專利名稱：：包括甲胺喋呤以及二氫乳清酸脫氫酶抑制劑的組合的制作方法包括甲胺喋呤以及二氫乳清酸脫氫酶抑制劑的組合
技術領域：
：本發(fā)明涉及甲胺喋呤與二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑的新穎組合。這些組合適用于治療、預防或抑制已知易由甲胺喋呤改善以及/或通過抑制二氫乳清酸脫氫酶而改善的疾病以及病癥，諸如自體免疫疾病、免疫以及發(fā)炎性疾病、破壞性骨病(destructivebonedisorder)、惡性贅生性疾病(malignantneoplasticdisease)、血管生成相關病癥(angiogenic-relateddisorder)、病毒性疾病以及傳染性疾病。
背景技術：
：甲胺喋呤(MTX)是影響嘌呤代謝的許多細胞內(nèi)途徑的抗代謝物以及免疫調(diào)節(jié)劑。其有效減少類風濕性關節(jié)炎(rheumatoidarthritis；RA)的征兆及癥狀以及減緩或停止放射線損傷。由于MTX的功效、易于施用以及相對低的成本，故MTX在大多數(shù)RA患者中已變成第一線口服療法。在對MTX具有不完全反應的患者中，除MTX外添加另一種病情改變抗風濕藥物(diseasemodifyinganti-rheumaticdrug;DMARD)。因此，與MTX的組合療法愈來愈頻繁地用于臨床實踐中。來氟米特(Leflunomide)是所述DMARD的一實例。其于1998年9月獲準用于RA。已顯示出其減少疾病的征兆及癥狀，抑制結構性損傷(由X射線侵蝕以及關節(jié)空間變窄提供證據(jù))且改善身體機能。特立氟胺(Teriflimomide)是來氟米特的活性代謝物。甲胺喋呤被認為主要作用于嘌呤的細胞代謝途徑，而來氟米特影響嘧啶路徑?？紤]到兩種藥物影響不同細胞內(nèi)途徑，則來氟米特與甲胺喋呤的組合可能具有生物化學協(xié)同作用。事實上，已報導兩種藥劑的組合會引起相當大的臨床改善(例如參見，WeinblattME^A"Pharmacokinetics,safety,andefficacyofcombinationtreatmentwithmethotrexateandleflunomideinpatientswithactiverheumatoidarthritis".ArthritisRheum1999；42(7):1322—8以及KremerJM等人"ConcomitantLeflunomidetherapyinpatientswithactiverheumatoidarthritisdespitestabledosesofmethotrexate".Ann.Intern.Med.,2002；137,726-733)。不幸的是，甲胺喋呤與來氟米特均具有嚴重不良作用，尤其是肝毒性。甲胺喋呤在長期使用后可能會引起致命肝損傷，諸如纖維化以及肝硬化。在用甲胺喋呤治療期間常常發(fā)現(xiàn)肝酶增加。因此，定期且小心地監(jiān)測服用MTX的患者是必需的，當MTX與其它DMARD組合時尤其是如此。所報導的來氟米特的最常見不良事件包括腹瀉、消化不良、皮疹、掉毛、高血壓以及高肝酶。肝毒性可能性具有特別相關性且必須對所有服用該藥物的患者進行定期實驗室試驗(包含肝功能的驗血)。不推薦具有B型肝炎或C型肝炎感染或明顯肝損傷的跡象的患者使用來氟米特。臨床試驗已報導，發(fā)生肝標記物(以轉胺酶(transaminase)含量測量)增加的患者的數(shù)目在來氟米特加MTX的組中顯著高于在單獨MTX的組中。來氟米特的產(chǎn)品信息警告不要與甲胺喋呤的組合，依據(jù)在于所述組合療法會導致累加或甚至協(xié)同的肝毒性。造成來氟米特(尤其是其活性代謝物特立氟胺)的肝毒性的機制不得而知，但已歸因于其作為二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制劑的活性。因此，肝毒性已被鑒別為直接由DHODH-抑制劑的作用機制產(chǎn)生的不良作用，其阻礙了該類化合物的發(fā)展。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，與普遍認識相反，抑制DHODH并不會造成由來氟米特產(chǎn)生的肝損傷，且某些非肝毒性DHODH抑制劑尤其適合于與甲胺喋呤組合。已知抑制DHODH會產(chǎn)生免疫抑制以及抗增生作用。因此，DHODH抑制劑可在治療自體免疫、發(fā)炎性以及增生性疾病(如RA)中用作免疫抑制劑以及抗增生劑。本發(fā)明基于以下出乎意料的發(fā)現(xiàn)抑制DHODH與肝毒性無關，因此，無肝毒性可能性的DHODH抑制劑由于其宜與MTX(RA治療中的最常用第一線藥物)組合而對治療這些疾病提供重要幫助。我們已開發(fā)了小鼠肝毒性評價的活體內(nèi)模型，其中通過腹膜內(nèi)途徑施用測試化合物以使肝暴露達到最大。在該模型中，來氟米特的活性代謝物特立氟胺顯示出血漿中轉胺酶以及膽紅素(bilirrubin)含量的急劇增加，而DHODH抑制劑在相同模型中并不顯示出任一血漿肝標記物增加，同時維持其對關節(jié)炎的效力。因此，本發(fā)明涉及一種組合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式⑴的非肝毒性DHODH抑制劑權利要求1.一種組合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式⑴的非肝毒性二氫乳清酸脫氫酶抑制2.如權利要求1所述的組合，其中R1由氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、Cy烷基、C3_4環(huán)烷基以及-CF3基團所構成的族群中選出。3.如權利要求1或2所述的組合，其中R2由氫原子、鹵素原子以及甲基所構成的族群中選出。4.如權利要求1至3中任一項所述的組合，其中G1由氮原子、CCl、CF、CH、C(CH3)、C(環(huán)丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基團所構成的族群中選出。5.