一種抗抑郁化合物在制備抗抑郁藥物和抗抑郁保健食品中的應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗抑郁化合物在制備抗抑郁藥物和抗抑 郁保健食品中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥是一種高發(fā)的精神障礙性疾病，當前臨床傳統(tǒng)的抗抑郁藥物主要是針對抑 郁癥患者腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，雖然是有效安全的，但其主要缺陷是：起效慢（需要數(shù)周甚 至數(shù)個月才能顯效減緩癥狀）、治療產(chǎn)生抵抗（難治性抑郁癥）、會復發(fā)，因此，臨床迫切需 要開發(fā)速效及針對難治性抑郁癥的抗抑郁藥物。
[0003] 根據(jù)抑郁癥的發(fā)病機制圍繞神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)生、下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA)軸等后續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)適應性改變，目前抗抑郁藥物的靶標主要有[Newman DJ，Cragg GM. Natural products as sources of new drugs over the 30years from 1981to 2010. J Nat Prod，2012, 75(3) :311-35.]:①作用于單胺能系統(tǒng)（提高抑郁癥患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 中的生物胺：5羥色胺，5-HT ;去甲腎上腺素能，NE等）如有5-HT重攝取抑制劑（SSRIs)、 NE再攝取抑制劑（SNRIs)及多巴胺調(diào)節(jié)劑；②作用于谷氨酸受體，如NMDA受體拮抗劑、 AMPA受體調(diào)節(jié)劑；③作用于神經(jīng)肽類受體如神經(jīng)激肽（NK)受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激 素（CRH)受體拮抗劑；④作用于糖皮質(zhì)激素受體（GR)如糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑。但是當 前臨床傳統(tǒng)的抗抑郁藥物主要是針對抑郁癥患者腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，雖然是有效安全 的，但其主要缺陷是起效慢（需要數(shù)周甚至數(shù)個月才能顯效減緩癥狀）、治療產(chǎn)生抵抗（難 治性抑郁癥，treatment-resistant depression)、會復發(fā)，因此臨床迫切需要開發(fā)速效及 針對難治性抑郁癥的抗抑郁藥物[Mathew SJ, Manji HK, Charney DS. Novel drugs and therapeutic targets for severe mood.Neuropsychopharmacology 2008:1-13. 2. Cryan JF, OLeary OF. A glutamate pathway to faster-acting antidepressants ? Science 2010 ;329:913.]。
[0004] 近年來基于非單胺能生物系統(tǒng)（單胺能系統(tǒng)外）的新機制抗抑郁藥物研究引 起廣泛了 的重視[Berton 0, Nestler EJ. New approaches to antidepressant drug discovery:beyond monoamines. Neurosience 2006 ;7:137-151.]，世界各大制藥企業(yè)在新 型抗抑郁藥物的開發(fā)掀起浪潮，發(fā)現(xiàn)大量具有抗抑郁作用的新化合物，褪黑激素受體激動 劑阿戈美拉丁 2009年在歐洲上市、美國FDA 2009年批準促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體 拮抗劑喹硫平作為抗抑郁藥。還有許多治療重癥抑郁癥（Major Depression)的藥物，有氨 基酸神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑（如NMDA拮抗劑），神經(jīng)多肽類拮抗劑（CRF-1、NK-I拮抗劑），糖 皮質(zhì)激素受體拮抗劑（GR拮抗劑）進入美國FDA II和III期臨床試驗[孟秀君，曲蕾，馬 燕等，新型抗抑郁藥物的研究進展中國新藥雜志2011 ;20 :1766-1774.]。
