酰氧基-11 β - (4-N，N-二甲基氨基苯基）-19-去甲孕烷-4,9-二烯-3, 20-二酮）以及 Stratton 等人，2000, Hu. R印rod. 15 :1092-1099 中描述的其他化合物 JNJ-1250132 以及 Allan等人，2006,留族化合物71 :949-954中描述的其他化合物；Zhi等人，1998, J. Med. Chem. 41 :291-302中描述的5-芳基-1，2-二氫色烯并[3,4-f]喹啉；Zhang等人的U.S.專 利 6,509,334、6,566,358 和 6,713,478 中描述的1，4-二氫-苯并[(1][1，3]|'藝:嗪-2-酮； Fensome等人的U. S.專利6, 391，907中描述的1，3_二氫-Π 引噪-2-酮；Ulrich等人的 U. S.專利6, 417, 214中描述的2, 3-二氫-IH-吲哚；Zhang等人的U. S.專利6, 380, 235中 描述的苯并咪唑酮化合物及其類似物；Collins等人的U. S.專利6, 339, 098中描述的2， 1-苯并異噻唑啉2, 2-二氧化物；Santilli等人的U. S.專利6, 306, 851和6, 441，019中描 述的環(huán)氨基己酸酯和環(huán)酰胺化合物；Zhang等人的U. S.專利6, 369, 056中描述的環(huán)脲和環(huán) 酰胺衍生物；以及Zhang等人的U. S.專利6, 358, 948中描述的喹唑啉酮和苯并Pig嗪衍生 物。
[0098] 可用于本發(fā)明的其他抗孕激素物質(zhì)包括但不限于（6 a，11 β，17 β )-11-(4-二 甲基氨基苯基）-6-甲基-4'，5' -二氫螺[雌-4,9-二烯-17, 2'（3' H)-呋喃]-3-酮 (0RG-31710)以及U. S.專利4, 871，724中描述的其他化合物；（11 β，17 a )-11-(4-乙酰 基苯基）-17,23-環(huán)氧-19,24-二降膽-4,9,2〇-三烯-3-酮（〇1?-33628) ;(7 0，110， 17 β)-11-(4-二甲基氨基苯基-7-甲基]-4'，5'-二氫螺[雌-4,9-二烯-17, 2'（3'H)-呋 喃]-3-酮（0RG-31806)以及U. S.專利4, 921，845中描述的其他化合物；ZK-112993以及 Michna 等人，1992，J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41 :339-348 中描述的其他化合物； 0RG-31376 ;0RG-33245 ;0RG-31167 ;0RG-31343 ;RU-2992 ;RU-1479 ;RU-25056 ;RU-49295 ; RU-46556 ；RU-26819 ；LG1127 ；LG120753 ；LG120830 ；LG1447 ；LG121046 ；CGP-19984A ； RTI-3021-012 ；RTI-3021-022 ；RTI-3021-020 ；RWJ-25333 ；ZK-136796 ；ZK-114043 ； ZK-230211 ;ZK-136798 ;ZK-98229 ;ZK-98734 ;和 ZK-137316。
[0099] 可用于本發(fā)明的其他抗孕激素物質(zhì)包括但不限于米非司酮（11 β -[對-(二甲基 氨基）苯基]-17 β -羥基-17- (1-丙炔基）雌-4,9-二烯-3-酮；RU 486)以及U. S.專利 4, 386, 085、4, 447, 424、4, 519, 946 和 4, 634, 695 中描述的其他化合物 Jiang 等人，2006,甾 族化合物71 :949-954中描述的含磷17 β-側(cè)鏈米非司酮類似物；奧那司酮（11 β-[P-(二 甲基氨基）苯基]-17α-羥基-17-(3-羥基丙基）-13α-雌-4,9_二烯-3-酮）以及 U.S.