專(zhuān)利名稱(chēng)：作為單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎烷基取代的哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的新穎的烷基取代的哌啶衍生物。
在其它方面中，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的用途以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：
WO 97/30997(NeuroSearch A/S)描述了具有神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑活性的茛菪烷衍生物。
然而，對(duì)于就對(duì)單胺神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取的活性、例如5-羥色胺再攝取與去甲腎上腺素和多巴胺再攝取活性的比而言具有最佳藥理學(xué)特征的化合物仍然有著強(qiáng)烈需求。
發(fā)明概述 在其第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I哌啶衍生物
任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Ra，Rb，X，R2，R2’，R3，R3’，R5，R5’，R6及R6’如下所定義。
在其第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明化合物，或任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
在進(jìn)一步的一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人類(lèi)的疾病或障礙或病癥的藥物組合物的用途，所述疾病、障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。
在更進(jìn)一步的一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及用于治療、預(yù)防或減輕包括人的活的動(dòng)物體的疾病、障礙或病癥的方法，該疾病、障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，該方法包括給予有此需要的該活的動(dòng)物體治療有效量的本發(fā)明化合物、任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽。
從下面的詳細(xì)描述及實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將顯而易見(jiàn)。
本發(fā)明的詳細(xì)公開(kāi) 烷基取代的哌啶衍生物 在其第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了式I哌啶衍生物
任何其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中 Ra表示氫或烷基； 該烷基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代 鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，氨基，硝基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基及炔基； X表示-O-，-S-或-NRc-； 其中Rc表示氫，烷基，-C(＝O)Rd或-SO2Rd； 其中Rd表示氫或烷基； Rb表示雜芳基， 該雜芳基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代 鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，氨基，硝基，烷氧基，環(huán)烷氧基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鏈烯基及炔基； R2，R2’，R3，R3’，R5，R5’，R6及R6’中的每一個(gè)彼此獨(dú)立地表示氫或烷基； 條件是R2，R2’，R3，R3’，R5，R5’，R6和R6’中至少一個(gè)表示烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra表示氫或烷基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，Ra表示氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ra表示烷基，例如甲基。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示雜芳基，該雜芳基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基及烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示任選被取代的吡啶基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示吡啶基，該吡啶基被鹵素取代一次或兩次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示吡啶基，該吡啶基任選被鹵素取代一次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示吡啶基，該吡啶基任選被鹵素取代兩次。在一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示吡啶基，例如吡啶-3-基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Rb表示氯-吡啶基，例如2-氯-吡啶-6-基、2-氯-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氯-吡啶-2-基或5-氯-吡啶-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示溴-吡啶基，例如6-溴-吡啶-2-基或5-溴-吡啶-2-基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示二氯-吡啶基，例如3，5-二氯-吡啶-2-基或5，6-二氯-吡啶-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示溴-氯-吡啶基，例如3-溴-2-氯-吡啶-6-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示吡啶基，該吡啶基被鹵素和/或烷氧基取代。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Rb表示烷氧基-吡啶基，例如甲氧基吡啶基，如2-烷氧基-吡啶-6-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示烷氧基-鹵素-吡啶基，例如甲氧基-溴-吡啶基，例如5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基或3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示任選被取代的噻吩基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示噻吩基，該噻吩基被一至三個(gè)鹵素取代基取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示三鹵代-噻吩基，例如三氯-噻吩基，例如2，3，4-三氯噻吩-5-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示任選被取代的異喹啉基，例如異喹啉-1-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示任選被取代的吲哚基。