專利名稱：包含阿格列扎的藥物組合物的制作方法
包含阿格列扎的藥物組合物本發(fā)明涉及一種藥物組合物，并且具體地，涉及一種包含阿格列扎(aleglitazar) 或其鹽的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及一種包含0. Olmg至0. 9mg阿格列扎或其鹽的藥物組合物，所述藥物組合物可通過下列方法得到(a)將包含阿格列扎或其鹽的溶液噴射到稀釋劑和崩解劑上；(b)將在步驟(a)中得到的組合物與潤(rùn)滑劑混合；和(c)任選地，將在步驟(b)中得到的組合物壓縮。本發(fā)明還涉及一種用于制造藥物組合物的方法，所述方法包括(a)將包含阿格列扎或其鹽的溶液噴射到稀釋劑和崩解劑上；(b)將在步驟(a)中得到的組合物與潤(rùn)滑劑混合；和(c)任選地，將在步驟(b)中得到的組合物壓縮。阿格列扎是(S)-2_甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。它
曾歹LtW舌(Peroxisome Proliferator Activated Receptors) (PPAR)激動(dòng)劑的類別。阿格列扎描述在WO 02/092084中。阿格列扎的鈉鹽是(S)_2_甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸鈉。過氧化物酶體增殖物激活性受體是核激素受體超家族的成員，這些成員是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的配體活化性轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)鑒定并克隆了它們的不同亞型。這些包括PPARa， PPAR^ (也稱為PPAR δ)，和PPARy。存在PPAR γ的至少兩種主要同種型。盡管PPAR γ 1 無所不在地表達(dá)于大多數(shù)組織中，但是更長(zhǎng)的同種型PPAR γ 2幾乎排他地被發(fā)現(xiàn)于脂肪細(xì)胞中。相對(duì)照地，PPAR α占優(yōu)勢(shì)地在肝、腎和心臟中表達(dá)。PPAR調(diào)節(jié)多種身體反應(yīng)，包括葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，細(xì)胞分化，炎性反應(yīng)和心血管事件。研究提供了證據(jù)證明PPARa和PPAR γ的共同激動(dòng)作用(coagonism)導(dǎo)致具有增強(qiáng)的治療潛能的化合物，即除了使葡萄糖和胰島素水平正?；酝?，還具有改善的脂質(zhì)分布作用的化合物(Keller和Wahli 《內(nèi)分泌與代謝趨向》(Trends Endocrin. Metab.) 1993 ； 4 :291-四6，Macdonald 和 Lane 當(dāng)代生物學(xué)(Current Biology)第 5 卷，第 618-621 頁 (1995))。阿格列扎能夠同時(shí)并且非常有效地結(jié)合并活化PPARa和PPAR γ。因此，阿格列扎結(jié)合了 PPARY活化的降血糖(anti-glycemic)作用和PPARa活化的抗脂血異常 (anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰島素減少(=胰島素致敏)，甘油三酯降低，而 HDL膽固醇增加(=改善的脂質(zhì)分布)。此外，它降低LDL膽固醇，降血壓并且對(duì)抗炎性動(dòng)脈粥樣硬化。由于通過PPARa和PPARy共激動(dòng)劑(coagonists)致力于II型糖尿病疾病綜合征的多個(gè)方面，所以阿格列扎與本領(lǐng)域中已知的化合物相比具有增強(qiáng)的治療效果。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)的是，以0. 01至0. 9mg的劑量范圍包含阿格列扎的藥物組合物在治療或預(yù)防II型糖尿病方面特別有效。歸因于特別低的溶解度和高的活性，阿格列扎還從未被成功地包含在適用于商業(yè)和工業(yè)方法的均勻的低劑量固體制劑中。在本說明書中，術(shù)語“稀釋劑”是指這樣的賦形劑，所述賦形劑填充成為片劑或膠囊的尺寸，使得其具有生產(chǎn)實(shí)際性并且便于消費(fèi)者使用。合適的稀釋劑包括例如藥用惰性填料，例如微晶纖維素，乳糖，二代磷酸鈣糖，糖醇，谷物淀粉(corn starch)，蔗糖，硅酸酐， 多糖，N-甲基吡咯烷酮(WiarmasolvedSP))和它們的混合物。術(shù)語糖和糖醇包括甘露醇， 乳糖，果糖，山梨醇，木糖醇，麥芽糖糊精，葡萄糖結(jié)合劑，糊精，乳糖醇和它們的混合物。將粘合劑加入到片劑制劑中以對(duì)粉末增加粘結(jié)性，從而提供用于形成顆粒的必需粘合，所述顆粒在緊壓下形成作為片劑的致密物質(zhì)。甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥甲基丙基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯醇，淀粉和預(yù)膠凝化的淀粉是粘合劑的合適實(shí)例?？梢詫煞N，三種或多種粘合劑的混合物用于制劑中。包含阿格列扎的溶液可以是水溶液或有機(jī)溶液。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是乙醇。將緩沖溶液用作用于將pH保持在近似不變的值的手段。緩沖溶液通常是由弱酸及其共軛堿或弱堿及其共軛酸的混合物組成的水溶液。其具有下列性質(zhì)當(dāng)向其中加入少量酸或堿時(shí)，溶液的PH變化非常小。