新型三嗪衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物，特別是具有ΒΤΚ抑制作用的新型的Ξ嗦衍生物、其前藥或它們的 藥學(xué)上可接受的鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] 布魯頓酪氨酸激酶(Bruton'S tyrosine kinase ;ΒΤΚ)是非受體酪氨酸激酶的Tec 家族的一員，是在T淋己細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞W外的所有造血細(xì)胞類型中表達(dá)的重要的信 號(hào)傳導(dǎo)酶。BTK是與B細(xì)胞的存活、分化、增殖和活化等相關(guān)的重要的控制因子，在B細(xì)胞的信 號(hào)傳導(dǎo)中擔(dān)負(fù)著重要的作用（非專利文獻(xiàn)1、2)。細(xì)胞表面的B細(xì)胞受體(B-cell receptor; BCR)通過(guò)存在于其下游的BTK而向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)，因此認(rèn)為B細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路的異常 活化會(huì)促進(jìn)B細(xì)胞淋己瘤、慢性淋己性白血病等的癌細(xì)胞的增殖和存活(非專利文獻(xiàn)3)。另 夕h已知BTK在其它數(shù)量眾多的細(xì)胞的信號(hào)通路中也發(fā)揮著重要的作用，據(jù)稱還參與變應(yīng)性 疾病、自身免疫疾病和炎性疾病等(非專利文獻(xiàn)1)。例如，BTK在肥大細(xì)胞中在高親和性IgE 受體(FceRI)的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要的作用，BTK缺陷的肥大細(xì)胞中，脫粒的減少、促炎細(xì) 胞因子的產(chǎn)生的減少是已知的（非專利文獻(xiàn)4)。另外，BTK缺陷小鼠的實(shí)驗(yàn)中，暗示了 BTK參 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)(非專利文獻(xiàn)5)。進(jìn)而BTK突變小鼠對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病表 現(xiàn)出抵抗性(非專利文獻(xiàn)6)。所W，具有BTK抑制活性的化合物在BTK的信號(hào)所參與的疾病， 例如，癌癥、B細(xì)胞淋己瘤和慢性淋己性白血病等的治療中有用，進(jìn)而在變應(yīng)性疾病、自身免 疫疾病和炎性疾病等的治療中也有用。
[0003] 上述具有BTK抑制作用的化合物已有各種報(bào)道(專利文獻(xiàn)1)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)
[0006] 專利文獻(xiàn)1 :W02013/133367號(hào)公報(bào)
[0007] 非專利文獻(xiàn)
[000引 非專利文獻(xiàn) 1: Sat te;rthwaite，A.B. and Witte，0.N.，Immunol. Rev. ,2000，175， 120-127
[0009] 非專利文獻(xiàn)2:Kurosaki，T.，Curr.0pin.Immunol. ,2000,12,276-281
[0010] 非專利文獻(xiàn)3:Davis，R.E.，et al.，NaUire，2010,463,88-92
[0011] 非專利文獻(xiàn)4:Ellmeier，W.，et al.，F(xiàn)邸S J. ,2011) ,278,1990-2000
[0012] 非專利文獻(xiàn)5:Halcomb，K.E.，Mol. Immunol.、2008,46(2)、233-241
[0013] 非專利文獻(xiàn)6:化1133〇]1，1^.日]1(1化1111(1日111，1?.，〔1;[]1.6邱.11]11]111]1〇1.，1993,94,459- 465

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 發(fā)明要解決的課題
[0015] 本發(fā)明的課題是提供藥物，特別是具有BTK抑制作用的新型的Ξ嗦衍生物、其前藥 或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0016] 用于解決課題的方法
[0017] 本發(fā)明通過(guò)W下的（1)至(2)而實(shí)現(xiàn)。
[001引（1)下式（I)所示的Ξ嗦衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0019]