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Rb表示烷基-吲哚基，例如甲基-吲哚基，例如1-甲基-1H-吲哚-5-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示任選被取代的苯并[d]異噻唑基，例如苯并[d]異噻唑-3-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rb表示任選被取代的苯并噁二唑基，例如苯并[1，2，5]噁二唑-5-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X表示-O-。在又一個(gè)實(shí)施方案中，X表示-NRc。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Rc表示氫，烷基或-C(＝O)Rc，例如氫、甲基或乙?；?br> 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2，R2’，R3，R3’，R5，R5’，R6及R6’中的四個(gè)表示烷基；且R2，R2’，R3，R3’，R5，R5’，R6及R6’中的其余四個(gè)表示氫。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R2，R2’，R6及R6’表示烷基，例如甲基；且R3，R3’，R5和R5’表示氫。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為 2-氯-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； 3-氯-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； 3-氯-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； 3，5-二氯-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； 2-溴-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； 2，3，4-三氯-5-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-噻吩； 3-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并[d]異噻唑； 5-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并[1，2，5]噁二唑； 2-氯-4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； 2-甲氧基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； (6-甲氧基-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； 3-溴-2-甲氧基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； 5-溴-2-甲氧基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； 3-溴-2-氯-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶； (5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； (5，6-二氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； (6-溴-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； (5-溴-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； (6-氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； (5-氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； (3，5-二氯-吡啶-2-基)(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； (3-氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； 吡啶-3-基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； 異喹啉-1-基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； 2-氯吡啶-4-基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； N-(6-溴-吡啶-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺； (6-溴-吡啶-2-基)-甲基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； (1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
二或多個(gè)上述實(shí)施方案的任意組合被視為在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
取代基定義 在本發(fā)明上下文中，鹵素表示氟，氯，溴或碘。
在本發(fā)明上下文中，烷基表示單價(jià)飽和的、直鏈或支鏈的烴鏈。該烴鏈優(yōu)選含有一至六個(gè)碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基和異己基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可特別地為甲基，乙基，丙基或異丙基。
在本發(fā)明上下文中，鏈烯基表示含有一或多個(gè)雙鍵的碳鏈，包括二-烯，三-烯和多-烯。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基含有二至六個(gè)碳原子(C2-6-鏈烯基)，其包括至少一個(gè)雙鍵。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的鏈烯基為乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，或1，3-丁二烯基1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基，或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯基。
在本發(fā)明上下文中，炔基表示含有一或多個(gè)三鍵的碳鏈，包括二-炔，三-炔和多-炔。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基含有二至六個(gè)碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一個(gè)三鍵。在其最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的炔基為乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基，或1，3-丁二炔基；1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基，或1，3-戊二炔基；1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基，或1，3-己二炔基，或1，3，5-己三炔基。