緩沖劑的實(shí)例為乙酸/乙酸鈉緩沖劑，磷酸二氫鉀或磷酸二氫鈉/磷酸氫二鉀或磷酸氫二鈉緩沖劑，硼酸/氫氧化鈉緩沖劑，三(三_(羥基甲基)-氨基甲烷)-緩沖劑，碳酸鹽/碳酸氫鹽和EDTA-緩沖劑。包含阿格列扎的溶液優(yōu)選是緩沖水溶液，優(yōu)選用磷酸鹽緩沖劑進(jìn)行緩沖。磷酸鹽緩沖劑優(yōu)選是包含磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的緩沖劑。術(shù)語“表面活性劑”是指降低液體的表面張力的賦形劑。表面活性劑的實(shí)例包括吐溫80，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和十二烷基硫酸鈉。術(shù)語“崩解劑”是指這樣的賦形劑當(dāng)消化道中的潮濕致使片劑破裂時(shí)，所述賦形劑膨脹并溶解，從而釋放用于吸收的活性成分。合適的崩解劑包括例如輕度交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，谷物淀粉，馬鈴薯淀粉，玉米淀粉(maize starch)和改性淀粉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，羧甲基纖維素鈉，crossprovidone，羥基乙酸淀粉鈉和它們的混合物。合適的潤(rùn)滑劑，包括通過減小粒子間摩擦和被壓縮的內(nèi)聚而作用于粉末的流動(dòng)性的試劑，是膠態(tài)二氧化硅，例如二氧化硅氣凝膠，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，甘油二十二烷酸酯，硬脂富馬酸鈉和二氧化硅凝膠。術(shù)語“包衣”是指這樣的賦形劑，其被涂敷到片劑的表面上并且其保護(hù)片劑成分免受空氣中的水分所致的劣化，并且使得大的或味道令人不悅的片劑更易于吞咽。包衣試劑的實(shí)例包括PVA (聚乙烯醇)，HPMC (羥丙基甲基纖維素)和PEG (聚乙二醇)。術(shù)語“阿格列扎或其鹽”是指阿格列扎，或是指阿格列扎與堿的反應(yīng)產(chǎn)物，其中阿格列扎的羧酸氫原子已經(jīng)被金屬原子代替。阿格列扎的優(yōu)選的鹽是阿格列扎的鈉鹽。除非另外指出，所有的百分?jǐn)?shù)都以組合物的總重量的重量％給出。阿格列扎或其鹽的重量范圍是指以游離酸形式的阿格列扎的重量，或在鹽的情況下，是指以游離酸形式的阿格列扎的相同摩爾量的重量。在藥物組合物或該方法中的阿格列扎或其鹽的量?jī)?yōu)選介于0. 01至0. 9mg之間，優(yōu)選介于0. 01至0. 6mg之間，更優(yōu)選介于0. 15至0. 6mg之間。阿格列扎的進(jìn)一步優(yōu)選的量為 0. 15 或 0. 3mg。優(yōu)選的是其中步驟(a)中的包含阿格列扎或其鹽的溶液是水溶液的藥物組合物或方法。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中步驟(a)中的包含阿格列扎或其鹽的溶液是有機(jī)溶液，優(yōu)選乙醇溶液的藥物組合物或方法。優(yōu)選的是這樣的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或方法，其中步驟(a)中的溶液是水溶液，優(yōu)選被磷酸鹽緩沖劑緩沖。緩沖劑優(yōu)選選自上述緩沖劑，并且更優(yōu)選為磷酸氫二鈉和磷
酸二氫鈉。當(dāng)緩沖劑是Na2HPO 4和NaH2PO4時(shí)，緩沖劑體系的摩爾濃度優(yōu)選在0. 05至0. 4mM, 優(yōu)選0. 1至0. 2mM的范圍內(nèi)。緩沖溶液的PH優(yōu)選在6. 0至12之間的范圍內(nèi)。進(jìn)一步優(yōu)選的是這樣的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或方法，其中稀釋劑選自糖，微晶纖維素，乳糖，淀粉和它們的混合物，并且優(yōu)選是乳糖和微晶纖維素的混合物。還優(yōu)選的是這樣的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或方法，其中步驟(a)的水溶液包含選自聚維酮，HPMC和預(yù)膠凝化的淀粉的粘合劑。粘合劑的量?jī)?yōu)選是組合物的總重量的1至15%之間，更優(yōu)選2至10%之間，更優(yōu)選4至6%之間。粘合劑優(yōu)選是聚維酮。進(jìn)一步優(yōu)選預(yù)膠凝化的淀粉。優(yōu)選的是這樣的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或方法，其中步驟(a)的溶液包含選自吐溫80，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和十二烷基硫酸鈉的表面活性劑。表面活性劑的量?jī)?yōu)選是組合物的總重量的0. 1至2%之間，更優(yōu)選0. 25至1 %之間，更優(yōu)選0.4至0.6%之間。表面活性劑優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉。崩解劑優(yōu)選選自交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，淀粉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，羧甲基纖維素鈉，和羥基乙酸淀粉鈉。崩解劑的量?jī)?yōu)選為組合物的總重量的0. 5至15%之間，更優(yōu)選1至10%之間，更優(yōu)選2至3%之間。崩解劑優(yōu)選為交聯(lián)羧甲纖維素鈉。還優(yōu)選的是這樣的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或方法，其中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸，硬脂酸鎂，甘油二十二烷酸酯和硬脂富馬酸鈉。潤(rùn)滑劑的量?jī)?yōu)選為組合物的總重量的0. 2至3%之間，更優(yōu)選0. 5至1. 0%之間。潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。組合物優(yōu)選包含阿格列扎的鈉鹽。本發(fā)明還優(yōu)選涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含
