1- (1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-煙腈，或4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (SR) -I- (5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氫-2H-[1，2 ‘]聯(lián)吡啶-5’ -甲腈。
13.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，該方法包括 使下式化合物
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，是通過權(quán)利要求13的方法或等同方法制備的。
15.藥物，該藥物含有一或多個(gè)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
16.權(quán)利要求15的藥物，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺乏多動(dòng)癥(ADHD)。
17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物在制備用于治療下列的疾病的藥物中的用途抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺乏多動(dòng)癥(ADHD)
18.前面所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對(duì)映體、光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。在式I中，Ar1為芳基或6元雜芳基；Ar2為芳基或6元雜芳基；R1為氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或被鹵素取代的低級(jí)烷基；R2為氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基或氰基；R3為氫或低級(jí)烷基；R4為氫、低級(jí)烷基、任選被鹵素取代的苯基，或者為任選被低級(jí)烷基取代的5元雜芳基，或者為任選被鹵素取代的芳基；為6元雜環(huán)基團(tuán)，其中X為-N(SO2CH3)；R6為氫；Y為-N(R7’)-；R7’為任選被氰基取代的6元雜芳基，或C(O)-環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基任選被低級(jí)烷基取代；n為1；m為1；o為1；p為1；s為0；t為1；u為1。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些化合物對(duì)于NK-3受體拮抗劑有高活性，可以用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意力缺乏多動(dòng)癥(ADHD)。
文檔編號(hào)A61P25/22GK102282139SQ201080004810
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2010年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月30日
發(fā)明者C·雷默, H·拉特尼, H·柯納斯特, M·內(nèi)特科文, W·維菲安 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司