在本發(fā)明上下文中，環(huán)烷基表示一種環(huán)狀烷基，優(yōu)選含有三至七個(gè)碳原子(C3-7-環(huán)烷基)，包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。
烷氧基為O-烷基，其中的烷基如上所定義。
環(huán)烷氧基為O-環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基如上所定義。
環(huán)烷基烷基意指如上所述的環(huán)烷基和如上所述的烷基，意即例如環(huán)丙基甲基。
氨基為NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中的烷基如上所定義。
在本發(fā)明上下文中，雜芳基表示芳族單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其在其環(huán)結(jié)構(gòu)中含有一或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的雜原子包括氮(N)、氧(O)、和硫(S)。
優(yōu)選的本發(fā)明單環(huán)雜芳基包括芳族5-和6-員雜環(huán)單環(huán)基團(tuán)，例如包括但不限于，噁唑基(噁唑-2-基、-4-基或-5-基)，異噁唑基(異噁唑-3-基、-4-基或-5-基)，噻唑基(噻唑-2-基、-4-基或-5-基)，異噻唑基(異噻唑-3-基、-4-基或-5-基)，1，2，4-噁二唑基(1，2，4-噁二唑-3-基或-5-基)，1，2，4-噻二唑基(1，2，4-噻二唑-3-基或-5-基)，1，2，5-噁二唑基(1，2，5-噁二唑-3-基或-4-基)，1，2，5-噻二唑基(1，2，5-噻二唑-3-基或-4-基)，咪唑基(2-、4-或5-咪唑基)，吡咯基(2-或3-吡咯基)，呋喃基(2-或3-呋喃基)，噻吩基(2-或3-噻吩基)，吡啶基(2-、3-或4-吡啶基)，嘧啶基(2-、4-、5-或6-嘧啶基)，或噠嗪基(3-或4-噠嗪基)。
優(yōu)選的本發(fā)明雙環(huán)雜芳基例如包括但不限于，中氮茚基(2-、5-或6-中氮茚基)，吲哚基(2-、5-或6-吲哚基)、異吲哚基(2-、5-或6-異吲哚基)、吲唑基(1-或3-吲唑基)，苯并呋喃基(2-、5-或6-苯并呋喃基)，苯并[b]噻吩基(2-、5-或6-苯并噻吩基)，苯并咪唑基(2-、5-或6-苯并咪唑基)，苯并噁唑基(2-、5-或6-苯并噁唑基)，苯并噁二唑基，苯并噻唑基(2-、5-或6-苯并噻唑基)，苯并[d]異噻唑基(1，2-苯并[d]異噻唑-3-基)，嘌呤基(2-或8-嘌呤基)，喹啉基(2-、3-、6-、7-或8-喹啉基)，異喹啉基(1-、3-、5-、6-或7-異喹啉基)，噌啉基(6-或7-噌啉基)，酞嗪基(6-或7-酞嗪基)，喹唑啉基(2-、6-或7-喹唑啉基)，喹喔啉基(2-或6-喹喔啉基)，1，8-萘啶基(1，8-萘啶-2-、3-、6-或7-基)，蝶啶基(2-、6-或7-蝶啶基)，和茚基(1-、2-、3-、5-或5-茚基)。
藥學(xué)上可接受的鹽類(lèi) 本發(fā)明化合物可以任何適合預(yù)期給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽類(lèi)以及前藥(predrug)或藥物前體(prodrug)形式。
藥學(xué)上可接受的加成鹽類(lèi)的例子包括但不限于非毒性無(wú)機(jī)和有機(jī)酸加成鹽類(lèi)，例如衍生自鹽酸的鹽酸鹽，衍生自氫溴酸的氫溴酸鹽，衍生自硝酸的硝酸鹽，衍生自過(guò)氯酸的過(guò)氯酸鹽，衍生自磷酸的磷酸鹽，衍生自硫酸的硫酸鹽，衍生自甲酸的甲酸鹽，衍生自乙酸的乙酸鹽，衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽，衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽，衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽，衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽，衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽，衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽，衍生自雙羥萘酸的雙羥萘酸鹽，衍生自庚酸的庚酸鹽，衍生自富馬酸的富馬酸鹽，衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽，衍生自乙醇酸的乙醇酸鹽，衍生自乳酸的乳酸鹽，衍生自馬來(lái)酸的馬來(lái)酸鹽，衍生自丙二酸的丙二酸鹽，衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽，衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽，衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽，衍生自酞酸的酞酸鹽，衍生自水楊酸的水楊酸鹽，衍生自山梨酸的山梨酸鹽，衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽，衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽，衍生自酒石酸的酒石酸鹽，衍生自對(duì)-甲苯磺酸的甲苯-對(duì)-磺酸鹽等等。這樣的鹽類(lèi)可通過(guò)本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。
其它酸類(lèi)例如草酸，其可能不被視為是藥學(xué)上可接受的，但可用于鹽類(lèi)的制備中，所述鹽類(lèi)在獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽中可作為中間產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽類(lèi)的例子包括但不限于含有陰離子基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋅鹽，鋁鹽，鋰鹽，膽堿鹽，賴(lài)氨酸鹽以及銨鹽等。這樣的陽(yáng)離子鹽類(lèi)可通過(guò)本領(lǐng)域中熟知和描述的方法形成。
在本發(fā)明上下文中，含氮化合物的“鎓鹽”也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的“鎓鹽”包括烷基-鎓鹽、環(huán)烷基-鎓鹽和環(huán)烷基烷基-鎓鹽。
本發(fā)明化合物的前藥或藥物前體形式的實(shí)例包括本發(fā)明物質(zhì)適宜的藥物前體的實(shí)例，包括在母體化合物的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)或衍生基團(tuán)上被修飾的化合物。特別令人感興趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實(shí)例為酯或酰胺。
本發(fā)明化合物可以可溶或不溶形式與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等一起提供?？扇苄问竭€可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般地，就本發(fā)明目的而言，認(rèn)為可溶形式等同于不溶形式。
立體異構(gòu)體 本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，且這樣的化合物以異構(gòu)體形式存在。
