專利名稱：作為hdl-膽固醇升高劑的肟化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為HDL-膽固醇升高劑的肟化合物、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為治療活性物質(zhì)的用途。尤其是，本發(fā)明涉及式I的化合物以及其異構(gòu)形式和其藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，其中R1為低級(jí)環(huán)烷基烷基或低級(jí)鹵代烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I的化合物，其中R1為低級(jí)鹵代烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式I的化合物，其中R2和R6為氫。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式I的化合物，其中R3和R5為氫或鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式I的化合物，其中R4為鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式I的化合物，其中R7和R8與它們所連接的C原子一起形成環(huán)己基環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的式I的化合物，其中R7是氫并且R8是低級(jí)鹵代烷基或環(huán)燒基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的式I的化合物，其中R9選自由以下各項(xiàng)組成的組:低級(jí)燒基，低級(jí)齒代燒基，低級(jí)燒氧基燒基和低級(jí)氣基甲酸基燒基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式I的化合物，其中R9是低級(jí)烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I的化合物,其中A3為N并且A1和A2為CH。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I的化合物，其中A^A2和A3中的兩個(gè)是N并且A^A2或A3中的一個(gè)是CH。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，所述式I的化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組: 5- (4-氯-苯基)-6-環(huán)丙基甲氧基-N- {⑶-2- [ (E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基}-煙酰胺， 5- (4-氯-苯基)- N- {(S) -2-[ (E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基} -6- (2，2，2-三氟-乙氧基)_煙酰胺， 5- (4-氯-苯基)-6-環(huán)丙基甲氧基-N- {(S) -2- [ (E)-異丙氧基亞氨基]-環(huán)己基}-煙酰胺， 5- (4-氯-苯基)-6-環(huán)丙基甲氧基-N- {(S) -2- [ (E) -2，2，2-三氟-乙氧基亞氨基]_環(huán)己基}_煙酰胺， N- {(S) -2- [ (E)-氨基甲?；籽趸鶃啺被鵠-環(huán)己基} -5- (4-氯-苯基)-6-環(huán)丙基甲氧基-煙酰胺， 5-(4-氯-苯基)-6-環(huán)丙基甲氧基-N-{(S)-2-[ (E)-甲氧甲氧基亞氨基]-環(huán)己基}_煙酰胺， 5- (3，4- 二氯-苯基)-N- {⑶-2- [ (E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基} -6- (2，2，2-三氟-乙氧基)_煙酰胺， 5-(3,4- 二氯-苯基)-N- {(R) -2-[ (E)-甲氧基亞氨基]_環(huán)己基} _6_ (2，2，2-三氟-乙氧基)_煙酰胺， 4-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{(S)-2-[(E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基}-酰胺， 6-(4-氯-苯基)-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸{(S)-2-[(E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基}-酰胺， N- (E) - (2_環(huán)丙基_2_輕基亞氛基_乙基)-5- (3,4- 二氣_苯基)-6- (2,2,2- 二氣_乙氧基)_煙酰胺， N- {2-環(huán)丙基-2-[ (E)-甲氧基亞氨基]-乙基} -5- (3,4- 二氯-苯基)-6- (2，2，2-三氟_乙氧基)-煙酰胺 5-(4-氯-苯基)-N- {2-環(huán)丙基-2-[ (Z)-甲氧基亞氨基]-乙基} -6- (2，2，2-三氟-乙氧基)_煙酰胺， 5-(4-氯-苯基)-N- {2-環(huán)丙基-2-[ (E)-甲氧基亞氨基]-乙基} -6- (2，2，2-三氟-乙氧基)_煙酰胺，5- (3,4- 二氣 _ 苯基)_6_ (2,2,2- 二氣 _ 乙氧基)-N- {3,3,3- 二氣-2_[ (Z)-甲氧基亞氨基]-丙基}-煙酰胺， 5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-噠嗪-3-甲酸{(R)-2-[(E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基}-酰胺， 5-(4-氯-苯基)-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-噠嗪-3-甲酸{(S)-2-[(E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基}-酰胺， 5-(4-氯-苯基)-6-環(huán)丙基甲氧基-噠嗪-3-甲酸{(S)-2-[(E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基}_酰胺， 