專利名稱：(2s,3r)-n-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3,5-二氟苯甲酰胺的制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)合并且調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體活性的化合物、這些化合物的制備方法、含有這些化合物的組合物和使用這些化合物治療各種病癥和障礙的方法，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙相關(guān)的那些病癥和障礙。
背景技術(shù)：
靶向神經(jīng)元煙堿受體(NNRs)、也稱作煙堿乙酰膽堿受體(nAChRs)的化合物的治療潛能已經(jīng)成為幾個綜述的主題(例如，參見Breining等人，Ann. Rep. Med. Chem. 40 3(2005)，Hogg 禾口 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3:123(2004)，Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8 61 (2004)，Dani 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 :1837(2004),Bencherif 禾口 Schmitt,Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 349(2002))。在提出NNR配體為療法的適應(yīng)征類型中有認識病，包括阿爾茨海默病、注意缺陷障礙和精神分裂癥(Newhouse 等人，Curr. Opin. Pharmacol. 4 :36(2004)，Levin 和 Rezvani, Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :423 (2002), Graham 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :387 (2002)，Ripoll 等人，Curr. Med. Res. Opin. 20 (7) 1057(2004)；和McEvoy和Allen，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 :433(2002))； 疼痛和炎癥(Decker 等人，Curr. Top. Med. Chem. 4(3) :369(2004)，Vincler, Expert Opin. Invest.Drugs 14(10) :1191 (2005), Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5 :76(2004), Miao 等人，Neuroscience 123 :777(2004))；抑郁癥和焦慮(Shytle 等人，Mol. Psychiatry 7 525 (2002)，Damaj 等人,Mol. Pharmacol. 66 :675 (2004)，Shytle 等人，D印ress. Anxietyl6 89(2002))；神經(jīng)變性(0，Neill 等人，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 1 399 (2002)，Takata 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 :772 (2003)，Marrero 等人， J. Pharmacol. Exp. Ther. 309 :16(2004))；中白金森病(Jonnala 禾口 Buccafusco，J. Neurosci. Res. 66 :565 (2001))；成癒(Dwoskin 禾口 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63 :89 (2002)，Coe 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22) :4889(2005))；肥胖(Li 等人，Curr. Top. Med. Chem. 3 899 (2003))；和圖雷特綜合征(Sacco 等人，J. Psychopharmaco 1. 18(4) :457(2004), Young 等人，Clin. Ther. 23(4) 532 (2001)) 在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中都存在nAChR亞型的非純一分布。例如，主要在脊椎動物腦中的nAChR亞型是α4β2、α 7和α 3 β 2，而在自主神經(jīng)節(jié)中占主要的那些是α3β4 且神經(jīng)肌肉連接的那些是α β δγ和α β δ ε (參見Dwoskin等人，Exp. Opin. Ther. Patents 10 :1561(2000)和 Holliday 等人 J. Med. Chem. 4(K26)，4169 (1997))。一些煙堿化合物的局限在于它們因非特異性結(jié)合多種nAChR亞型而與不期望的副作用相關(guān)。例如，結(jié)合并且刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)nAChR亞型可以導(dǎo)致副作用，這些副作用可以限制特定煙堿結(jié)合化合物作為治療劑的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物顯示高度特異性結(jié)合α 7 nAChR亞型并且對α 4 β 2亞型和神經(jīng)節(jié)和肌肉nAChR亞型具有低親和力。因此，這些化合物可以用作有這種治療需要的患者中的α 7 nAChRs治療調(diào)節(jié)劑，而不會產(chǎn)生因非特異性nAChR亞型結(jié)合導(dǎo)致的副作用。發(fā)明概述本發(fā)明包括(2S，3R)-N-2_((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]
辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺(式I)或其藥學(xué)可接受的鹽。
權(quán)利要求
1.化合物OS，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5-氟苯甲酰胺(式I)或其藥學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其基本上不含 R，3S)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3，5_ 二氟苯甲酰胺、(2R，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺和05，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5_ 二氟苯甲酰胺中一種或多種。
3.權(quán)利要求1或2化合物，為酸加成的鹽或其水合物或溶劑合物，其中所述的酸選自鹽酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、I"羥基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、L-蘋果酸、R-扁桃酸、S-扁桃酸、琥珀酸、4-乙酰氨基苯甲酸、己二酸、半乳糖二酸、二-對-甲苯?；?D-酒石酸、草酸、D-葡糖醛酸、4-羥基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、(1幻-(+)-10_樟腦磺酸、(lR，3S)-(+)_樟腦酸和對-甲苯磺酸。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中酸與(2S，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán) [2.2.2]辛-3-基)-3，5-二氟苯甲酰胺的摩爾比為1 2或1 1。
5.化合物，選自(25，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)-3，5-二氟苯甲酰胺一鹽酸鹽或其水合物或溶劑合物；(25，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)-3，5-二氟苯甲酰胺一-磷酸鹽或其水合物或溶劑合物；(25，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)-3，5-二氟苯甲酰胺一 -4-羥基苯甲酸鹽或其水合物或溶劑合物；和(25，3幻4-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛_3_基)-3，5-二氟苯甲酰胺半-4-羥基苯甲酸鹽或其水合物或溶劑合物.
