素優(yōu) 選導(dǎo)致這樣的孕酮狀況，其模擬月經(jīng)期間孕酮的自然增加和下降。這樣的治療方案是本領(lǐng) 域技術(shù)人員眾所周知的。在停藥期期間施用孕激素還可以提供除了通過(guò)施用孕酮拮抗劑 所實(shí)現(xiàn)的作用之外的抗雌激素作用，因此可有助于治療雌激素依賴性病癥例如子宮內(nèi)膜增 厚。孕激素的非限制性實(shí)例包括美屈孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、孕酮、羥孕酮、乙酸 基孕稀醇酮、稀丙雌醇、環(huán)丙孕酮、去氧孕稀、地美炔酮、炔孕酮、二乙酸炔諾醇、gestadene、 利奈孕酮等。
[0033] 在一個(gè)實(shí)施方案中，給患有子宮內(nèi)膜異位的女性患者施用包含抑制子宮內(nèi)膜增生 有效量的孕酮拮抗劑的組合物。在相關(guān)實(shí)施方案中，將包含孕酮拮抗劑的組合物以有效治 療與子宮內(nèi)膜異位有關(guān)的頭痛的量施用給患有子宮內(nèi)膜異位的女性。例如，施用孕酮拮抗 劑可減輕與子宮內(nèi)膜損傷有關(guān)的疼痛。疼痛是子宮內(nèi)膜異位的最常見(jiàn)和致衰弱性癥狀，并 且是該疾病的藥物和手術(shù)治療的主要適應(yīng)癥。疼痛可表現(xiàn)為痛經(jīng)、骨盆疼痛、背部疼痛、腹 部疼痛、乳腺疼痛、性交困難等。施用孕酮拮抗劑還可以減小子宮內(nèi)膜損傷的大小。目前用 于治療子宮內(nèi)膜異位的方案包括GnRH激動(dòng)劑，其通過(guò)抑制卵巢雌激素分泌而誘導(dǎo)假停經(jīng) 狀態(tài)，因此不能用于長(zhǎng)期給藥，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致骨密度損失、整個(gè)身體的鈣損失以及其他骨質(zhì) 疏松樣副作用。本發(fā)明組合物可以長(zhǎng)期施用，而不會(huì)顯著降低雌激素水平。
[0034] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與目前激素治療有關(guān)的雌激素依賴性病 癥的方法，所述目前激素治療采用雌激素性化合物例如雌激素或SERMS，所述方法包括聯(lián)合 施用有效量的孕酮拮抗劑以抑制子宮內(nèi)膜增生.與目前的雌激素/SERM激素治療有關(guān)的雌 激素依賴性病癥包括但不限于子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌.。在這方面，孕酮拮抗劑可以在 雌激素或SERMS之前、期間或之后，作為聯(lián)合激素治療方案的一部分施用。
[0035] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了激素替代方法，所述方法包括給絕經(jīng)或絕經(jīng) 后女性施用有效量的孕酮拮抗劑和雌激素性化合物，其中孕酮拮抗劑的量能有效抑制劑雌 激素依賴性病癥。雌激素性化合物可以是雌激素或SERM。雌激素性化合物可以在孕酮拮抗 劑之前施用。之后施用，或者與孕酮拮抗劑同時(shí)施用。雌激素依賴性病癥可以是但不限于 子宮內(nèi)膜增生，子宮內(nèi)膜高增生或子宮內(nèi)膜癌。
[0036] 在本發(fā)明每一方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，給女性施用孕酮拮抗劑不顯著降低女性中 的雌激素水平。因此，本發(fā)明提供了優(yōu)于目前用于治療子宮內(nèi)膜異位的治療的優(yōu)點(diǎn)，所述目 前治療經(jīng)常采用促性腺素釋放激素（GnRH)激動(dòng)劑例如Lupron? (醋酸亮丙瑞林）。
[0037] 在本發(fā)明每一方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，給女性施用孕酮拮抗劑不顯著增加 女性中的孕酮水平。更優(yōu)選地，給女性施用孕酮拮抗劑降低了女性中的孕酮水平，特別是黃 體期孕酮水平。
[0038] 在本發(fā)明每一方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，孕酮拮抗劑表現(xiàn)出降低的對(duì)于糖皮 質(zhì)激素受體的親和力。更優(yōu)選地，孕酮拮抗劑對(duì)于孕酮受體的結(jié)合親和力是孕酮拮抗劑對(duì) 于糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合親和力的至少1. 5倍。
[0039] 具有上述化合物特征的任何已知孕酮拮抗劑都可由本領(lǐng)域技術(shù)人員用來(lái)實(shí)施本 發(fā)明。特別有用的化合物包括在U. S.專利6, 900, 193中公開(kāi)的那些，該專利全文引入本文 以供參考，以及在U. S.專利6, 861，415中公開(kāi)的那些，該專利全文引入本文以供參考，其是 具有以下通式的21-取代的19-去甲孕烷：
[0040]
[0041] 其中：
[0042] X可以是例如烷基、鏈烯基、炔基、氣、鹵素、一烷基氣基或^烷基氣基，例如N， N-二甲基氨基；
[0043] R1可以是例如0、NOH或NO-甲基；
[0044] R2可以是例如氫或乙?；磺?br>[0045] R3可以是例如甲氧基、甲?；趸?、乙酰氧基、酰氧基、S-烷氧基、乙?；绶约谆?(theonyl)、甘氨酸酯（glycimate)、乙烯基醚、乙酰氧基甲基、甲基碳酸酯、鹵素、甲基、羥基 和乙氧基。
[0046] 21-取代的19-去甲孕烷的實(shí)例包括但不限于下列24種公開(kāi)的化合物。
[0047] l.CDB-4247(21-丙?；趸?17α-乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0048]
[0049] 2. CDB-4361 (21-乙烯基醚-17 α -乙酰氧基-11 β -(4N，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0050]
[0051] 3.CDB-4059(21_乙酰氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0052]
[0053] 4. CDB-4124 (21-甲氧基-17 α -乙酰氧基-11 β - (4Ν，N-二甲基氨基苯基）-19-去 甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0054]
[0055] 5.CDB-4031(21_ 溴-17 α-乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯基）-19-去甲 孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0056]