例如，本發(fā)明化合物可以順式或反式的構(gòu)型及其混合物存在。例如具有表示烷基的R2/R2’，R3/R3’，R5/R5’及R6/R6’取代基的那些化合物可特別地為彼此互為順式或反式構(gòu)型(例如R2相對(duì)于R5，或R3相對(duì)于R5)。本發(fā)明包括所有這樣的異構(gòu)體和包括外消旋混合物的其任何混合物。
此外，本發(fā)明化合物可以(+)及(-)形式的對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋形式(±)存在。這些異構(gòu)體的外消旋物及其各個(gè)異構(gòu)體本身皆在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其任何混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以用已知的方法和技術(shù)拆分成光學(xué)對(duì)映體。一種分離異構(gòu)鹽的方法是使用光學(xué)活性酸，并通過(guò)用堿處理來(lái)釋放光學(xué)活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分成光學(xué)對(duì)映體的方法基于光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜。于是，例如可以通過(guò)分步結(jié)晶d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽而將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的光學(xué)對(duì)映體。
本發(fā)明化合物還可以通過(guò)以下方法拆分使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性活化的羧酸如由(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應(yīng)形成非對(duì)映體酰胺，或者使本發(fā)明的化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯或類(lèi)似物反應(yīng)形成非對(duì)映體氨基甲酸酯。
用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的其它方法在本領(lǐng)域中是已知的。這樣的方法包括Jaques J，ColletA，& Wilen S在″Enantiomers.Racemates，and Resolutions ″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所描述的那些方法。
光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性原料制備。
標(biāo)記化合物 本發(fā)明化合物可以其標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在本發(fā)明上下文中，該標(biāo)記化合物具有一或多個(gè)原子，所述原子被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換。所述標(biāo)記可使該化合物容易定量檢測(cè)。
本發(fā)明的標(biāo)記化合物可以用作多種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測(cè)劑，并可用于體內(nèi)受體成像。
本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體優(yōu)選包含至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射性核素均為使用候選物。在本發(fā)明上下文中，放射性核素優(yōu)選選自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于檢測(cè)本發(fā)明標(biāo)記異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)、單光子成像計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、磁共振光譜法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)輔助軸向X射線(xiàn)斷層成像術(shù)(CAT)或者它們的組合。
制備方法 本發(fā)明的化合物可以通過(guò)用于化學(xué)合成的常規(guī)方法，例如在實(shí)施例中所述的方法制備。用于本申請(qǐng)所述方法的原料是已知的，或者可以容易地通過(guò)常規(guī)方法由可商購(gòu)得到的化學(xué)品制備。
還可以用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。
本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過(guò)常規(guī)技術(shù)，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進(jìn)行分離。
生物活性 可以測(cè)試本發(fā)明化合物抑制突觸體中單胺多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取的能力，如在WO97/30997中所述?；谶@些測(cè)試中觀察到的平衡活性，考慮將本發(fā)明化合物用于治療、預(yù)防或減輕哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，考慮將本發(fā)明的化合物用于治療、預(yù)防或減輕心境障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、I I型雙相性精神障礙、循環(huán)性情緒障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的心境障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動(dòng)癥、肥胖、焦慮、廣泛性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、衰老性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆綜合征、老化性記憶機(jī)能障礙、特定恐懼癥、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、急性精神緊張障礙、藥物成癮、藥物濫用、可卡因?yàn)E用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前綜合征、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過(guò)早的女性性高潮、多動(dòng)腿綜合征、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、孤獨(dú)癥、緘默癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡眠、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損害、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損害或杜雷特癥。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，考慮將該化合物用于治療、預(yù)防或減輕抑郁。