4-(4-氯-苯基)-5-環(huán)丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸{2-環(huán)丙基-2-[(Z)-甲氧基亞氨基]-乙基}-酰胺， 4-(4-氯-苯基)-5-環(huán)丙基甲氧基-嘧啶-2-甲酸{2-環(huán)丙基-2-[(E)-甲氧基亞氨基]-乙基}-酰胺， 6-(4-氣-苯基)~5~ (2,2,2- 二氣 _ 乙氧基)-批P定 ~2~ 甲酸{3,3,3- 二氣-2_[ (Z)-甲氧基亞氨基]-丙基}_酰胺， N- {2_環(huán)丙基_2_[ (E/Z)-2, 2, 2_ 二氣-乙氧基亞氛基]-乙基} -5- (3,4- 二氣-苯基)-6- (2,2,2- 二氟-乙氧基)-煙酰胺， (E)-N-(2_環(huán)丙基_2_ (甲氧基亞氛基)乙基)-5-(3,4_ 二氣苯基)_6_ (2, 2, 2_ 二氣乙氧基)噠嗪-3-甲酰胺， 5-(3，4-二氯-苯基)-6-(2， 2，2-三氟-乙氧基)-噠嗪-3-甲酸{(S)-2-[(E)-甲氧基亞氨基]-環(huán)己基}_酰胺， (S，E)-5-(4-氯苯基)-N-(2-環(huán)丙基-2-(甲氧基亞氨基)乙基)-6-(1，1，1_三氟丙-2-基氧基)噠嗪-3-甲酰胺， (S，E)-6-(4-氯苯基)-N-(2-環(huán)丙基-2-(甲氧基亞氨基)乙基)-5-(1，1，1_三氟丙-2-基氧基)吡嗪-2-甲酰胺， 6-(4-氯苯基)-N- ((S，E) -2-(甲氧基亞氨基)環(huán)己基)-5- ((S)-1,1,1-三氟丙_2_基氧基)吡嗪-2-甲酰胺， 4- (4-氯苯基)-N- ((S，E) -2-(甲氧基亞氨基)環(huán)己基)-5-(⑶-1，I，1-三氟丙-2-基氧基)嘧啶-2-甲酰胺， 4-(4-氯苯基)-N- ((S，E) -2-(甲氧基亞氨基)環(huán)己基)-5-(⑶-1，I，1-三氟丙-2-基氧基)吡啶甲酰胺， 5-(4-氯苯基)-N- ((S，E) -2-(甲氧基亞氨基)環(huán)己基)-6-(⑶-1，I，1-三氟丙-2-基氧基)煙酰胺，和 5-(4-氯-苯基)-N- {2-環(huán)丙基-2-[ (E)-甲氧基亞氨基]-乙基} -6- ((S) -2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)_煙酰胺， (E)-4-(4-氯苯基)-N-(2-環(huán)丙基-2-(甲氧基亞氨基)乙基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺， 或它們的藥用鹽。
14.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式I的化合物和藥用載體和/或輔劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療和/或預(yù)防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β月旨蛋白血癥，低α脂蛋白血癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，家族性的高膽固醇血癥，心血管疾病如絞痛，缺血，心臟缺血，卒中，心肌梗死，再灌注損傷，血管成形再狹窄，高血壓，和糖尿病的血管并發(fā)癥，肥胖癥或內(nèi)毒素血癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式I的化合物，所述式I的化合物用作藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式I的化合物，所述式I的化合物用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β脂蛋白血癥，低α脂蛋白血癥，高膽固醇血癥,高甘油三酯血癥,家族性的高膽固醇血癥,心血管疾病如絞痛,缺血,心臟缺血，卒中，心肌梗死，再灌注損傷，血管成形再狹窄，高血壓，和糖尿病的血管并發(fā)癥，肥胖癥或內(nèi)毒素血癥。
18.一種治療和/或預(yù)防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病的方法，所述方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式I的化合物向人或動(dòng)物給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，外周血管疾病，異常脂血癥，高β脂蛋白血癥，低α月旨蛋白血癥，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，家族性的高膽固醇血癥，心血管疾病如絞痛，缺血,心臟缺血,卒中，心肌梗死,再灌注損傷,血管成形再狹窄，高血壓,和糖尿病的血管并發(fā)癥，肥胖癥或內(nèi)毒素血癥，尤其是用于治療和/或預(yù)防異常脂血癥，動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病。
20.一種用于制備如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所定義的式I的化合物的方法，所述方法包括以下步驟: a)式IIa的化合物
21.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中A1至A3和R1至R9在說(shuō)明書(shū)中定義，并且涉及其藥用鹽、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防可以用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病，例如尤其是異常脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK103249720SQ201180059066
公開(kāi)日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2011年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者保羅·哈巴森, 斯蒂芬·勒韋爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司