6.化合物OS，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)-3， 5- 二氟苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽，其包含低于25 %重量的QR，3R) -、(2S, 3S)-或QR， 3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，單獨或以組合的形式。
7.權(quán)利要求6的化合物，包含低于15%重量的QR，3R) -，(2S, 3S) -，or (2R, 3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，單獨或以組合的形式。
8.權(quán)利要求6的化合物，包含低于5%重量的QR，3R)-、(2S,3S)-或QR，3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，單獨或以組合的形式。
9.權(quán)利要求6的化合物，包含低于2%重量的(2R，3R)-、(2S,3S)-或QR， 3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，單獨或以組合的形式。
10.權(quán)利要求6的化合物，包含低于1%重量的(2R，3R)-、(2S,3S)-或QR， 3S) -N-2- ((3-吡啶基)甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基)-3，5- 二氟苯甲酰胺，單獨或以組合的形式。
11.化合物(2S，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2. 2]辛-3-基)-3， 5-二氟苯甲酰胺(式I)或其藥學(xué)可接受的鹽
12.化合物(2S，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_3， 5-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型，其特征在于包含如下峰的士0.5度2 θ范圍內(nèi)的一個或多個峰的χ-射線衍射圖案
13.化合物(2S，3R)-N-2-((3-吡啶基)甲基)_1_氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_3， 5-二氟苯甲酰胺鹽酸鹽的多晶型，其特征在于基本上相當于圖9的χ-射線衍射圖案。
14.權(quán)利要求1-13任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防α7-介導(dǎo)的疾病或功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
15.治療或預(yù)防α7-介導(dǎo)的疾病或功能障礙的方法，包含給予治療有效量的權(quán)利要求 1-13任一項的化合物。
16.如權(quán)利要求1-13任一項所述的化合物，用于治療或預(yù)防α7-介導(dǎo)的疾病或功能障礙。
17.權(quán)利要求1-13任一項的化合物在制備用于治療或預(yù)防選自如下的疾病或功能障礙的藥物中的應(yīng)用i)疼痛，包括急性痛、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性痛、嚴重慢性痛、手術(shù)后疼痛、與癌癥相關(guān)的疼痛、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、腱鞘炎、脈管炎、三叉神經(jīng)或皰疹性神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變疼痛、皮膚灼痛、腰痛、傳入神經(jīng)阻滯綜合征和臂叢撕脫傷的一種或多種； )代謝綜合征、體重增長、I型糖尿病、II型糖尿病或糖尿病神經(jīng)病變；iii)炎癥，包括銀屑病、哮喘、動脈粥樣硬化、特發(fā)性肺纖維化、慢性和急性炎癥、銀屑病、內(nèi)毒素血癥、痛風(fēng)、急性假痛風(fēng)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、同種異體移植排斥、慢性移植物排斥、哮喘、動脈粥樣硬化、單核吞噬細胞依賴性肺損傷、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、鐮刀形細胞病中的急性胸部綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、急性膽管炎、阿弗他口炎(aphteous stomatitis)、隱窩炎、腎小球腎炎、狼瘡腎炎、血栓形成和移植物抗宿主反應(yīng)的一種或多種；和iv)認知，包括與年齡相關(guān)的記憶缺陷、輕度認知缺損、早老癡呆癥、早發(fā)阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、輕度至中度阿爾茨海默型癡呆、Lewy體癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、艾滋病癡呆復(fù)合征、注意缺陷障礙、注意力缺陷伴多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感性分裂癥、精神分裂癥中的認知缺陷和精神分裂癥中的認知功能障礙的一種或多種。