目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約1000mg API/天，更優(yōu)選大約10至大約500mg API/天，最優(yōu)選大約30至大約100mg API/天，但取決于確切的給藥方式、其給藥形式、考慮的適應(yīng)癥、患者和特別是所涉及的患者的體重，以及進(jìn)一步地，主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出亞微摩爾和微摩爾范圍的生物活性，即小于1至大約100μM。
藥物組合物 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供新穎的藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明化合物。
盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分、任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起引入成為藥物組合物。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、和任選地與其它本領(lǐng)域已知和使用的治療性和/或預(yù)防性成分混合。該載體必須是″可接受的″，即與制劑中的其它成分相容且不會(huì)對(duì)其接受者有害。
本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或那些適合于通過(guò)吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑給藥、或通過(guò)緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可將本發(fā)明的化合物與常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。這樣的形式包括固體，并尤其是片劑、填充膠囊、粉末以及丸劑的形式、和液體，尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠囊，所有這些形式均用于口服、用于直腸給藥的栓劑、以及用于腸胃外的無(wú)菌可注射溶液。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含有或不含另外的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與預(yù)期每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。
本發(fā)明化合物可以各種口服和胃腸外劑型給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯而易見(jiàn)的是下述劑型可包含作為活性成分的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽。
為從本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還能起稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料作用的物質(zhì)。
在粉末劑中，載體為細(xì)粒固體，它與細(xì)?；钚越M分混合。
在片劑中，活性成分與具有必要的結(jié)合量的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌喜嚎s成所需的形狀和大小。
粉末劑和片劑優(yōu)選含5％或10％至約70％的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)″制劑″欲包括活性化合物與作為載體的包囊材料的劑型，所述包囊材料提供膠囊，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，載體由此與活性化合物結(jié)合在一起。類(lèi)似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)的蠟、如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通過(guò)攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小模具中，使其冷卻并由此固化。
適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，所述組合物除含活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適的載體。
液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成含水聚乙二醇的溶液。
因此，本發(fā)明化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如推注或連續(xù)輸注)的制劑，并可以與添加的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或以多劑量容器提供。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末形式，通過(guò)無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或通過(guò)溶液凍干獲得，用于在使用前與合適的載體如無(wú)菌的、無(wú)熱原的水進(jìn)行配制。
適合于口服使用的水溶液可通過(guò)將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。
適合于口服使用的水懸浮液可通過(guò)將細(xì)?；钚越M分分散在含粘性物質(zhì)、如天然或合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。
還包括欲在臨用之前轉(zhuǎn)化為用于口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。除活性組分之外，這樣的制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、霜?jiǎng)?，或洗劑，或透皮貼劑。例如，軟膏劑和霜?jiǎng)┛捎盟曰蛴托曰|(zhì)外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質(zhì)配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合于在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)、通常為蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中包含活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)、如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中包含活性成分的軟錠劑(pastilles)；以及在合適的液體載體中包含活性成分的漱口劑。
可將溶液或混懸液用常規(guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔。該組合物可以單劑量或多劑量的形式提供。
呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中活性成分與合適的推進(jìn)劑一起在加壓包裝中提供，合適的推進(jìn)劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物的劑量可通過(guò)配備計(jì)量閥控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合適的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。適宜地，粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如以膠囊或藥筒(如明膠的膠囊或藥筒)形式，或以粉末可借助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。