專利4, 780, 461中描述的其他化合物；利洛司酮（（(Z)-Il β-[(4-二甲基氨基）苯 基]-17-β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基）雌_4,9_二烯-3-酮）以及U.S.專利 4, 609, 651中描述的其他化合物；Belagner等人，1981，steroids 37 :361-382中描述的 11 β-取代的19-去甲甾族化合物，例如11 β-(4-甲氧基苯基）-17 β-羥基-17α-乙 炔基_4,9_雌二烯-3-酮；U.S.專利5, 728, 689中描述的11 β-芳基-4-雌烯化合物 例如（Ζ)-11β-[(4_二甲基氨基）苯基）]-17β-羥基-17α-(3_羥基-1-丙烯基） 雌-4-烯-3-酮；U.S.專利5, 843, 933和5, 843, 931中描述的11 β-芳基-雌烯衍生 物；U. S.專利5,693,628中描述的11-苯甲醛肟-雌-二烯衍生物例如4-[17β -甲氧 基-17α-(甲氧基甲基）-3-氧代雌_4,9_二烯-11 β-基]苯甲醛-I-(E)-肟；U.S.專 利5, 576, 310中描述的11-苯甲醛肟-17 β-甲氧基-17 α-甲氧基甲基-雌二烯衍生 物例如4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基）-3-氧代雌_4,9_二烯-11β-基]苯甲 醛-1-(Ε)-[0-(乙基氨基）羰基]肟；WO 99/45023中描述的S-取代的11β-苯甲醛 肟-雌-4，9-二烯-碳酸硫醇酯例如4- [ 17 β -甲氧基-17 α -(甲氧基甲基）-3-氧代雌-4， 9- 二烯-llβ-基]苯甲醛-1-(E)-[0-(乙基硫基）羰基]肟；DE 19652408、DE 4434488、 DE 4216003、DE 4216004和TO 98/24803中描述的甾族酯例如（Z)-6' -(4-氰基苯基）-9， 11 α-二氫-17 β-羥基-17 a-[4-(1-氧代-3-甲基丁氧基）-1_ 丁烯基]4' H-萘并[3'， 2'，1'；10,9，11]雌-4-烯-3-酮；W098/34947中描述的氟代17 α -烷基鏈甾族化合物例如 11 β - (4_乙醜基苯基）-17 β -羥基-17 α - (1，1，2, 2, 2_五氣乙基）雌_4,9_二稀_3_酬； U. S.專利5, 29, 878中描述的17-螺呋喃-3' -亞基留族化合物例如11 β -(4-乙酰基苯 基）-19, 24-二去甲-17, 23-環(huán)氧-17 α -膽-4,9, 20-三烯-3-酮；（Z) -11 β，19- [4- (3-吡 啶基）-0-亞苯基]-17 β -羥基-17 α - [3-羥基-1-丙烯基]-4-雄烯-3-酮以及U. S.專 利5, 439, 913中描述的其他化合物；U.S.專利5, 446, 036中描述的13-烷基-ll-β-苯 基甾烷化合物例如11 β-[4-(1-甲基乙烯基）苯基]-17 α-羥基-17 β-(3-羥基丙 基）-13α-雌-4,9-二烯-3-酮；U.S.專利4, 921，845中描述的11-芳基留族化合物例 如4'，5' -二氫-11β-[4-(二甲基氨基）苯基]-6β-甲基螺[雌-4,9-二烯-17β， 2'（3'!1)-呋喃]-3-酮 ；1].5.專利 4,829,〇6〇、4,814,327和5,〇89,488 中描述的11-0-芳 基-雌二烯化合物；U. S.專利5,739, 125、5,407,928和5,273,971中描述的ll-β-芳 基-4,9留二烯化合物和11-β-芳基-13-烷基-4,9-留二烯化合物；EP 289073中描述 的11-β -芳基-6-烷基（或鏈烯基或炔基）留族化合物；U. S.專利5, 093, 507中描述的 10- β，11-β-橋連甾族化合物；U.S.