如權利要求1至4中任一項所述的組合，其中G2表示選自下列基團中的基團氫原子、鹵素原子、C3_4環(huán)烷基、C"烷氧基以及-NRaRb，其中Ra表示CV2烷基且Rb由C"烷基以及C"烷氧基-C"烷基所構成的族群中選出，或Ra以及Rb連同其所連接的氮原子一起形成可任選地含有一個氧原子作為另一雜原子的飽和6或7員雜環(huán)；含有一個或兩個氮原子的單環(huán)或雙環(huán)5至10員雜芳環(huán)，其可任選地被一個或多個選自鹵素原子以及Cy烷基的取代基取代；以及苯基，其可任選地被一個、兩個或三個選自鹵素原子、烷基、羥基、烷氧基、C3_4環(huán)烷基、C3_4環(huán)烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8以及Ig二唑基的取代基取代，所述P惡-二唑基可任選地被CV4烷基或C3_7環(huán)烷基取代且其中R7以及R8獨立地選自氫原子、直鏈或支鏈CV4烷基、C3_4環(huán)烷基，或R7以及R8連同其所連接的氮原子一起形成下式的基團6.如權利要求1至5中任一項所述的組合，其中G2表示選自下列基團中的基團氫原子、氟原子、環(huán)丙基、甲氧基、-匪6￡扒-陬、、-則1^-(012)2-0-013、6-嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷-1-基以及哌啶-1-基；吡啶基、嘧啶基、喹啉基或吡嗪基環(huán)，其可任選地被一個或兩個選自Me以及F的取代基取代；以及苯基，其可任選地被一個、兩個或三個選自氟、氯、甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丙氧基、氰基、-CF3、-0CF3J惡二唑基以及-CONR7R8基團的取代基取代，所述嗯二唑基可任選地被甲基取代且其中R7以及R8獨立地選自氫原子、甲基、異丙基、環(huán)丙基，或R7以及R8連同其所連接的氮原子一起形成下式的基團7.如權利要求1至6中任一項所述的組合，其中G2表示選自甲氧基、環(huán)丙基以及可任選地被取代的苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基的基團。8.如權利要求1所述的組合，其中R9表示氫原子，且G2表示選自下列基團中的基團含有氮原子的單環(huán)或雙環(huán)5至10員雜芳族環(huán)，其可任選地被一個或多個選自鹵素原子、CV4烷基、CV4烷氧基、C3_4環(huán)烷基、C3_4環(huán)烷氧基、-CF3>-OCF3以及-CONR7R8的取代基取代，其中R7以及R8獨立地選自氫原子、直鏈或支鏈CV4烷基、C3_7環(huán)烷基，或R7以及R8連同其所連接的氮原子一起形成下式的基團9.如權利要求1至8中任一項所述的組合，其中R1由CV4烷基、C3_4環(huán)烷基以及-CF3基團所構成的族群中選出，通常由甲基以及環(huán)丙基所構成的族群中選出，優(yōu)選為環(huán)丙基。10.如權利要求1至9中任一項所述的組合，其中R2選自氫或鹵素原子，通常為氫原子。11.如權利要求1至10中任一項所述的組合，其中R3由C00R5、-CONHR5以及四唑基所構成的族群中選出，通常為-COOH基團。12.如權利要求1至11中任一項所述的組合，其中R4表示氫原子或甲基，通常為氫原子。13.如權利要求1至12中任一項所述的組合，其中R9表示氫原子。14.如權利要求1至13中任一項所述的組合，其中G1由氮原子以及CH、C(CH3)、C(環(huán)丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基團所構成的族群中選出。15.如權利要求1至14中任一項所述的組合，其中G2表示選自可任選地被取代的苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基以及吡嗪基的基團，通常由可任選地被取代的苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基所構成的族群中選出。16.如權利要求1所述的組合，其中R1選自甲基或環(huán)丙基，R2表示氫原子，R3為COOH基團，R4表示氫原子或甲基，G1選自氮原子以及CH、C(CH3)、C(環(huán)丙基)、C(苯基)以及C(CF3)基團且G2表示由可任選地被取代的苯基、4-吡啶基、5-喹啉基以及2-吡嗪基所構成的族群中選出的基團。17.如權利要求16所述的組合，其中R9表示氫原子。18.如權利要求1所述的組合，其中R1選自甲基或環(huán)丙基，R2表示氫原子，R3為COOH基團，R4表示氫原子，G1選自氮原子以及CH、C(CH3)以及C(CF3)基團且G2表示可任選地被一個或兩個選自氯基、氟基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基以及-CONR7R8的取代基取代的苯基，其中R7為氫，且R8為環(huán)丙基，或R7以及R8連同其所連接的氮原子一起形成下式的基團其中η為1。19.如權利要求1所述的組合，其中所述二氫乳清酸脫氫酶抑制劑是以下化合物之一5-環(huán)丙基-2-(2-苯基嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；2-(6-環(huán)丙基-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；5-(2-羧基-4-環(huán)丙基苯基胺基)-3-甲基-2-苯基吡啶1-氧化物；5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(6-羥基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(2-O，6-二氟-4-羥基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(6-甲氧基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(5-氟-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(乙基(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(3'-氟_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基胺基)苯甲酸；2-(6-(二乙基胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