在欲用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內(nèi)用組合物中，通?；衔锞哂行〉牧剑鐬?微米或更小的數(shù)量級(jí)。這樣的粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的方法、例如通過(guò)微粉化獲得。
需要時(shí)，可以應(yīng)用適合提供活性成分緩釋的組合物。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。這類(lèi)形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑，該包裝含有個(gè)別量的制劑，如包裝的片劑、膠囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或可以是適合數(shù)量的任何這些劑型的包裝形式。
用于口服給藥的片劑或膠囊和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)輸注液是優(yōu)選的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)的資料可以在最新版的Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.Easton，PA)上找到。
治療有效劑量指的是活性成分的量，其可改善癥狀或病狀。治療效力及毒性、例如ED50及LD50可在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物內(nèi)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)程序予以測(cè)定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數(shù)并可通過(guò)比例LD50/ED50表示。優(yōu)選顯現(xiàn)出大的治療指數(shù)的藥物組合物。
給予的劑量當(dāng)然必須針對(duì)所治療的個(gè)體的年齡、體重和病癥，以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案，以及期望的結(jié)果而小心地調(diào)整，且確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。
實(shí)際的劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，可以根據(jù)本發(fā)明具體情況對(duì)劑量的反應(yīng)而改變，以產(chǎn)生所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有從約0.1至約500mg、優(yōu)選從約1至約100mg、更優(yōu)選從約1至約10mg的活性成分/單個(gè)劑量的藥物組合物對(duì)于治療性治療是合適的。
活性成分可以每日一或數(shù)劑給予。在某些情況中，以低至0.1μg/公斤(靜脈內(nèi))及1μg/公斤(口服)的劑量可以獲得令人滿(mǎn)意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/公斤(靜脈內(nèi))及100mg/公斤(口服)。優(yōu)選范圍為從約0.1μg/公斤至約10mg/公斤/日(靜脈內(nèi))，且從約1μg/公斤至約100mg/公斤/日(口服)。
治療方法 在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或減輕活的動(dòng)物體包括人的疾病，障礙或病癥的方法，其中該疾病，障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答，且該方法包括給予有此需要的活的動(dòng)物體、包括人類(lèi)有效量的本發(fā)明化合物。
目前預(yù)期，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶敲咳?.1至1000mg，每日10至500mg，及特別是每日30-100mg，通常取決于確切的給藥方式，給藥形式，給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥，所涉及的患者及所涉及患者的體重，及進(jìn)一步地，醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗(yàn)。
實(shí)施例 參照下列實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是這些實(shí)施例無(wú)意于以任何方式限制所要求的本發(fā)明范圍。
通則所有涉及到空氣敏感性試劑或中間產(chǎn)物的反應(yīng)均在氮?dú)夂蜔o(wú)水溶劑中進(jìn)行。
方法A 2-氯-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 將含有2，2，6，6-四甲基哌啶-4-醇(3.15g，20mmol)，叔丁醇鉀(6.7g，60mmol)，四氫呋喃(50ml)和2，6-二氯吡啶(3.1g，21mmol)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(100ml)且用乙醚(2×50ml)萃取該混合物。用水(100ml)洗滌有機(jī)相。向混合物中加入溶于乙醇的鹽酸(15ml，45mmol)沉淀出鹽酸鹽。產(chǎn)量5.41g(89％)。熔點(diǎn)239.2-242.5℃。
3-氯-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 根據(jù)方法A，由2，5-二氯吡啶制備。熔點(diǎn)253.7-254.8℃。
3-氯-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 根據(jù)方法A，由2，3-二氯吡啶制備。熔點(diǎn)237℃。
3，5-二氯-2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 根據(jù)方法A，由2，3，5-三氯吡啶制備。熔點(diǎn)246-247℃。
2-溴-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 根據(jù)方法A，由2，6-二溴吡啶制備。熔點(diǎn)260-262℃。
2，3，4-三氯-5-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-噻吩鹽酸鹽 根據(jù)方法A，由四氯噻吩制備。熔點(diǎn)200℃(分解)。
3-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并[d]異噻唑鹽酸鹽 根據(jù)方法A，由3-氯-苯并[d]異噻唑制備。熔點(diǎn)287-288℃。
5-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并[1，2，5]噁二唑鹽酸鹽 根據(jù)方法A，由5-氯-苯并呋咱制備。熔點(diǎn)270℃。
2-氯-4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 根據(jù)方法A，由2-氯-4-氟-吡啶制備。熔點(diǎn)＞270℃。
