專利名稱：布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑的制作方法
布魯頓酪氨酸激酶的抑制劑本發(fā)明涉及抑制布魯頓(Bruton’ s)酪氨酸激酶(Btk)并且可以用于治療由異常 B細胞活化導(dǎo)致的自身免疫疾病和炎性疾病的新型衍生物的用途。本文所述的新型5-苯基-IH-吡啶-2-酮，6-苯基-2H-噠嗪-3-酮和5-苯基-IH-吡嗪-2-酮衍生物可以用于治療關(guān)節(jié)炎。蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一并且通過添加磷酸基團到蛋白質(zhì)上來調(diào)節(jié)許多不同的信號傳導(dǎo)過程(T. Hunter，Ce 11 198750 :823-829) 0特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移和分化的成員。 異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病，包括癌癥，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細胞信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來調(diào)節(jié)細胞功能的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè)計靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細胞信號傳導(dǎo)過程和鑒定其它具有治療意義的細胞靶標(biāo)。關(guān)于B細胞在自身免疫和/或炎性疾病的發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用存在良好的證據(jù)。消耗B細胞的基于蛋白質(zhì)的治療劑如Rituxan針對自身抗體導(dǎo)致的炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是有效的[Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B細胞活化中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)激酶的抑制劑應(yīng)該是對于B細胞介導(dǎo)的疾病病理如自身抗體生成有用的治療劑。通過B細胞受體(BCR)的信號傳導(dǎo)控制一系列B細胞應(yīng)答，包括增殖和分化到成熟的抗體生成細胞。BCR是B細胞活性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)點并且異常的信號傳導(dǎo)可以導(dǎo)致失調(diào)的 B細胞增殖和病原性自身抗體的形成，其導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病。布魯頓 (Bruton' s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和緊接下游的非BCR相關(guān)的激酶。 Btk的缺乏已經(jīng)顯示阻斷BCR信號傳導(dǎo)，并且因此Btk的抑制可以是阻斷B細胞介導(dǎo)的疾病過程的有效治療方法。Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成員，并且顯示是早期B細胞形成以及成熟B細胞活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan 等，Immunity 19953 :283 ；Ellmeier 等，J. Exp. Med. 2000192 1611)。人的Btk突變導(dǎo)致病癥X連鎖丙球蛋白缺乏血癥(XLA)(在Rosen等New Eng. J. Med. 1995 333 :431 和 Lindvall 等 Immunol. Rev. 2005 203 :200 中綜述)。這些患者是免疫受損的，并且顯示受損的B細胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B細胞水平，減少的不依賴T細胞的免疫應(yīng)答以及在BCR刺激后的減弱的鈣動用。關(guān)于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠顯示疾病進展的顯著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94 :459)。已經(jīng)證明選擇性Btk抑制劑在小鼠關(guān)節(jié)炎模型中的劑量依賴性功效(Z. Pan 等，Chem. Med Chem. 2007 2 :58-61)。Btk還由除了 B細胞之外可能涉及疾病過程的細胞表達。例如，Btk由肥大細胞表達并且Btk缺陷型骨髓來源的肥大細胞顯示受損的抗原誘導(dǎo)的脫粒(Iwaki等J. Biol. Chem. 2005 280:40261)。這顯示Btk可以用于治療病理性肥大細胞反應(yīng)如變態(tài)反應(yīng)和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的來自XLA患者的單核細胞顯示在刺激后減少的TNF α生成 (Horwood等J Exp Med 197:1603,2003)。因此，TNFa介導(dǎo)的炎癥可以由小分子Btk抑制劑調(diào)節(jié)。此外，已經(jīng)報道Btk在細胞凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smith Immunol. Rev. 2000 178 :49)，并且因此Btk抑制劑對于治療某些B細胞淋巴瘤和白血病將是有效的(Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 :1837)。本申請?zhí)峁┦紸的化合物，
權(quán)利要求
1. 一種式A的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物，
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中Y1是甲基。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中m是0。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中ρ是0。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中Y2是羥基甲基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y4是叔丁基，二甲胺或環(huán)丙基。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R是-R1-R2-R3；R1是苯基或吡啶基；R2是-C ( = 0)； R3是R4 ；并且R4是嗎啉或哌嗪，其任選被一個或多個低級烷基取代。
9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中Y5是氟。
10.權(quán)利要求7所述的化合物，其中X是CH。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Q1是NH。
12.權(quán)利要求10所述的化合物，其中Q1是0。
13.權(quán)利要求7所述的化合物，其中X是N。
14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中Q1是NH。
15.權(quán)利要求13所述的化合物，其中Q1是0。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的式II的化合物，
17.一種用于治療炎性和/或自身免疫病癥的方法，所述方法包括對需要它的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-16中任何一項所述的Btk抑制劑化合物。
18.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-16中任何一項所述的Btk抑制劑化合物且混合有至少一種藥用載體、賦形劑或稀釋劑。
19.權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物，其用于治療炎性和/或自身免疫病癥。
20.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明公開了根據(jù)通式A的5-苯基-1H-吡啶-2-酮、6-苯基-2H-噠嗪-3-酮和5-苯基-1H-吡嗪-2-酮衍生物，其中，變量Z*或Q1、Q2、Y3、Y4、Y5和m如本發(fā)明中所述定義，所述化合物抑制Btk。本發(fā)明公開的化合物可以用于調(diào)節(jié)Btk的活性并且治療與過度Btk活性相關(guān)的疾病。所述化合物還可以用于治療與異常B細胞增殖相關(guān)的炎性和自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。還公開了含有式A化合物和至少一種載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
文檔編號A61K31/553GK102292329SQ201080005375
公開日2011年12月21日 申請日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者婁巖, 拉馬·K·孔杜, 羅納德·查爾斯·霍利, 諾蘭·詹姆斯·德沃丹尼, 賴英杰 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司