(5-氯-6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(2-(2-環(huán)丙基苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2-(喹啉-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2-(5，6，7，8-四氫喹啉-3-基胺基)苯甲酸；2-(5-氯-2-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(5,6-二苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(2-O，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(2-(3-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；5-甲基-2-(6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2-(5-甲基-6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(6-環(huán)丙基-5-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(2-環(huán)丙基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2-氰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(2-(3-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；5-甲基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2-(5-甲基-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(2,3'-聯(lián)吡啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(3'-氯_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；5-甲基-2-(3-甲基-2，2'-聯(lián)吡啶-5-基胺基)苯甲酸；2-(5,6-二氟吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-氟苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-溴-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-氯-2-(6-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(3-乙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-6-甲基苯甲酸；5-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(5-乙氧基-2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-苯基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；2-(5-環(huán)丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(5-環(huán)丙基-6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；2-(6-(2-氟-5-異丙氧基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；2-(6-(3-環(huán)丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-環(huán)丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-胺甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；2-(6-(3-(二甲基胺甲?；?苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-(二甲基胺甲?；?苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸；2-(6-(3-異丙氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-3-甲基苯甲酸叔丁酯；3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；3-甲基-2-(5-甲基-6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；3-氟-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；5-環(huán)丙基--2-(5-甲基--6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基--2-(5-甲基--6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯5-環(huán)丙基--2-(5-甲基--6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基--2-(5-甲基--6-苯基吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；5-甲基-2--(5-甲基-6--(2_(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2--(5-甲基-6--(2_(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