方法B 2-甲氧基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 將含有2-氯-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(3.05g，10mmol)，甲醇鈉(5.4g，100mmol)和DMSO(50ml)的混合物在150℃下攪拌15小時(shí)。加入水(50ml)且使用乙醚(2×50ml)萃取該混合物。用溶于乙醇的鹽酸(2ml，3M)處理有機(jī)相。從乙醇中重結(jié)晶固體(1.68g)。產(chǎn)量0.82g(27％)。熔點(diǎn)261℃(分解)。
(6-甲氧基-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺鹽酸鹽 根據(jù)方法B，由(6-氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺制備。熔點(diǎn)200℃(分解)。
方法C 3-溴-2-甲氧基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽和 5-溴-2-甲氧基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 將含有2-甲氧基-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(0.59g，2.2mmol)，NBS(0.90g，5.0mmol)和DMF(15ml)的混合物在60℃下攪拌72小時(shí)。加入氨水(20ml)且使用乙醚(2×50ml)萃取該混合物。用水(20ml)洗滌有機(jī)相。用溶于乙醇中的鹽酸(1ml，3M)處理有機(jī)相。從乙醇中重結(jié)晶固體(1.68g)。產(chǎn)量0.27g(32％)。熔點(diǎn)110-150℃。
3-溴-2-氯-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶鹽酸鹽 根據(jù)方法C，由2-氯-6-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-吡啶制備。熔點(diǎn)269.5℃。
(5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺鹽酸鹽 根據(jù)方法C制備。熔點(diǎn)286℃。
(5，6-二氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺鹽酸鹽 根據(jù)方法C，使用NCIS替代NBS制備。熔點(diǎn)269.8-280.4℃。
方法D (6-溴-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺富馬酸鹽 將含有4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(2.0g，12.8mmol)，2，6-二溴吡啶(3.03g，12.8mmol)和二異丙基乙胺(3.31g，25.6mmol)的混合物在130℃下攪拌15小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(50ml，1M)且用二氯甲烷(2×50ml)萃取該混合物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、使用二氯甲烷、甲醇及濃氨水的混合物(9∶1∶1％)作為溶劑純化。產(chǎn)量2.69g(49％)。熔點(diǎn)267℃。
(5-溴-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺富馬酸鹽 根據(jù)方法D，由2，5-二溴吡啶制備。熔點(diǎn)279℃。
(6-氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺富馬酸鹽 根據(jù)方法D，由2，6-二氯吡啶制備。熔點(diǎn)255℃。
(5-氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺富馬酸鹽 根據(jù)方法D，由2，5-二氯吡啶制備。熔點(diǎn)279℃。
(3，5-二氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺富馬酸鹽 根據(jù)方法D，由2，3，5-三氯吡啶制備。熔點(diǎn)244℃。
(3-氯-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺鹽酸鹽 根據(jù)方法D，由2，3-二氯吡啶制備。熔點(diǎn)256-257℃。
吡啶-3-基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺富馬酸鹽 根據(jù)方法D，使用高壓釜，由3-氟吡啶制備。熔點(diǎn)228℃。
異喹啉-1-基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺游離堿 根據(jù)方法D，由1-氯異喹啉制備。熔點(diǎn)133℃。
2-氯-吡啶-4-基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺鹽酸鹽 根據(jù)方法D，由2-氯-4-氟吡啶制備。熔點(diǎn)＞250℃(分解)。
方法E N-(6-溴-吡啶-2-基)-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺游離堿 將含有(6-溴-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(0.7g，2.24mmol)，乙酸酐(686mg，6.72mmol)和二氯甲烷(50ml)的混合物在80℃下攪拌24小時(shí)。加入氫氧化鈉水溶液(50ml，1M)且用二氯甲烷(2×40ml)萃取。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、使用二氯甲烷、甲醇及濃氨水的混合物(9∶1∶1％)作為溶劑純化。產(chǎn)量0.04g(5％)。熔點(diǎn)176-182℃。
方法F (6-溴-吡啶-2-基)-甲基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺富馬酸鹽 將含有(6-溴-吡啶-2-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺(0.7g，2.24mmol)，叔丁醇鉀(377mg，3.36mmol)，碘甲烷(700mg，4.94mmol)和THF(30ml)的混合物于室溫下攪拌4天。加入氫氧化鈉水溶液(50ml，1M)且用二氯甲烷(2(30ml)萃取該混合物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、使用二氯甲烷、甲醇及濃氨水的混合物(9∶1∶1％)作為溶劑純化。通過(guò)添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相應(yīng)的鹽。產(chǎn)量0.156g(17％)，熔點(diǎn)294℃。
方法G (1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺富馬酸鹽 將含有4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(4.2ml，24.5mmol)，5-溴-1-甲基吲哚(5.7g，27mmol)，二噁烷(100ml)，叔丁醇鉀(5.5mg，49mmol)和palladacycle(100mg，0.1mmol)的混合物回流攪拌48小時(shí)。加水(100ml)并用乙醚(2(60ml)萃取該混合物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析、使用二氯甲烷、甲醇及濃氨水的混合物(9∶1∶1％)作為溶劑純化。通過(guò)添加用富馬酸飽和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到相應(yīng)的鹽。產(chǎn)量0.50g(5％)。熔點(diǎn)＞250℃(分解)。