18.治療或預(yù)防疾病或功能障礙的方法，包含給予治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物，其中所述的疾病或功能障礙選自i)疼痛，包括一種或多種急性痛、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性痛、嚴重慢性痛、手術(shù)后疼痛、與癌癥相關(guān)的疼痛、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、腱鞘炎、脈管炎、三叉神經(jīng)或皰疹性神經(jīng)痛； )代謝綜合征、體重增長、I型糖尿病、II型糖尿病或糖尿病神經(jīng)病變；iii)炎癥，包括一種或多種銀屑病、哮喘、動脈粥樣硬化、特發(fā)性肺纖維化、慢性和急性炎癥、銀屑病、內(nèi)毒素血癥、痛風(fēng)、急性假痛風(fēng)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、同種異體移植排斥、慢性移植物排斥、哮喘、動脈粥樣硬化、單核吞噬細胞依賴性肺損傷、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、鐮刀形細胞病中的急性胸部綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、急性膽管炎、阿弗他口炎、隱窩炎、腎小球腎炎、狼瘡腎炎、血栓形成和移植物抗宿主反應(yīng)；和iv)認知，包括一種或多種與年齡相關(guān)的記憶缺陷、輕度認知缺損、早老癡呆癥、早發(fā)阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、輕度至中度阿爾茨海默型癡呆、Lewy體癡呆、 血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、艾滋病癡呆復(fù)合征、注意缺陷障礙、注意力缺陷伴多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感性分裂癥、精神分裂癥中的認知缺陷和精神分裂癥中的認知功能障礙。
19.如權(quán)利要求1-13任一項所述的化合物，用于治療或預(yù)防疾病或功能障礙，其中所述的疾病或功能障礙選自i)疼痛，包括一種或多種急性痛、神經(jīng)性疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、慢性痛、嚴重慢性痛、手術(shù)后疼痛、與癌癥相關(guān)的疼痛、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)痛、偏頭痛、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病、腱鞘炎、脈管炎、三叉神經(jīng)或皰疹性神經(jīng)痛； )代謝綜合征、體重增長、I型糖尿病、II型糖尿病或糖尿病神經(jīng)病變；iii)炎癥，包括一種或多種銀屑病、哮喘、動脈粥樣硬化、特發(fā)性肺纖維化、慢性和急性炎癥、銀屑病、內(nèi)毒素血癥、痛風(fēng)、急性假痛風(fēng)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、同種異體移植排斥、慢性移植物排斥、哮喘、動脈粥樣硬化、單核吞噬細胞依賴性肺損傷、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、鐮刀形細胞病中的急性胸部綜合征、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、急性膽管炎、阿弗他□炎、隱窩炎、腎小球腎炎、狼瘡腎炎、血栓形成和移植物抗宿主反應(yīng)；和iv)認知，包括一種或多種與年齡相關(guān)的記憶缺陷、輕度認知缺損、早老癡呆癥、早發(fā)阿爾茨海默病、老年性癡呆、阿爾茨海默型癡呆、輕度至中度阿爾茨海默型癡呆、Lewy體癡呆、 血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風(fēng)、艾滋病癡呆復(fù)合征、注意缺陷障礙、注意力缺陷伴多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感性分裂癥、精神分裂癥中的認知缺陷和精神分裂癥中的認知功能障礙。
20.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-13任一項的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
21.促進乙酰膽堿-誘導(dǎo)的電流的方法，包含給予有效量的權(quán)利要求1-13任一項的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)合并且調(diào)節(jié)神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體活性的化合物、這些化合物的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療各種病癥和障礙的方法，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能障礙相關(guān)的那些病癥和障礙。
文檔編號A61P29/00GK102292335SQ201080005269
公開日2011年12月21日 申請日期2010年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月26日
發(fā)明者A·瑪祖羅弗, D·尤漢尼斯, J·A·穆尼奧斯, J·斯匹克, K·喬丹, M·本徹里夫, N·費多羅夫, S·R·萊奇沃斯, T·豪澤 申請人:塔加西普特公司