用作布魯頓酪氨酸激酶(btk)抑制劑的雜芳族化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】用作布魯頓酪氨酸激酶（BTK)抑制劑的雜芳族化合物
[0001] 申請(qǐng)數(shù)據(jù)
[0002] 本申請(qǐng)要求享有序列號(hào)為61/681,684的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)（提交于2012年8月10 日）的權(quán)益。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 1.技術(shù)領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明涉及新的抑制BTK的化合物及其作為藥物的用途。
[0006] 2.背景信息
[0007] 人類酶系的蛋白質(zhì)激酶家族成員在多種不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中起到重要的調(diào)節(jié)作 用，這是由于其通過(guò)加入磷酸基來(lái)對(duì)特定蛋白質(zhì)進(jìn)行翻譯后修飾（Hunter，Cell，198750， 823-829)。布魯頓酪氨酸激酶（Bruton' s tyrosine kinase，BTK)是酪氨酸激酶的Tec家 族成員，且在B細(xì)胞發(fā)育、活化和抗體產(chǎn)生當(dāng)中起關(guān)鍵作用。
[0008] BTK對(duì)于B細(xì)胞生物學(xué)的貢獻(xiàn)，可通過(guò)人類中與X相關(guān)的丙種球蛋白缺乏癥（XLA) 的免疫缺陷來(lái)舉例說(shuō)明（綜述于Lindvall，Immunol Rev 2005, 203, 200-215)，其表現(xiàn)為 基于BCR結(jié)合造成的鈣信號(hào)傳導(dǎo)減少，由于祖B細(xì)胞和前B細(xì)胞階段的阻斷而造成缺少外 周成熟B細(xì)胞，以及具有比正常健康個(gè)體低水平的循環(huán)抗體。最近在例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)和多發(fā)性硬化（MS)等疾病通過(guò)B細(xì)胞消耗抗CD20分子的臨床實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持 了一種假設(shè)，即B細(xì)胞為控制自身免疫疾病提供了一個(gè)重要的介入節(jié)點(diǎn)（Townsend等人， 2010)。在此情況下，通過(guò)抑制BTK而使B細(xì)胞的活化和增殖減弱，可能帶來(lái)類似的治療益 處，且與BTK缺乏小鼠（Jansson，1993，Clin Exp Immunol 94,459-χχχ)以及自身免疫性腦 炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停⊿vensson等人，2002和Mangla等人2004)對(duì)于膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎所表現(xiàn)出來(lái) 的抗性相一致。類似地，中和性抗體對(duì)于B細(xì)胞刺激因子BlyS所觀察到的臨床效果支持了 B細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)的病理生理學(xué)中發(fā)揮的作用（La Cava 2010)?；贐TK對(duì) 于抗體產(chǎn)生的必要性,所述抗體包括抗DNA抗體、鼠類模型中的SLE抗體（Steinberg等人， 1982 ;Golding 等人，1983 ;Scribner 等人，1987 ;Seldin 等人，1987 ;Satterthwaite 等人， 1998 Jakeshita等人，1998 ;Whyburn等人，2003)，BTK抑制劑可為SLE患者提供治療益處。
[0009] 在髓細(xì)胞中，BTK信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于以下是必需的：炎性細(xì)胞因子例如TNF自受刺激 的單核細(xì)胞中應(yīng)激性釋放（Horwood，J Exp Med，2003，1603-xxx)，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞支架的 最優(yōu)化的構(gòu)建以及分離的破骨細(xì)胞中的陷窩性骨再吸收（Danks，2011，J Bone和Mineral Research，26,182 - 192)。骨髓中產(chǎn)生的缺乏BTK的肥大細(xì)胞表現(xiàn)出活化誘導(dǎo)的受損的脫 粒和細(xì)胞因子釋放（參考）?；贐TK在自身免疫性和過(guò)敏性病癥的病理學(xué)所涵蓋的多種 細(xì)胞類型的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的作用，抑制BTK活性可在例如狀、1^、51^、哮喘和過(guò)敏性病癥 的疾病中提供臨床益處。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明包含新的一類雜芳族化合物，其制備方法和使用方法。這些化合物對(duì)BTK 呈現(xiàn)出良好的抑制作用，因此可用于治療自身免疫性和過(guò)敏性病癥。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 在第一類實(shí)施方案中，提供了一種式（I)化合物
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（I)化合物
Ri為N(R3)2或氨； 切為芳基或雜芳基，其各自被R2取代且任選被團(tuán)素，團(tuán)代C 1_4焼基、C 1_4焼基和C 1_4焼 氧基取代； R2選自： L-Ar、Ci_e焼基和C W焼氧基，其中各Ar、C W焼基和C W焼氧基任選被團(tuán)素，團(tuán)代C 1_4焼 基、Ci_4焼基、R乃做m-、-CN、-C做-N化)2或C 1_4焼氧基取代； L是選自W下的連接基；化學(xué)鍵、0、〉c (0)、- (og。-、-0-(邸2)。-、-N化)-、-N化)-(邸2) n-、-(邸2) n-N 巧3) -、-C (0) -N 巧3) -、-C (0) -N 巧3) - (og n-、-N 巧3) -C (0) -N 巧3) -、-N 巧3) -C (0)-、-S做m-N化)-和-N化)-S做m-，其中所述各L中的-細(xì)2-的1-2個(gè)氨可被Ci_3焼基替代， 所述焼基可任選環(huán)化形成C 3_e環(huán)焼基環(huán)； Ar為碳環(huán)，雜環(huán)基或雜芳基； Xi是選自W下的連接基：化學(xué)鍵，-(CH 2)。-; Y選自任選含有0-1個(gè)環(huán)氮原子的C,-Cl。螺環(huán)、單環(huán)或雙環(huán)含氮雜環(huán)、碳環(huán)、芳基，其各 自被一個(gè)R4取代； R4為
各n獨(dú)立為1-4 ; 各m獨(dú)立為0-2 ; 各Rs獨(dú)立選自氨或Ci_4焼基； 各Rg獨(dú)立選自氨、C 1_4焼基、C 1_4焼氧基、C 1_4焼基C 1_4焼氧基、-(CH 2)。-雜環(huán)和雜環(huán)，各 雜環(huán)任選被團(tuán)素、OH或Rs-S (0)m-取代； 上述對(duì)于切、Ri-咕、Xi和Y定義的各基團(tuán)在可能時(shí)可被部分或完全團(tuán)代； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，且其中 A環(huán)為：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。