[0020] (式中，Ri表示可具有取代基的低級(jí)烷基，R2表示氨原子、可具有取代基的低級(jí)燒 基，A表示氮原子或C-R3，R3表示氨原子、氯基、可具有取代基的酷基、可具有取代基的橫酷 基、可具有取代基的氨甲酯基，R4表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的環(huán)燒 基。）。
[0021] (2) (1)所述的Ξ嗦衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Ri表示式-C此0R5,式中 R5為可具有取代基的酷基。
[0022] 發(fā)明效果
[0023] 本發(fā)明人為了解決上述課題而反復(fù)進(jìn)行各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前述式（I)所示的新 型的Ξ嗦衍生物、其前藥或它們的藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的BTK抑制作用，另外還發(fā)現(xiàn) 對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型表現(xiàn)出特別優(yōu)異的抑制效果，從而完成了本發(fā)明。
[0024] 由本發(fā)明提供的化合物可用作針對(duì)已知與BTK介導(dǎo)的異常細(xì)胞應(yīng)答相關(guān)的疾病， 例如，自身免疫疾病、炎性疾病、骨病、淋己瘤之類的癌癥等的預(yù)防或治療用藥物(藥物組合 物)或其前藥。另外，作為BTK抑制劑，對(duì)于實(shí)驗(yàn)用、研究用的試劑也有用。
【附圖說(shuō)明】
[0025] [圖1 ]示出實(shí)施例1的化合物濃度依賴性地在Ramos細(xì)胞內(nèi)抑制BCR信號(hào)，抑制巧流 入細(xì)胞內(nèi)（試驗(yàn)例3)。
[0026] [圖2]示出實(shí)施例1的化合物在PCA反應(yīng)試驗(yàn)中與溶劑組相比顯著性地抑制血中染 料向耳郭(auricle)的漏出（試驗(yàn)例4)。
[0027] [圖3]示出實(shí)施例1的化合物對(duì)小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型的作用(試驗(yàn)例5)。
[0028] [圖4]示出實(shí)施例1的化合物對(duì)大鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型的作用(試驗(yàn)例6)。
【具體實(shí)施方式】
[0029] W下，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
[0030] 本發(fā)明的新型的Ξ嗦衍生物是下式(I)所示的化合物。
[0031]
[0032] 式中，Ri表示可具有取代基的低級(jí)烷基，R2表示氨原子、可具有取代基的低級(jí)烷基， A表示氮原子或C-R3，R3表示氨原子、氯基、可具有取代基的酷基、可具有取代基的橫酷基、可 具有取代基的氨甲酯基，R4表示可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的環(huán)烷基。
[0033] 前述式(I)中，
[0034] 作為可具有取代基的低級(jí)烷基的低級(jí)烷基部分，可W是碳原子數(shù)1至3的直鏈狀、 支鏈狀或環(huán)狀的烷基的任一者，具體可舉出：甲基、異丙基等。
[0035] 作為可具有取代基的環(huán)烷基的環(huán)烷基部分，可W是碳原子數(shù)3至6的環(huán)狀的烷基的 任一者，具體可舉出：環(huán)丙基、環(huán)下基等。
[0036] 作為可具有取代基的酷基的酷基部分，可W是直鏈狀、支鏈狀和環(huán)狀的任一基團(tuán) 鍵合于幾基而成的那些，可舉出例如：甲酯基、乙酷基、丙酷基、辛酷基、十二燒酷基、特戊酷 基、環(huán)丙基幾基、苯甲酯基等。
[0037] 作為可具有取代基的橫酷基，可舉出例如：甲橫酷基、乙橫酷基等。
[0038] 作為可具有取代基的氨甲酯基，可舉出例如：甲基氨甲酯基、乙基氨甲酯基、二甲 基氨甲酯基等。
[0039] 作為可具有取代基的低級(jí)烷基、可具有取代基的環(huán)烷基、可具有取代基的酷基、可 具有取代基的橫酷基、可具有取代基的氨甲酯基的"可具有取代基"的取代基，若無(wú)特別記 載，則可W在化學(xué)上可能的任意位置具有1或2個(gè)W上的任意種類的取代基，取代基為2個(gè)W 上時(shí)，各取代基可W相同或不同，可舉出例如：面素原子、取代或非取代烷基、取代或非取代 烷氧基、取代或非取代氨基、硝基、氯基、徑基、取代或非取代烷基氨基、取代或非取代氨甲 酷基、簇基、甲酯基、乙酷基、甲橫酷基、苯甲酯基、取代或非取代酷基氨基、取代或非取代酷 基氧基等。