權(quán)利要求
1.藥物組合物，所述藥物組合物包含0.Olmg至0. 9mg阿格列扎或其鹽，可通過下列方法得到(a)將包含阿格列扎或其鹽的溶液噴射到稀釋劑和崩解劑上；(b)將在步驟(a)中得到的組合物與潤(rùn)滑劑混合；和(c)任選地，將在步驟(b)中得到的組合物壓縮。
2.用于制造藥物組合物阿格列扎或其鹽的方法，所述方法包括(a)將包含阿格列扎或其鹽的溶液噴射到稀釋劑和崩解劑上；(b)將在步驟(a)中得到的組合物與潤(rùn)滑劑混合；和(c)任選地，將在步驟(b)中得到的組合物壓縮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物或方法，其中步驟(a)的所述溶液是水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法，其中用磷酸鹽緩沖劑緩沖步驟(a)的溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法，其中所述稀釋劑選自糖，微晶纖維素，乳糖，淀粉和它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法，其中步驟(a)的溶液包含粘合劑，所述粘合劑選自聚維酮，HPMC和預(yù)膠凝化的淀粉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物或方法，其中所述粘合劑是聚維酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法，其中步驟(a)的溶液包含表面活性劑，所述表面活性劑選自吐溫80，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和十二烷基硫酸鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物或方法，其中所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法，其中所述崩解劑選自交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮，淀粉，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，羧甲基纖維素鈉和羥基乙酸淀粉鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物或方法，其中所述崩解劑為交聯(lián)羧甲纖維素鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法，其中所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸，硬脂酸鎂，甘油二十二烷酸酯和硬脂富馬酸鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的藥物組合物或方法，其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的藥物組合物或方法，包含阿格列扎的鈉鹽。
15.藥物組合物，所述藥物組合物包含阿格列扎或其鈉鹽0.01 - 0.9 mg 磷酸氫二鈉 l-1.5mg磷酸二氫鈉0.01 - 0.3 mg十二烷基硫酸鈉0.1-2 mg聚維酮0.1-20mg乳糖20-IlOmg微晶纖維素5-IOOmg交聯(lián)羧甲纖維素鈉0.5-20mg硬脂酸鎂0.5 - 3 mg。
16.以片劑形式的根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
17.用作用于治療或預(yù)防II型糖尿病或心血管疾病的藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至16中 任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于治療或預(yù)防II型糖尿病或 心血管疾病的用途。
19.治療或預(yù)防II型糖尿病或心血管疾病的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至 16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物對(duì)需要其的患者進(jìn)行給藥的步驟。
20.如之前所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含阿格列扎的藥物組合物，并且涉及所述藥物組合物的制備方法和用途。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102292074SQ201080005001
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2010年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月23日
發(fā)明者亞歷山大·格洛姆, 保羅·沃伊泰拉 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司