3. 權(quán)利要求2的化合物，且其中 切為苯基、化巧基、化嗦基、嚼巧基或化嗦基，其各自被R2取代且任選被F、C1或C 1_4焼 氧基取代； R2選自： L-Ar和焼氧基，其中各Ar和C 焼氧基任選被F、C1、C 1_4焼基、 Rs-S做2-、-CN、-C做-NH化）或焼氧基取代； L是選自W下的連接基：化學(xué)鍵、0、乂 (0)、-邸2-、-0-邸2-、-畑-、-畑-邸2-、-邸2-畑-、-〔 (0) -NH-CH2-、-NH-C (0) -NH-和-N 巧3) -S (0) m-; Ar為苯基、化巧基、化嗦基、嚼巧基、化嗦基、苯并P惡哇基、剛巧基、異剛巧基、苯并巧喃 基、苯并咪哇基、苯并喔哇基、脈巧基、脈嗦基或化咯焼基 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 權(quán)利要求3的化合物，且其中 切為苯基或化巧基，其各自被R,取代且任選被F、C1或C 1_2焼氧基取代； R2選自： kAr和焼氧基，其中各Ar和C 1_3焼氧基任選被F、C1、C 1_4焼基、CH 3-S (0) 2-、-CN、-C(0)-NH(R3)或焼氧基取代； L是選自W下的連接基：化學(xué)鍵、0、乂 (0)、-邸2-、-0-邸2-、-畑-、-畑-邸2-、-邸2-畑-、-〔 (0) -NH-CH2-、-NH-C (0) -NH-和-N 巧3) -S (0) m-; Ar為苯基、化巧基、化嗦基、嚼巧基、化嗦基、苯并P惡哇基、剛巧基、異剛巧基、苯并巧喃 基、苯并咪哇基、苯并喔哇基或脈巧基 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 權(quán)利要求4的化合物，且其中 切為苯基或化巧基，其各自被R,取代且任選被F、C1或C 1_2焼氧基取代； R2選自： kAr和焼氧基，其中各Ar和C 1_3焼氧基任選被F、C1、C 1_4焼基、CH 3-S (0) 2-、-CN、-C(0)-NH(CH3)或焼氧基取代； L是選自W下的連接基：化學(xué)鍵、0、乂 (0)、-邸2-、-0-邸2-、-畑-、-畑-邸2-、-邸2-畑-、-〔 (0) -NH-CH]-、-NH-C (0) -NH-和-N 化)-S (0) 2-; Ar為苯基、化巧基、苯并P惡哇基或脈巧基 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6. 權(quán)利要求5的化合物，且其中 Xi是選自W下的連接基：化學(xué)鍵和-(CH,)。-; Y選自： 螺環(huán)，其選自
雜環(huán)，其選自脈巧基和化咯焼基； 和苯基 各雜環(huán)或苯基被一個(gè)R4取代； R4為
各R4任選被團(tuán)代； 各咕獨(dú)立選自氨、C 焼基、團(tuán)代C 焼基、C 焼基C 焼氧基、-CH 2-雜環(huán)和雜環(huán)，各 雜環(huán)任選被F、C1、0H和CHs-S (0) 2-取代，且各雜環(huán)選自化咯焼基、脈巧基、嗎晰基和1，4-氧 氮雜環(huán)庚焼， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求6的化合物，且其中 Xi是選自W下的連接基：化學(xué)鍵和-(CH,)。-; Y選自： 螺環(huán)，其選自
雜環(huán)，其選自脈巧基和化咯焼基； 苯基； 各雜環(huán)或苯基被一個(gè)R4取代； R4為