權(quán)利要求
1.式I的哌啶衍生物
任何其立體異構(gòu)體，
或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
Ra表示氫或C1-6-烷基；
X表示-O-或-NRc，其中Rc表示氫；
Rb表示選自噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，5-噻二唑基，咪唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，中氮茚基，吲哚基，異吲哚基，苯并噁二唑基，苯并[d]異噻唑基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基和蝶啶基的雜芳基，
該雜芳基任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代
鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基，羥基，氨基，硝基，C1-6-烷氧基，C3-7-環(huán)烷氧基，C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基，C3-7-環(huán)烷基-C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基及C2-6-炔基；
R2，R2’，R6及R6’中的每一個(gè)表示C1-6-烷基；
R3，R3’，R5和R5’中的每一個(gè)表示氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
Rb表示苯并[d]異噻唑基，苯并噁二唑基，噻吩基，吲哚基，異吲哚基，喹啉基或異喹啉基，該基團(tuán)任選被一或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代
鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，氰基和C1-6-烷氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其為
2，3，4-三氯-5-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-噻吩；
3-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并[d]異噻唑；
5-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并[1，2，5]噁二唑；
異喹啉-1-基-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-胺；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽用于制備藥物的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，用于制備治療、預(yù)防或減輕包括人的哺乳動(dòng)物的疾病或障礙或病癥的藥物組合物，該疾病、障礙或病癥對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制有應(yīng)答。
7.權(quán)利要求6的用途，其中該疾病、障礙或病癥為心境障礙、抑郁、非典型抑郁、繼發(fā)于疼痛的抑郁、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、雙相性精神障礙、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)性情緒障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的心境障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、假性癡呆、甘塞氏綜合征、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、恐慌癥、無(wú)廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、有廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌癥、無(wú)恐慌癥病史的廣場(chǎng)恐怖癥、驚恐發(fā)作、記憶缺陷、記憶喪失、注意渙散多動(dòng)癥、肥胖、焦慮、廣泛性焦慮癥、進(jìn)食障礙、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、癡呆、老化性癡呆、老年性癡呆、阿爾茨海默氏病、獲得性免疫缺陷綜合征癡呆綜合征、老化性記憶機(jī)能障礙、特定恐懼癥、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、急性精神緊張障礙、藥物成癮、藥物濫用、可卡因?yàn)E用、煙堿濫用、煙草濫用、酒精成癮、酒精中毒、疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、偏頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、與抑郁有關(guān)的疼痛、纖維肌痛、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背部疼痛、癌痛、腸易激性疼痛、腸易激綜合征、術(shù)后疼痛、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征(PMPS)、中風(fēng)后疼痛、藥物誘導(dǎo)的神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、交感神經(jīng)維持性疼痛、三叉神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜疼痛、幻肢痛、貪食癥、月經(jīng)前綜合征、晚黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、慢性疲勞綜合征、尿失禁、壓力性失禁、緊迫性失禁、夜間失禁、性功能障礙、早泄、勃起困難、勃起功能障礙、過(guò)早的女性性高潮、多動(dòng)腿綜合征、進(jìn)食障礙、神經(jīng)性厭食、睡眠障礙、孤獨(dú)癥、緘默癥、拔毛發(fā)癖、發(fā)作性睡眠、中風(fēng)后抑郁、中風(fēng)誘導(dǎo)的腦損害、中風(fēng)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損害或杜雷特癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的烷基取代的哌啶衍生物，其可用作單胺神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。在其它方面，本發(fā)明涉及這些化合物在治療方法中的應(yīng)用以及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4545GK101812056SQ201010178208
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2005年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月18日
發(fā)明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, E·O·尼爾森, J·謝爾-克呂格爾 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司