-氯苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2-氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2-(5-甲基-6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；2-(3'-氟-3-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(3'-氟-3-甲基_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-甲基-2-(5-甲基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸叔丁酯；5-環(huán)丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(6-苯基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；5-環(huán)丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(6-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸乙酯；5-氯-2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-氯-2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-氯-2-(6-(喹啉-5-基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(6-(2-氯苯基)吡啶-3-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸乙酯；5-氯-2-(6-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；5-氟-2-(6-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(3'-氟_2，4'-聯(lián)吡啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；2-(6-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸乙酯；2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸甲酯；2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(2-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸叔丁酯；5-甲基-2-(5-甲基-6-(3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸；2-(6-(3-(環(huán)丙基胺甲?；?苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；5-環(huán)丙基-2-(2-(2-氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸；2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(2-鄰甲苯基嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(2-(2-環(huán)丙氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(2-(2，5-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(2-(2，3-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(2-(2-氟-5-氯苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(2-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(2-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)嘧啶-5-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(6-(2-三氟甲基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-苯基吡啶-3-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-環(huán)丙基苯甲酸；2-(6-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-環(huán)丙基胺甲酰基苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2,4-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2,5-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-環(huán)丙基-3-氟苯甲酸；2-(6-(2,3,6-三氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(3-(5-甲基-1，3，4-嗯二唑-2-基)苯基)吡啶_3_基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(5-甲基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸；2-(6-(4-胺甲?；交?-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸，或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或N氧化物。