專利名稱：?；窖苌锏闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的具有降血糖作用和/或0細胞或胰腺保護作用的?；窖苌锘蚱渌帉W上可接受的鹽，以及包含作為活性成分的這些化合物的藥物組合物。
背景技術：
糖尿病是一種主要特征在于由于缺乏胰島素作用而引起慢性高血糖狀態(tài)的代謝性疾病。糖尿病的治療一般通過藥物療法結合飲食療法和運動療法。使用中的口服降血糖藥物(其為一類糖尿病治療藥物)的實例包括改善胰島素抵抗的雙胍類藥物和噻唑烷二酮類藥物；促進胰島素從胰腺3細胞分泌的磺酰脲類藥物和格列奈類藥物；以及抑制糖吸收的a-葡萄糖苷酶抑制劑。然而，據(jù)報道雙胍類藥物具有諸如消化道癥狀和乳酸性酸中毒的不良副作用；噻唑烷二酮類藥物具有諸如體重增加和水腫的不良副作用；磺酰脲類藥物和格列奈類藥物具有諸如因長期使用引起的低血糖癥或繼發(fā)性衰竭的不良副作用；而a-葡萄糖苷酶抑制劑具有諸如腹瀉的不良副作用。因此，需要研發(fā)能解決此類問題的口服降血糖藥物。此外 ，近年來已研制出哌啶類化合物作為具有新結構的口服降血糖藥物(參見例如專利文獻1-4)。更進一步，已經(jīng)公開了噁二唑類化合物(參見例如專利文獻5或6)。引用目錄 專利文獻
專利文獻 I: WO 07/116229 專利文獻 2: WO 07/003960 專利文獻 3: WO 07/003962 專利文獻 4: WO 05/061489 專利文獻 5: WO 11/016469 專利文獻 6: WO 11/016470。

發(fā)明內容
本發(fā)明要解決的問題
然而，所述哌啶類化合物的問題在于不能容易獲得充分的降血糖作用和P細胞或胰腺保護作用。因此，本發(fā)明的目的是提供具有未在上述專利文獻中描述或提出的新結構、并具有優(yōu)異的降血糖作用和P細胞或胰腺保護作用的化合物或其藥學上可接受的鹽；一種對由于異常糖代謝異常引 起血糖水平升高的I型糖尿病、2型糖尿病等具有優(yōu)異的治療效果和/或預防效果的藥物組合物；以及一種具有P細胞或胰腺保護作用的藥物組合物。解決問題的方案 本發(fā)明提供:
(I)由通式⑴表示的化合物:
[化學式I]
權利要求
1.由通式⑴表示的化合物: [化學式I]
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1表示羥基C1-C3烷基或羥基C3-C4環(huán)烷基，其各自可被1-3個選自取代基亞組a的取代基取代。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1表示羥乙基、羥丙基、羥基異丙基或羥基環(huán)戊基，其各自可被I個選自取代基亞組a的取代基取代。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3表示C1-C4烷基或C3-C4環(huán)烷基，其各自可被1-3個鹵素原子取代。
5.根據(jù)權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3表示異丙基、叔丁基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，其各自可被I個鹵素原子取代。
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，其中R4表示氟原子。
7.化合物，選自下列化合物: 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-N- [ (2S) -2，3- 二羥基丙基]-2-氟苯甲酰胺； N- [ (IS) -2-氨基-1-(羥甲基)-2-氧代乙基]-4- (5- {(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1, 2，4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IR)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IS)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-N- [ (2R) -2，3- 二羥基丙基]-2-氟苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺；4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IS)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IR，2R)-2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(IR)-2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(2，2- 二甲基丙?；?苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺； 4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丁基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺； 2-氟_4_ {5-[ (IR) -1- {4-[ (1-氟環(huán)丙基)擬基]苯氧基}丙基]-1, 2, 4- 惡二唑-3-基}-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺； 2-氟-N-[(IR)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-{5-[(lR)-l-(4-異丁酰基苯氧基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺；和 2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-4-{5-[(IR)-1-(異丁酰基苯氧基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺。
8.4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-N- [ (2S) -2，3- 二羥基丙基]-2-氟苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
9.N-[ (IS) -2-氨基-1-(羥甲基)-2-氧代乙基]-4- (5- {(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1, 2，4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
10.4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IR) -2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
11.4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IS) -2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
12.4- (5- {(IR) -1-[4-(環(huán)丙基擬基)苯氧基]丙基}-1，2，4_ 惡二唑-3-基)-N- [ (2R) -2，3- 二羥基丙基]-2-氟苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
13.4- (5- {(IR) -1-[4-(環(huán)丙基擬基)苯氧基]丙基}-1，2，4_卩惡二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
14.4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N- [2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
15.4-(5-{(lR)-l-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IS) -2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
16.4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IR, 2R) -2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
17.4-( 5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IR) -2-羥基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
18.4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丙基羰基)苯氧基]乙基}-1，2，4_噁二唑-3-基)-2-氟-N-[ (IS, 2S) -2-羥基環(huán)戊基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
19.4-(5-{(IR)-1-[4-(2，2- 二甲基丙?；?苯氧基]丙基}_1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2-氟-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
20.4-(5-{(IR)-1-[4-(環(huán)丁 基羰基)苯氧基]丙基}-1，2，4_ 噁二唑-3-基)-2-氟-N- [2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
21.2-氟-4-{5-[ (IR)-1-{4-[ (1-氟環(huán)丙基)羰基]苯氧基}丙基]-1，2，4-卩惡二唑-3-基}-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
22.2-氟-N-[(IR)-2-羥基-1-甲基乙基]-4-{5-[(IR)-1-(4-異丁?；窖趸?丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
23.2-氟4-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-4-{5-[(lR)-l-(異丁?；窖趸?丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺，或其藥學上可接受的鹽。
24.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據(jù)權利要求1-23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
25.根據(jù)權利要求24的藥物組合物，其用于治療I型糖尿病、2型糖尿病或肥胖癥。
26.根據(jù)權利要求24的藥物組合物，其用于保護P細胞或胰腺。
27.根據(jù)權利要求1-23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備藥物組合物的用途。
28.治療疾病的方法，所述方法包括給予哺乳動物根據(jù)權利要求1-23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽。
29.根據(jù)權利要求28的方法，其中所述哺乳動物是人。
全文摘要
提供具有優(yōu)異的降血糖作用和β細胞或胰腺保護作用的化合物或其藥學上可接受的鹽，和對由于糖代謝異常引起血糖水平升高的1型糖尿病、2型糖尿病等具有優(yōu)異的治療效果和/或預防效果的藥物組合物。公開了由通式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。[化學式1]
文檔編號A61P19/06GK103249726SQ20118005965
公開日2013年8月14日 申請日期2011年10月13日 優(yōu)先權日2010年10月14日
發(fā)明者山野井茂雄, 片桐隆廣, 雙木秀紀, 八田麻都佳, 松本康嗣, 高橋佳菜子, 吉富智美, 落合雄一 申請人:第一三共株式會社