[0057] 6.〇?-3876(21_氯-17€1-乙酰氧基-110-(411二甲基氨基苯基）-19-去甲 孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0058]
[0059] 7.〇?-4〇58(21_氟-17€1-乙酰氧基-110-(411二甲基氨基苯基）-19-去甲 孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0060]
[0061] 8.CDB-4030(21_ 甲基-17 α-乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯基）-19-去 甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0062]
[0063] 9.〇?-4152(21_羥基-17€[-乙酰氧基-110-(411二甲基氨基苯基）-19-去 甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0064]
[0065] 10.CDB-4167(21-乙氧基-17α -乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0066]
[0067] ll.CDB-4101(21-甲氧基硫基-17 α-乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0068]
[0069] 12. CDB-4110(21_丙酮化物-17α -乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0070]
[0071] 13. CDB-4111 (21-BMD-17 α -乙酰氧基-11 β - (4Ν，N-二甲基氨基苯基）-19-去甲 孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0072]
[0073] 14.CDB-4125(21-(Cyp*_ 羥基）-17α-乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
=3-環(huán)戊基丙?；趸?
[0075] 15.〇?-42〇5(3-羥基氨基-21_甲氧基-17€[-乙酰氧基-110-(411二甲基氨 基苯基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0076]
[0077] 16. CDB-4206(3-羥基氨基-21-乙酰氧基-17 α -乙酰氧基-11 β -(4Ν，Ν_二甲基 氨基苯基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0078]
[0079] 17. CDB-4226(3-羥基氨基-21-乙氧基-17 α -乙酰氧基-11 β -(4N，N_二甲基氨 基苯基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0080]
[0081] 18. CDB-4262(3-甲氧基氨基-21-乙氧基-17 α -乙酰氧基-11 β -(4N，N_二甲基 氨基苯基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0082]
[0083] 19. CDB-4223(21_ 甲硫基-17 α -乙酰氧基-11 β -(4N，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0084]
[0085] 20. CDB-4119(4-苯偶姻-21-乙?；蚧?17 α -乙酰氧基-11 β -(4N，N_二甲基 氨基苯基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0086]
[0087] 21.〇?-4239(4-苯偶姻-21_甲氧基-17€[-乙酰氧基-110-(411二甲基氨基 苯基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0088]
[0089] 22.〇?-43〇6(21_甘氨酸酯-17€1-乙酰氧基-110-(411二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0090]
[0091] 23. CDB-4352 (21-氰基硫基-17 α -乙酰氧基-11 β - (4N，N-二甲基氨基苯基）-19 去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0092]
[0093] 24.CDB-4362(21_甲氧基乙酰基-17 α-乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯 基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），具有以下結(jié)構(gòu)式：
[0094]
[0095] 上面公開(kāi)的化合物24的11 β -單去甲基化衍生物（即其中X是N-甲基氨基的化 合物）可特別用于實(shí)施本發(fā)明。在這方面，已經(jīng)證實(shí)了⑶Β-4453 (21-甲氧基-17 α -乙酰 氧基-11 β - (4-Ν-甲基氨基苯基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮），CDB-4124的單 去甲基衍生物具有比其母化合物低的抗糖皮質(zhì)激素活性。Attardi等人，2002, Mol. Cell. Endocrin. 188 其內(nèi)容引入本文以供參考。
[0096] 雖然上式化合物及其單去甲基化衍生物是優(yōu)選的，但是任何孕酮拮抗劑可用于實(shí) 施本發(fā)明，因?yàn)槠鋵?duì)于孕酮受體具有拮抗劑作用。優(yōu)選地，孕酮拮抗劑具有一個(gè)或多個(gè)下列 特征：低抗糖皮質(zhì)激素活性，最小的雌激素和抗雌激素活性，以及不顯著增加孕酮水平。
[0097] 可用于本發(fā)明的抗孕激素物質(zhì)包括但不限于asoprisnil (苯甲醛，4_[ (11 β， 17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基）-3-氧代雌-4,9-二烯-11-基]-I-(E)-肟；J867)， 其代謝物了912(4-[170-羥基-17€1-(甲氧基甲基）-3-氧代雌-4,9-二烯-11|3-基]苯 甲醛-(IE)-肟），以及DE 4332283和DE 4332284中描述的其他化合物；CDB-2914(17a-乙