20.如權利要求1所述的組合，其中所述二氫乳清酸脫氫酶抑制劑是5-甲基-2-(6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基胺基)苯甲酸或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或N氧化物。21.如權利要求1所述的組合，其中所述二氫乳清酸脫氫酶抑制劑是5-環(huán)丙基-2-(2-O，6-二氟苯基)嘧啶-5-基胺基)苯甲酸或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或N氧化物。22.如權利要求1所述的組合，其中所述二氫乳清酸脫氫酶抑制劑是2-(6-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或N氧化物。23.如權利要求1所述的組合，其中所述二氫乳清酸脫氫酶抑制劑是2-(6-(3-(環(huán)丙基胺甲?；?苯基)-5-甲基吡啶-3-基胺基)-5-甲基苯甲酸或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或N氧化物。24.如前述權利要求中任一項所述的組合，其特征在于所述活性成份(a)以及(b)形成單一醫(yī)藥組合物的一部分。25.如前述權利要求中任一項所述的組合，其還包括(c)選自下列物質中的其它化合物(i)抗TNF-α單株抗體，諸如英利昔單抗、塞妥珠單抗、戈利木單抗、阿達木單抗以及來自AppliedMolecularEvolution的AME—527；(ii)TNF-a拮抗劑，諸如依那西普、來那西普、奧那西普以及培那西普；(iii)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(PP-2B)抑制劑/INS表達抑制劑，諸如環(huán)孢霉素A、他克莫司以及來自Isotechnika的ISA-247；(iv)IL-l受體拮抗劑，諸如阿那白滯素以及來自Amgen的AMG-719；(ν)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗、奧伐木單抗、奧克珠單抗以及來自TrubionPharmaceuticals白勺TRU-O15；(vi)p38抑制劑，諸如AMG-548(來自Amgen)、ARRY-797(來自ArrayBiopharma)、乙二磺酸氯美噻唑(Chlormethiazoleedisylate)、多拉莫德(Doramapimod)、PS_540446(來自BMS)、SB-203580、SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553(所有均來自GlaxoSmithKline)、KC-706(來自Kemia)、LE0-1606、LE0-15520(所有均來自Leo)、SC-80036、SD-06(所有均來自Pfizer)、RWJ-67657(來自R.W.Johnson)、R0-3201195、R0-4402257(所有均來自Roche)、AVE-9940(來自Aventis)、SCIO-323、SCI0_469(所有均來自kios)、TA-5493(來自TanabeSeiyaku)以及VX-745以及VX_702(所有均來自Vertex)；(vii)NF-KB(NFKB)活化抑制劑，諸如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；(viii)其它二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑，諸如胺基蝶呤以及來自Chelsea的CH-1504；(ix)Janus激酶(JAK)抑制劑，諸如來自Pfizer的CP_690、550以及來自Incyte的INCB-18424；(x)MEK抑制劑，諸如來自Array的ARRY-162；(xi)神經(jīng)鞘胺醇-1磷酸酯受體激動劑，諸如芬戈莫德(Novartis)；(xii)干擾素，包括干擾素βla，諸如來自BiogenIdec的Avonex、來自CinnaGen的CinnoVex以及來自MerckSerono的利比(Rebif)；以及干擾素βlb，諸如來自khering的倍泰芬龍以及來自Berlex的倍泰瑟龍；(xiii)免疫調(diào)節(jié)劑，諸如來自BiogenIdec/FumapharmAG的BG-12(反丁烯二酸衍生物)；拉喹莫德(TevaandActiveBiotech)或乙酸格拉替美(Teva)；以及(xiv)腺苷胺基水解酶抑制劑，諸如來自MerckSerono的克拉屈濱。26.—種(a)甲胺喋呤以及(b)如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于同時、分開或依序治療易由抑制二氫乳清酸脫氫酶而改善的病理學病狀或疾病。27.如權利要求沈所述的用途，其中所述病理學病狀或疾病選自類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬性關節(jié)炎、僵直性脊椎炎、多發(fā)性硬化癥、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。28.—種產(chǎn)品，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，所述產(chǎn)品用作同時、分開或依序治療罹患或易患如權利要求26或27所述的病理學病狀或疾病的人類或動物患者的組合制劑。29.如權利要求觀所述的產(chǎn)品，其還包括如權利要求25所述的活性化合物(C)。30.一種分裝部分的套組，其包括(b)如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑、以及用于說明該二氫乳清酸脫氫酶抑制劑與(a)甲胺喋呤組合用于同時、分開或依序治療罹患或易患如權利要求26或27所述的病理學病狀或疾病的人類或動物患者的說明書。31.如權利要求30所述的套組，其還包括如權利要求25所述的活性化合物(C)。32.—種包裝，其包括(b)如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑以及(a)甲胺喋呤，所述包裝用于同時、分開或依序治療如權利要求沈或27所述的病理學病狀或疾病。