[0005] C21留體化合物在植物界廣泛分布，尤以蘿蘑科植物中分布最為普遍，從植物中分 離出的C21留體化合物都是以孕留烷或其異構(gòu)體為基本骨架，在植物中主要以苷元與糖結(jié) 合成苷的形式存在，糖苷在酸性條件下可以水解成次級苷或苷元。有關(guān)植物來源C21留體苷 的抗抑郁作用近年來已有文獻報道：中國專利有關(guān)于幾種植物C21留體配糖體（混合物）治 療和預防抑郁藥物中的應用[一種C 21甾體配糖體在制藥中的應用.CN 1634097A.];文獻 報道了從蘿蘑科植物耳葉牛皮消中分離到三個具有抗抑郁作用的C21留體苷[Yang QX，Ge YCj Huang XYj et. al. , Cynanauriculoside C-Ej three new antidepressant pregnane glycosides from Cynanchum auriculatum. Phytochemistry Letters 2011 ;4:170-175. ]〇

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種抗抑郁化合物在制備抗抑郁藥物和抗抑郁保健食品中的應用， 該抗抑郁化合物與已知抗抑郁藥的化學結(jié)構(gòu)均不相同。
[0007] -種抗抑郁化合物在制備抗抑郁藥物和抗抑郁保健食品中的應用，所述的抗抑郁 化合物，為式I的結(jié)構(gòu)：
[0008]
[0009] 取代基R1為羥基、硫酸酯或醋酸酯；
[0010] 取代基私為羥基或酯基；
[0011] 取代基R為乙酰基或CH3CHR3，其中，CH3CHR 3中的取代基R 3為羥基或酯基。
[0012] 取代基私為酯基時，其中的酯基又可為如下基團之一：即所述的取代基R2中的酯 基為醋酸酯、（Z) 2-甲基-2-丁烯酸酯、煙酸酯、肉桂酸酯、（N-甲基）鄰氨基苯甲酸酯、苯甲 酸酯、對羥基苯甲酸酯或者（2E)-3, 4-二甲基-2-烯-戊酸酯。
[0013] 取代基私為酯基時，其中的酯基又可為如下基團之一：即所述的取代基R3中的酯 基為醋酸酯、（Z) 2-甲基-2-丁烯酸酯、煙酸酯、肉桂酸酯、（N-甲基）鄰氨基苯甲酸酯或者 苯甲酸酯。
[0014] 上述這些化合物的取代基團和名稱見表1。
[0015] 表1肉珊瑚苷元及其衍生物、去乙酰蘿蘑苷元及其衍生物
[0016]


[0019] 例如，化合物1為肉珊瑚苷元：取代基R1= 0H，取代基R2= 0H，取代基R為CH3CHR3, 其中取代基R3= 0H;
[0020] 再例如化合物18為去乙酰蘿蘑苷元：取代基R1= 0H，取代基R2= 0H，取代基R為 乙?；–H3CO);
[0021] 再例如，化合物19為蘿蘑苷元：取代基R1= 0H，取代基R2 =醋酸酯，取代基R為 乙?；–H3CO);
[0022] 再例如，化合物20為告達庭：取代基R1=OH,取代基R2= (2E)_3, 4-二甲 基-2-烯-戊酸酯，取代基R為乙?；–H3CO)。
[0023] 作為優(yōu)選，所述的抗抑郁化合物為表1中的化合物3、化合物23、化合物25或者化 合物26。所述的抗抑郁化合物中，取代基R 1為羥基、硫酸酯或醋酸酯；取代基1?2為（Z) 2-甲 基-2- 丁烯酸酯，取代基R為CH3CHR3，且取代基私為（Z) 2-甲基-2- 丁烯酸酯，或者，取代 基私為（N-甲基）鄰氨基苯甲酸酯且取代基R為乙酰基（CH3CO)?；衔?、化合物23為 新的化合物，化合物3、化合物23對應的硫酸酯或醋酸酯衍生物也為新的化合物。
[0024] 本發(fā)明具有式I結(jié)構(gòu)通式所示的天然化合物及其修飾得到的衍生物，以及二者的 組合即可用作藥物制劑或保健食品活性成分，或活性成分之一，采用制藥和食品領(lǐng)域公認 的方法制備成各種劑型、如液體制劑（注射劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑等）、固體制劑 (片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑等）、噴劑、氣霧劑等。本發(fā)明的藥物可經(jīng)注射（靜脈注射、靜 脈滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射）和口服、舌下給藥、粘膜透析、經(jīng)皮給藥等給藥途 徑進行抑郁癥的治療。即所述的抗抑郁化合物作為抗抑郁藥物的唯一活性成分或者活性成 分之一，所述的抗抑郁化合物作為抗抑郁保健食品的唯一活性成分或者活性成分之一。所 述的抗抑郁藥物為液體制劑、固體制劑、噴劑或者氣霧劑等。所述的液體制劑為注射劑、混 懸劑、乳劑、溶液劑或糖漿劑等。所述的固體制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑或沖劑等。
[0025] 本發(fā)明所說的天然化合物（即式I的結(jié)構(gòu)的抗抑郁化合物）是指從植物中提取 的，特別是指從蘿蘑科植物黑暢藤（Stephanotis mucronata(Blanco)Merr.)、泰山白首烏 (Cynanchum bungei Decne.)以及青陽參（Cynanchum Otophyllum Schneid.)中提取的，符 合上述化學結(jié)構(gòu)通式的化合物。特別是從蘿蘑科植物黑鰻藤的莖或根部、蘿蘑科植物泰山 白首烏的根部以及蘿蘑科植物青陽參的根部中提取。