[0040] 本發(fā)明的化合物（I)有時(shí)根據(jù)例如取代基的種類而存在異構(gòu)體。本說(shuō)明書中，有時(shí) 通過(guò)運(yùn)些異構(gòu)體的僅一種形態(tài)的化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)記載，但本發(fā)明中也包含結(jié)構(gòu)上能夠產(chǎn)生的所 有異構(gòu)體(幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等），也包含異構(gòu)體單體、或它們的混合物。
[0041] 另外，作為本發(fā)明的化合物（I)的藥學(xué)上可接受的鹽，可舉出：與鹽酸、硫酸、碳酸、 憐酸等的無(wú)機(jī)酸鹽;與富馬酸、馬來(lái)酸、甲橫酸、對(duì)甲苯橫酸等的有機(jī)酸鹽等。另外，除了包 含與鋼、鐘等的堿金屬鹽；與儀、巧等的堿±金屬鹽；與低級(jí)烷基胺、低級(jí)醇胺等的有機(jī)胺 鹽;與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等的堿性氨基酸鹽之外，錠鹽等也包含于本發(fā)明中。
[0042] 另外，在記載為"本發(fā)明的化合物(ΙΓ的情形中，若無(wú)特別說(shuō)明，則還包含前藥。
[0043] 本發(fā)明的化合物（I)和其藥學(xué)上可接受的鹽可W通過(guò)例如W下的方法來(lái)制造。應(yīng) 予說(shuō)明，當(dāng)在W下所示的制造方法中，定義的基團(tuán)在實(shí)施方法的條件下發(fā)生變化、或在不適 于實(shí)施該方法時(shí)，可W通過(guò)施行有機(jī)合成化學(xué)中所通常采用的方法，例如，官能團(tuán)的保護(hù)、 脫保護(hù)[T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition,John Wil巧&Sons，Inc.，1999]等的方法而容易地制造。另外，也可W根據(jù)需要改變?nèi)〈鶎?dǎo)入等 反應(yīng)步驟的順序。
[0044] W下說(shuō)明中所使用的縮寫、符號(hào)的含義如下所述。
[0045] DCM:二氯甲燒
[0046] THF:四氨巧喃
[0047] DIEA:N，N-二異丙基乙基胺 [004引 DMF:二甲基甲酯胺 [0049] DMS0:二甲基亞諷
[0050] CDC13:気代氯仿
[0051] [本發(fā)明的化合物(I)的制法]
[0052] 式(I)所示的本發(fā)明的化合物可W通過(guò)例如方案1來(lái)制造。
[005；3]巧案 1]
[0化4]
[0055] (式中，1?1、護(hù)、於、4與前述含義相同，胖表示棚酸基化〇'〇1171)或棚酸醋基。）
[0056] 本發(fā)明的化合物（I)可W使用化合物（II)與化合物（III)通過(guò)鈴木偶聯(lián)反應(yīng)等交 叉偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)制造（例如，對(duì)于鈴木偶聯(lián)反應(yīng)的條件，參照公知文獻(xiàn)(N.Miyaura，et al， J.Am.化em.Soc.，107,972(1985).，N.Miyaura，A.Suzuki，化em.Rev.95,2457(1995))等）。 即，可W在鈕、儀等金屬催化劑的存在下，根據(jù)需要使用堿和添加劑來(lái)實(shí)施。作為反應(yīng)中使 用的溶劑，可舉出THF、二嗯燒、甲苯、二甲氧基乙燒、甲醇、乙醇、乙臘等。另外，將運(yùn)些溶劑2 種W上混合、或?qū)⑺鼈冞M(jìn)一步與水混合使用也是適宜的。優(yōu)選為THF與水的混合溶劑、甲苯 與甲醇和水的混合溶劑、或二嗯燒。相對(duì)于化合物（III)，化合物（II)優(yōu)選使用當(dāng)量或過(guò)量， 更優(yōu)選為1當(dāng)量至10當(dāng)量?？蒞根據(jù)需要為了加速反應(yīng)而添加堿，作為堿，通常使用碳酸鋼、 碳酸飽、碳酸鐘等。使用的堿的用量相對(duì)于化合物（III)可舉出1當(dāng)量至10當(dāng)量，優(yōu)選為1當(dāng) 量至5當(dāng)量。作為金屬催化劑，可W使用交叉偶聯(lián)中所用的容易通過(guò)市售獲得的鈕催化劑 (例如，PdCl2(dp時(shí)）、Pd2(clba)3、Pd(PI%3)4等），相對(duì)于化合物（III)，優(yōu)選添加催化量，即0.1 當(dāng)量至0.5當(dāng)量。
[0057] 為了加速反應(yīng)，可W根據(jù)需要加入添加劑，例如，添加劑可舉出rac-BINAP等，相對(duì) 于化合物（III)可W使用0.01當(dāng)量至1當(dāng)量。反應(yīng)可W通過(guò)在〇°c至200°C之間反應(yīng)數(shù)分鐘至 數(shù)日、優(yōu)選在10°c至100°C之間反應(yīng)1小時(shí)至36小時(shí)來(lái)進(jìn)行合成?；蛘?，也可W使用微波合成 裝置，在例如60°C至150°C的溫度條件下反應(yīng)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)來(lái)進(jìn)行合成。