33.如權利要求32所述的包裝，其還包括如權利要求25所述的活性化合物(C)。34.一種(b)如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑用于制備藥劑的用途，所述藥劑與(a)甲胺喋呤組合用于治療如權利要求沈或27所述的病理學病狀或疾病。35.一種(a)甲胺喋呤用于制備藥劑的用途，所述藥劑與(b)如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑組合用于治療如權利要求26或27所述的病理學病狀或疾病。36.如權利要求沈、27、34或35所述的用途，其中所述甲胺喋呤(a)旨在以這樣的劑量方案施用，該劑量方案包括每周施用0.015毫克/公斤至3毫克/公斤甲胺喋呤，且所述二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(b)旨在以這樣的劑量方案施用，該劑量方案包括每天施用0.03毫克/公斤至30毫克/公斤二氫乳清酸脫氫酶抑制劑。37.如權利要求沈、27以及34至36中任一項所述的用途，其中所述藥劑用于治療罹患或易患肝損傷或因肝毒性而惡化的病狀的人類或動物患者。38.如權利要求37所述的用途，其中所述因肝毒性而惡化的病狀是肝纖維化、肝炎、肝硬化或肝癌。39.一種如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療罹患或易患如權利要求沈或27所述的病理學病狀或疾病的人類或動物患者，其中所述人類或動物患者罹患或易患如權利要求37或38所述的肝損傷或因肝毒性而惡化的病狀。40.一種治療罹患或易患如權利要求沈或27所述的病理學病狀或疾病的人類或動物患者的方法，所述方法包括同時、分開或依序向所述人類或動物患者施用治療有效量的(a)甲胺喋呤以及(b)如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑。41.一種治療罹患或易患如權利要求沈或27所述的病理學病狀或疾病的人類或動物患者的方法，其中所述人類或動物患者罹患或易患如權利要求37或38所述的肝損傷或因肝毒性而惡化的病狀，所述方法包括向所述人類或動物患者施用治療有效量的如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑。42.如權利要求1至25中任一項所述的組合，其用于治療如權利要求沈或27所述的病理學病狀或疾病。43.如權利要求1至23中任一項所述的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，其用于治療罹患或易患如權利要求沈或27所述的病理學病狀或疾病的人類或動物患者，其中所述人類或動物患者罹患或易患如權利要求37或38所述的肝損傷或因肝毒性而惡化的病狀。全文摘要本發(fā)明提供一種組合，其包括(a)甲胺喋呤以及(b)式(I)的非肝毒性二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)抑制劑其中R1由氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C3-4環(huán)烷基、-CF3以及-OCF3所構成的族群中選出；R2由氫原子、鹵素原子以及C1-4烷基所構成的族群中選出；R3由-COOR5、-CONHR5、四唑基、-SO2NHR5以及-CONHSO2R5基團所構成的族群中選出，其中R5由氫原子以及直鏈或支鏈C1-4烷基所構成的族群中選出；R4由氫原子以及C1-4烷基所構成的族群中選出；R9由氫原子以及苯基所構成的族群中選出；G1表示選自N以及CR6的基團，其中R6由氫原子、鹵素原子、C1-4烷基、C3-4環(huán)烷基、C1-4烷氧基、-CF3、-OCF3、含N單環(huán)C5-7雜芳基、含N單環(huán)C3-7雜環(huán)基以及C6-10芳基所構成的族群中選出，所述C6-10芳基可任選地被一個或多個選自鹵素原子以及C1-4烷基的取代基取代；G2表示選自下列基團中的基團氫原子、羥基、鹵素原子、C3-4環(huán)烷基、C1-4烷氧基以及-NRaRb，其中Ra表示C1-4烷基且Rb由C1-4烷基以及C1-4烷氧基-C1-4烷基所構成的族群中選出，或Ra以及Rb連同其所連接的氮原子一起形成可任選地含有一個氧原子作為另一雜原子的飽和6至8員雜環(huán)；含有一個或多個氮原子的單環(huán)或雙環(huán)5至10員雜芳環(huán)，其可任選地被一個或多個選自鹵素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4環(huán)烷基、C3-4環(huán)烷氧基、-CF3、-OCF3以及-CONR7R8的取代基取代，其中R7以及R8獨立地選自氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基，或R7以及R8連同其所連接的氮原子一起形成下式的基團其中n為0至3的整數(shù)；以及苯基，其可任選地被一個或多個選自鹵素原子、C1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、C3-4環(huán)烷基、C3-4環(huán)烷氧基、氰基、-CF3、-OCF3、-CONR7R8、二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基的取代基取代，所述二唑基、三唑基、吡唑基以及咪唑基可任選地被C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基取代且其中R7以及R8獨立地選自氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-7環(huán)烷基，或R7以及R8連同其所連接的氮原子一起形成下式的基團其中n為0至3的整數(shù)；或，當G′表示CR6時，G2連同R6一起形成非芳香族C5-10碳環(huán)基或C6-10芳基，以及其醫(yī)藥學上可接受的鹽和N氧化物。文檔編號A61K31/519GK102292108SQ201080005163公開日2011年12月21日申請日期2010年1月19日優(yōu)先權日2009年1月21日發(fā)明者努利亞·戈德薩特·馬里納,瑪麗亞·皮拉爾·皮斯庫埃塔·拉蘭扎申請人:奧米羅有限公司