用于抑制子宮內(nèi)膜增生的組合物和方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2007年10月24日的中國專利申請200780039426. 6 "用于抑 制子宮內(nèi)膜增生的組合物和方法"的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于抑制子宮內(nèi)膜增生的組合物和方法。更具體來說,本發(fā)明涉及用 于抑制子宮內(nèi)膜增生的包含一種或多種孕酮拮抗劑的組合物。
[0003] 相關(guān)申請的交叉參考
[0004] 本申請要求以下專利申請的優(yōu)先權(quán):于2006年10月24日提交的第60/862, 632 號U. S.臨時專利申請和于2007年1月17日提交的第60/885, 348號U. S.臨時專利申請, 每一所述申請都全文引入本文以供參考。
【背景技術(shù)】
[0005] 雌激素是多種生理過程所必需的一組激素,所述生理過程包括子宮和乳腺的發(fā) 育,骨密度的維持,以及通過其對于脂質(zhì)狀況的正性作用而起的心血管保護作用。雌激素的 作用是通過其與核中的雌激素受體結(jié)合而介導(dǎo)的。根據(jù)經(jīng)典模型,在結(jié)合雌激素之后,未占 領(lǐng)的雌激素受體需要能夠與雌激素反應(yīng)性基因的啟動子內(nèi)的DNA序列相互作用。DNA結(jié)合 的雌激素受體正調(diào)節(jié)或負調(diào)節(jié)這些基因的轉(zhuǎn)錄。
[0006] 已知雌激素對于乳房和子宮組織具有高增殖作用。例如,已經(jīng)表明,給絕經(jīng)婦女施 用非對抗性(unopposed)雌激素已經(jīng)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌。相反,孕酮有效地 抵抗了雌激素依賴性子宮內(nèi)膜增生和癌癥發(fā)展。因此,為了抵抗非對抗性雌激素的作用,在 臨床上孕激素已經(jīng)成為激素替代療法(HRT)的一部分。然而,最近,來自Women' s Health Initiative的大型臨床試驗表明了綴合雌激素和乙酸甲羥孕酮增加了發(fā)展成心血管疾病、 中風(fēng)、肺栓塞和乳腺癌的風(fēng)險。此外,在手術(shù)絕經(jīng)的獼猴中的實驗數(shù)據(jù)表明,與單獨的雌激 素相比,雌激素與孕酮的組合治療導(dǎo)致更高水平的乳腺增殖和增生。已經(jīng)表明聯(lián)合給藥孕 酮與間斷性出血有關(guān),這進一步限制了其作為抵抗雌激素的高增殖作用的活性劑的適用 性。
[0007] 在本領(lǐng)域中已知有很多化合物影響雌激素受體的雌激素依賴性激活。根據(jù)多種因 素,這些化合物可以是完全雌激素的,因為他們模擬雌激素,完全抗雌激素的,因為他們阻 斷雌激素的作用,或者他們可以處于中間的某個位置。表現(xiàn)出混合雌激素和抗雌激素性質(zhì) 的化合物稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。SERM以組織特異性方式施加其雌激素或 抗雌激素作用。該組織特異性的機理尚不清楚,但是可能特別涉及共阻遏和共激活蛋白的 募集,這些蛋白的相對表達水平在組織類型之間可改變,以及雌激素受體同種型α和β的 組織特異性表達。雌激素受體α是激活劑,而雌激素受體β可通過與抑制雌激素受體α 形成異二聚體而抑制雌激素受體α活性。
[0008] SERM的雙重活性在女性中提供了幾種可能優(yōu)點。SERM的雌激素性質(zhì)可用于治療 或預(yù)防由雌激素缺乏引起的疾病例如骨質(zhì)疏松,而模擬雌激素的某些不希望的作用。相反, SERM的抗雌激素作用可用于預(yù)防或治療疾病例如乳腺癌,其中雌激素活性是不希望的。盡 管如此,已經(jīng)表明子宮內(nèi)膜增生與SERM治療有關(guān),這限制了其應(yīng)用。
[0009] 例如,已經(jīng)表明SERM他莫昔芬在乳腺中具有抗雌激素作用,他莫昔芬在乳腺中阻 斷雌激素的增殖作用,并且之后發(fā)現(xiàn)有利于治療一些類型的乳腺癌。另一方面,他莫昔芬對 于骨和子宮表現(xiàn)出雌激素作用,并且與子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的增加的發(fā)病率有關(guān), 這限制了其作為抗雌激素的應(yīng)用。
[0010] 在靈長類動物中進行的初步試驗似乎表明,抗孕激素物質(zhì)具有對子宮內(nèi)膜的抗增 殖作用。然而,擔(dān)心由于非對抗性雌激素的作用,長期用抗孕激素物質(zhì)治療可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜 增生。在成年女性中進行的幾個最近研究已經(jīng)表明,在用高劑量抗孕激素物質(zhì)長期治療期 間,發(fā)生了子宮內(nèi)膜增厚,假定這是非對抗性雌激素活性的結(jié)果,在低劑量下似乎不發(fā)生這 樣的子宮內(nèi)膜增厚。