[0058] 另外，用作方案1的原料的化合物(II)可W通過(guò)例如方案2所示的方法來(lái)制造。
[0059] [方案 2]
[0060]
[0061] (式中，Ri、R4和W與前述含義相同，X表示面素。）
[0062] 化合物（II)可W通過(guò)將化合物（IV)用正下基裡等活化后與棚酸醋反應(yīng)來(lái)制造。 良P，化合物（II)可W通過(guò)將化合物（IV)用1~5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1~1.5摩爾當(dāng)量的正下基裡 處理而進(jìn)行裡化，與1~5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1~1.5摩爾當(dāng)量的棚酸醋進(jìn)行反應(yīng)從而獲得。
[0063] 溶劑只要是對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑即可為任意溶劑，沒(méi)有特別限定，可優(yōu)選使用 THF。
[0064] 反應(yīng)溫度通常為-100°C至-30°C、優(yōu)選-80°C至-60°C。反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限定，通 常例示0.1小時(shí)至12小時(shí)，可舉出0.2小時(shí)至6小時(shí)作為優(yōu)選實(shí)例。
[0065] 另外，化合物（II)也可W如下獲得:將化合物（IV)和1~5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1~1.5摩 爾當(dāng)量的金屬儀W及催化量的艦在酸系溶劑中，在-10°C至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下 進(jìn)行反應(yīng)而制為格氏試劑，與1~5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1~1.5摩爾當(dāng)量的棚酸醋進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng) 溫度通常為-30°C至-100°C、優(yōu)選-60°C至-80°C。反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限定，通常例示0.1小時(shí) 至12小時(shí)，可舉出0.2小時(shí)至6小時(shí)作為優(yōu)選實(shí)例。
[0066] 進(jìn)而，化合物（II)可通過(guò)在鈕、儀等金屬催化劑和堿的存在下、在有機(jī)溶劑中、將 化合物（IV)與1~5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1~3摩爾當(dāng)量的二棚醋（diboron ester)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng) 來(lái)獲得。
[0067] 作為金屬催化劑，可W使用交叉偶聯(lián)中所用的容易通過(guò)市售獲得的鈕催化劑(例 如，PdCl2 (化時(shí)）、Pd2 (化a)3、Pd (P陸3)4等），相對(duì)于化合物（IV)，優(yōu)選添加催化量，即0.1當(dāng)量 至0.5當(dāng)量。作為堿，通常使用乙酸鐘等。使用的堿的用量相對(duì)于化合物（IV)可舉出1當(dāng)量至 10當(dāng)量，優(yōu)選為1當(dāng)量至5當(dāng)量。
[0068] 溶劑只要是對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑即可，沒(méi)有特別限定，可優(yōu)選使用二嗯燒。
[0069] 反應(yīng)溫度通常為0°C至200°C、優(yōu)選10°C至100°C。反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特別限定，通常例 示0.2小時(shí)至48小時(shí)，可舉出1小時(shí)至36小時(shí)作為優(yōu)選實(shí)例。
[0070] 運(yùn)些反應(yīng)理想的是均在惰性氣體(氣、氮等)氣氛下，在無(wú)水條件下進(jìn)行。
[0071] 用作方案2的原料的化合物(IV)可W通過(guò)例如方案3所示的方法來(lái)制造。
[0072] [方案引
[0073]
[0074] (式中，Ri、R哺X與前述含義相同。）
[0075] 化合物（IV)可通過(guò)將化合物(V)與1~5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1.5~3摩爾當(dāng)量的化合物 (VI)在極性溶劑中、在金屬催化劑的存在下、使用堿進(jìn)行