[0026] 本發(fā)明所說的從植物中提取，是本領(lǐng)域工作人員都能夠掌握和采用的方法：用含 水1%-90% (體積百分數(shù)，下同）的低級醇（甲醇、乙醇），或含水1%-90%的丙酮，或水 飽和的丁酮、水飽和的乙酸乙酯、水飽和的氯仿、水飽和的二氯甲烷或者水飽和的正丁醇， 在室溫條件下（如〇°C到30°C之間）或者在加熱條件下（30°C以上，最高到溶劑沸點溫度） 下，從植物，特別是從黑鰻藤的莖或根部，泰山白首烏的根部以及青陽參的根部中溶出并制 成含有上述化學結(jié)構(gòu)通式的化合物的提取物。
[0027] 本發(fā)明所說的符合上述化學結(jié)構(gòu)通式的化合物（即式I的結(jié)構(gòu)的抗抑郁化合物）， 是指從上述提取物中，用本領(lǐng)域工作人員都能夠掌握和采用的柱層析方法（柱子的填料為 硅膠，或辛烷基烷化硅膠，或十八烷基烷化硅膠，或葡聚糖凝膠）分離純化，并經(jīng)過波譜解 析識別和確定了結(jié)構(gòu)的天然來源的孕留烷類化合物。
[0028] 本發(fā)明所說的對天然來源的孕留烷類化合物開展的化學反應和結(jié)構(gòu)修飾，是指本 領(lǐng)域工作人員都能夠掌握和采用的常規(guī)化學方法，包括對天然來源的孕留烷類化合物純品 或其混合物實施弱酸水解，斷開糖鏈，得到3位或其它連糖位置為游離羥基的多氧孕甾酯 化合物的方法；也包括用堿水解，除去原有酯基，得到含有多個羥基的衍生物的方法；也包 括對天然來源的孕留烷類化合物3位羥基進行硫酸酯化或醋酸酯化。
[0029] 本發(fā)明式I結(jié)構(gòu)的抗抑郁化合物用作藥物時，可以直接使用，或者以藥物組合物 的形式使用。即所述的抗抑郁藥物為藥物組合物，該藥物組合物含有0.1-99% (wt)，優(yōu)選 為0.5-90% (wt)的抗抑郁化合物，其余為藥物學上可接受的，對人和動物無毒和惰性的可 藥用載體和/或賦形劑。
[0030] 所述的藥用載體或賦形劑是一種或多種固體、半固體和液體稀釋劑、填料以及藥 物制品輔劑。將本發(fā)明的藥物組合物以單位體重服用量的形式使用。肉珊瑚苷元及其衍生 物的組合物采用制藥和食品領(lǐng)域公認的方法制備成各種劑型、如液體制劑（注射劑、混懸 劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑等）、固體制劑（片劑、膠囊劑、顆粒劑、沖劑等）、噴劑、氣霧劑等。 本發(fā)明的藥物可經(jīng)注射（靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射）和口服、舌 下給藥、粘膜透析、經(jīng)皮給藥等給藥途徑進行抑郁癥的治療。
[0031] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0032] 本發(fā)明抗抑郁化合物在制備抗抑郁藥物和抗抑郁保健食品中的應用，該抗抑郁化 合物與已知抗抑郁藥的化學結(jié)構(gòu)均不相同。該抗抑郁化合物具有顯著的抗抑郁活性，并且， 未見有明顯毒副反應，有利于市場化大規(guī)模推廣利用，具備廣闊的應用前景。
【具體實施方式】
[0033] 實施例1 :肉珊瑚苷元的制備和結(jié)構(gòu)鑒定
[0034] 泰山白首烏5kg粉碎，乙醇水溶液（含水的體積百分數(shù)為5% )滲漉，得到乙醇提 取物，乙醇提取物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取物以0. 2N硫酸甲醇溶液（即硫酸溶于甲 醇形成硫酸甲醇溶液，其中硫酸甲醇溶液中硫酸的濃度為〇. 2m〇l/L)70°C水解5小時，碳酸 氫鈉中和，濃縮，濃縮物以乙酸乙酯萃取，萃取物即總苷元?？傑赵狪SOg上硅膠柱層析，以 二氯甲烷-甲醇系統(tǒng)（二氯甲烷與甲醇體積比100 - 40 :60)梯度洗脫，得到Frl-FrS。 Fr8 15g經(jīng)Rp-18 (反向十八烷基烷化硅膠）反復柱層析，甲醇-水系統(tǒng)洗脫（甲醇-水系 統(tǒng)中甲醇的體積百分比53%-60%)，TLC(薄層色譜法）檢測，合并相同部分，甲醇重結(jié)晶 得到肉珊瑚苷元2. 3g。
[0035] 肉珊瑚苷元，C21H34O6,無色針狀結(jié)晶（甲醇），熔點151-153°C，254-257°C (雙熔 點）。ESI-MS (positive) m/z :405. 1[M+Na]+. 13C NMR (C5D5N, 125MHz) : 38. 9 (C-I)，31. 7 (C-2) ,70. 39 (C-3), 43. 02 (C-4), 139. 69 (C-5), 118. 55 (C-6), 33. 74 (C-7), 73. 73 (C-8), 44. 13 (C-9), 36. 88 (C-10), 28. 72 (C-Il), 71. 18 (C-12), 58. 2 (C-13), 88. 43 (C-14), 34. 09 (C-15), 34. 88 (C-16)，88.51(017)，10.84(018)，18.06(019)，72.64(020)，17.32(021).? NMR (C5 D5N, 500MHz) : δ 3· 95 (1H，m，H-