[0011] 仍然需要適于長期給藥,抵抗雌激素的增殖作用,同時保持雌激素對于身體的有 益作用的治療方案。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012] 本發(fā)明提供了抑制子宮內(nèi)膜增生的方法,所述方法包括給有此需要的患者施用抑 制子宮內(nèi)膜組織有效量的孕酮拮抗劑。有此需要的患者可以是患有子宮內(nèi)膜異位的女性。 孕酮拮抗劑可以是純的抗孕激素物質(zhì)或選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑(SPRM)。在優(yōu)選的實施方案 中,孕酮拮抗劑對于糖皮質(zhì)激素受體具有低的親和力。在另一個優(yōu)選的實施方案中,給女性 施用孕酮拮抗劑降低了女性中的黃體期孕酮水平。在另一個優(yōu)選的實施方案中,給女性施 用孕酮拮抗劑不顯著降低女性中的雌激素水平。
[0013] 在另一個方面,本發(fā)明提供了在雌激素和SERM治療中使用孕酮拮抗劑來預(yù)防雌 激素依賴性病癥的方法。更具體而言,本發(fā)明以足以抑制女性中子宮內(nèi)膜增生的劑量使用 孕酮拮抗劑,所述女性正經(jīng)受包括給藥雌激素或SERM的治療方案。例如,患者可以是正經(jīng) 受激素替代治療的絕經(jīng)后女性。在另一個方面,本發(fā)明提供了在雌激素和SERM治療中使用 孕酮拮抗劑來預(yù)防子宮內(nèi)膜增生和/或子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的方法。孕酮拮抗劑可以是抗孕激 素物質(zhì)或選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑(SPRM),只要孕酮拮抗劑以有效抑制子宮內(nèi)膜增生的量使 用。
[0014] 在另一個方面,本發(fā)明提供了使用孕酮拮抗劑來治療與子宮內(nèi)膜異位有關(guān)的疼痛 的方法。孕酮拮抗劑可以用于與子宮內(nèi)膜異位有關(guān)的疼痛的長期治療。
[0015] 附圖簡述
[0016] 圖1描繪了選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑對于大鼠血清皮質(zhì)醇的作用。
[0017] 圖2描繪了⑶B-4124對于大鼠血清皮質(zhì)醇的劑量依賴性作用。
【具體實施方式】
[0018] 術(shù)語"有效劑量"是指足以達到所需效果的組合物活性組分的量,所需效果可以是 例如抑制子宮內(nèi)膜增生或治療與子宮內(nèi)膜異位有關(guān)的疼痛。
[0019] 術(shù)語"選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑"是指以組織特異性方式影響孕酮受體功能的化合 物。這樣的化合物在某些組織中(例如在子宮中)起孕酮受體拮抗劑的作用,而在其他組 織中,起孕酮受體激動劑的作用。
[0020] 術(shù)語"治療"是指治療以及預(yù)防或阻止性手段,其中目標(biāo)是預(yù)防或減緩(減輕)不 希望的生理改變或障礙。對于本發(fā)明的目的,有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于減輕癥 狀,減輕疾病的程度,穩(wěn)定(即不惡化)疾病狀態(tài),延遲或減緩疾病進展,改善或減輕疾病狀 態(tài),以及緩減(部分或完全),可檢測或不可檢測的。"治療"還可以指,與不接受治療所預(yù) 期的存活期相比,延長存活期。需要治療的個體包括已經(jīng)患有病癥或疾病的個體,以及有傾 向患有病癥或疾病的個體,或者其中希望預(yù)防病癥或疾病的個體。
[0021] 術(shù)語"孕酮激動劑"是指結(jié)合孕酮受體,并且模擬該天然激素作用的化合物。
[0022] 術(shù)語"孕酮拮抗劑"是指結(jié)合孕酮受體,并且抑制孕酮作用的化合物。
[0023] 本文在關(guān)于子宮內(nèi)膜組織增殖時使用的術(shù)語"抑制"是指,相對于在同樣條件下未 治療的子宮內(nèi)膜組織,通過施用孕酮拮抗劑,子宮內(nèi)膜組織的有絲分裂增殖被抑制,并且與 經(jīng)由例如細胞程序死亡的細胞死亡有區(qū)別??梢栽谧訉m細胞系中,通過例如比較用孕酮拮 抗劑處理的細胞與對照(未處理)細胞中溴脫氧尿苷(BrdU)的摻入來測定孕酮拮抗劑在 子宮內(nèi)膜有絲分裂增殖中的抑制作用。