各咕獨(dú)立選自氨、C 1_3焼基、-CF 3, Ci_3焼基C 1_3焼氧基、-CH 2-雜環(huán)和雜環(huán)，各雜環(huán)任選 被F、C1、0H和CHs-S (0) 2-取代，且各雜環(huán)選自化咯焼基、脈巧基和1，4-氧氮雜環(huán)庚焼， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，且其中 切為


或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的化合物，且其中 Xi-Y =


或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10. 權(quán)利要求9的化合物，且其中 A環(huán)為：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11. 權(quán)利要求9的化合物，且其中 A環(huán)為：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 權(quán)利要求9的化合物，且其中 A環(huán)為：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13. 權(quán)利要求9的化合物，且其中 A環(huán)為：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14. 權(quán)利要求2的化合物，且其中 R2為 L-Ar ； L是選自W下的連接基；化學(xué)鍵、0,和-〇-畑2)。-; n 為 1-3 ; Ar為碳環(huán)或雜環(huán)。
15. 權(quán)利要求14的化合物，且其中 Ar為〇3_。環(huán)焼基或四氨巧喃基； n = 1。
16. 權(quán)利要求15的化合物，且其中
17. 權(quán)利要求2的化合物，且其中 R2為：
-0邸2邸3、-0邸2邸2邸3、-0邸3、-OCF3或-0CH 2CF3。
18. 選自W下的化合物：












或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20. 藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21. 治療疾病的方法，所述疾病選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，哮喘， 過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性濕疹，B細(xì)胞淋己瘤，多發(fā)性硬化，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型特發(fā) 性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，移植物抗宿主病，牛皮癖關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和葡萄膜炎，該方法包 括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涵蓋式(I)化合物，其中基團(tuán)A、Cy、X1和Y在本文中定義，其適于治療選自以下的疾?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，哮喘，過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性濕疹，B細(xì)胞淋巴瘤，多發(fā)性硬化，幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，移植物抗宿主病，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和葡萄膜炎。
【IPC分類】C07D417-02, C07D277-56, A61P11-00, A61P19-00, C07D231-38, C07D403-04, C07D403-02, C07D405-14, C07D417-06, C07D401-04, C07D403-06, C07D401-06, C07D417-04, C07D401-14, C07D413-14
【公開(kāi)號(hào)】CN104603124
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380041869
【發(fā)明人】J·M·本茨恩, A·K·貝里, T·博薩納克, M·J·伯克, D·T·蒂薩爾沃, J·C·霍蘭, 梁爽, 毛燦, 毛望, 沈悅, F·索利曼扎德, R·M·津德?tīng)?
【申請(qǐng)人】勃林格殷格翰國(guó)際有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年8月8日
【公告號(hào)】CA2881519A1, EP2882741A1, US20140045813, WO2014025976A1