[0024] 本文在關(guān)于女性激素水平時使用的術(shù)語"不顯著降低"是指,在施用本發(fā)明組合物 期間,激素水平保持在正常范圍內(nèi)。因此,激素水平可以發(fā)生某種程度降低,只要激素水平 保持在正常范圍內(nèi)即可。
[0025] 本文在關(guān)于女性激素水平時使用的術(shù)語"不顯著增加"是指,在施用本發(fā)明組合物 期間,激素水平保持在正常范圍內(nèi)。因此,激素水平可以發(fā)生某種程度增加,只要激素水平 保持在正常范圍內(nèi)即可。
[0026] 本發(fā)明涉及以有效抑制子宮內(nèi)膜增生的劑量使用孕酮拮抗劑。這些方法來自于 以下意料不到的發(fā)現(xiàn),即一些孕酮拮抗劑對于子宮內(nèi)膜增生表現(xiàn)出反向劑量依賴作用,而 將雌激素水平保持在正常范圍內(nèi)。具體而言,已經(jīng)發(fā)現(xiàn),長期給藥高劑量的抗孕激素物質(zhì)/ SPRMCDB-4124抑制了子宮內(nèi)膜增生,而較低劑量不能抑制子宮內(nèi)膜增生,甚至趨于促進子 宮內(nèi)膜增生,盡管在高和低的劑量下觀察到了類似水平的雌激素??紤]到以下情況,這是特 別令人驚奇的:如下面證實的,抗孕激素物質(zhì)/SPRM RU 486在高劑量不能抑制子宮內(nèi)膜增 殖,并且最近有幾個報道,長期給藥高劑量的抗孕激素物質(zhì)促進了子宮內(nèi)膜增生,假定這是 由于非對抗性雌激素的作用所致。本發(fā)明還證實了孕酮拮抗劑可出人意料地用于治療與子 宮內(nèi)膜異位有關(guān)的疼痛。
[0027] 下面描述的,在包括超過6個月期間每天給藥有效量孕酮拮抗劑的治療期間,子 宮內(nèi)膜增生抑制證實了這樣的孕酮拮抗劑的用途,其中期望慢性/長期給藥。在這方面,本 發(fā)明方法可包括施用包含足以抑制子宮內(nèi)膜增生的量的孕酮拮抗劑的組合物,給藥期是至 少 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、 29、30、31天或更多天。組合物還可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個月或更多個 月的給藥期中施用。組合物還可以在至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年或更多年的給藥期中 施用。在給藥期期間,組合物可以每天施用,或者定期施用,例如每隔一天、每隔一個月等施 用。組合物還可以間歇性地施用。例如,然后在1、2、3、4、5個月或更多個月的給藥期中施 用組合物,然后是一段停藥期,之后再是1、2、3、4、5個月或更多個月的給藥期,等等。
[0028] "間歇性施用"是指,施用治療有效劑量的孕酮拮抗劑的給藥期,然后是一段停藥 期,在該停藥期之后是另一個給藥期,等等。
[0029] "停藥期"是指,每天一次、每周一次、每月一次或其之間的時間停止施用孕酮拮抗 劑。停藥期的時間可以比給藥期長或者比給藥期短,但是總是比給藥期期間的給藥間隔長。 例如,當(dāng)給藥期包括每天一次、每周一次或每月一次的給藥時,停藥期分別是至少2天、至 少8天或至少32天。因此,停藥期可以是至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32 天或更多天。
[0030] 在一個實施方案中,間歇性地施用本發(fā)明組合物,這樣個體在至少一個停藥期期 間經(jīng)歷月經(jīng)。預(yù)計該方法避免了與子宮內(nèi)膜增厚或停滯有關(guān)的不利作用,這些不利作用 可伴隨用孕酮拮抗劑進行的延長治療,例如起斑、間斷性出血、子宮內(nèi)膜高增生或子宮內(nèi)膜 癌。至少一個,優(yōu)選每一個停藥期的長度足以讓個體經(jīng)歷月經(jīng)。更優(yōu)選地,個體在每一個停 藥期期間經(jīng)歷月經(jīng)。在特別優(yōu)選的實施方案中,在4個月的給藥期每天一次施用組合物,然 后是停藥期,個體在停藥期期間經(jīng)歷月經(jīng),然后是另一個4個月的給藥期,等等。
[0031] 任選地,可以在停藥期期間施用促性腺素釋放激素(GnRH)激動劑或拮抗劑,以加 速子宮內(nèi)膜的脫落和再生。GnRH激動劑的非限制性實例包括萘法瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞 林、曲普瑞林、戈舍瑞林、[DLys 6] GnRH、[DAla6] GnRH等。GnRH拮抗劑的非限制性實例包括 組氨瑞林、abarelix,以及在 IL S.專利 4, 409, 208、4, 547, 370、4, 565, 804、4, 569, 927 和 4, 619, 914中公開的那些,所述專利全文引入本文以供參考。
[0032] 任選地,可以在停藥期期間施用孕激素以在患者中獲得正常月經(jīng)。施用孕激