專利5, 244, 886中描述的11-β-芳基-14-β-甾族 化合物；U. S.專利 5, 095, 129、5, 446, 178、5, 478, 956 和 5, 232, 915 中描述的 19, ll-β -橋 連甾族化合物；U. S.專利5, 684, 151中描述的1-芳基磺?；?、芳基羰基和1-芳基膦酰 基-3-苯基-1，4, 5,6-四氫噠嗪化合物；U.S.專利5, 753, 655中描述的1-芳基磺?；?、 芳基羰基和芳基硫基羰基噠嗪子基衍生物；U. S.專利5, 688, 808、5, 693, 646、5, 693, 647、 5,696, 127、5,696, 130 和 5,696, 133 中描述的 1，2_ 二氫-[l，2-g]喹啉衍生物和 1，2_ 二 氫-色烯并[3,4-f]喹啉衍生物；Kang 等人，2007, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 :907-910 中 描述的衍生自（8S，13S，14R)-7-氧雜-雌-4,9-二烯-3,17-二酮1的氧雜-留族化合物 6 ;和 Kang 等人，2007, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 :2531-2534 中描述的 7-氧雜-留族化合 物4〇
[0100] 在優(yōu)選的實施方案中，孕酮拮抗劑是抗孕激素物質(zhì)/SPRMCDB-4124(21-甲氧 基-17 α -乙酰氧基-11β-(4Ν，N-二甲基氨基苯基）-19-去甲孕烷_4,9_二烯-3,20-二 酮）。實施例10證實了以高劑量（50mg/天）施用CDB-4124抑制了成年女性中的子宮內(nèi)膜 增生，但是以較低劑量（25mg/天和12. 5mg/天）不抑制子宮內(nèi)膜增生。
[0101] 本發(fā)明的孕酮拮抗劑組合物可以給予正經(jīng)歷與子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜癌的高 風(fēng)險或發(fā)病率有關(guān)的任何激素治療的患者。這些治療可包括但不限于施用雌激素或施用 SERM。本發(fā)明的孕酮拮抗劑組合物還可以施用給正經(jīng)歷抗雌激素治療的患者，因為患者可 受益于孕酮拮抗劑化合物在子宮的子宮內(nèi)膜組織中施加的抗增生作用。
[0102] 目前施用SERM以治療多種不同病癥，包括乳腺癌，骨質(zhì)疏松，結(jié)腸癌，神經(jīng)變性疾 病例如帕金森病和阿爾茨海默病，心血管疾病，陰道萎縮和肥胖。然而，SERM治療與子宮內(nèi) 膜增生和子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。例如，乳腺癌的他莫昔芬治療在具有完整子宮的女性中導(dǎo)致約 20%的具有非典型的增生發(fā)病率。具有表現(xiàn)出非典型的子宮內(nèi)膜樣本的患者具有25%的發(fā) 展成癌的可能性。本發(fā)明化合物以足以抵抗伴隨SERM治療的增生的劑量給藥。本發(fā)明化 合物可以與SERM聯(lián)合給藥以治療任何上述病癥。
[0103] 雌激素目前是作為激素替代治療（HRT)的一部分給藥于不再產(chǎn)生雌激素的絕經(jīng) 后婦女。然而，對于具有完整子宮的絕經(jīng)婦女來說，僅僅的雌激素治療被認(rèn)為是不安全的， 因為會伴隨子宮內(nèi)膜增生。在臨床上經(jīng)常聯(lián)合給藥孕激素以抗雌激素的高增生作用；然而， 在WHI研究中，已經(jīng)表明加入孕激素與乳腺癌有關(guān)，并且可導(dǎo)致間斷性出血。本發(fā)明化合物 可以與雌激素聯(lián)合給藥，以作為激素替代治療的一部分。
[0104] 本發(fā)明公開的化合物在子宮中可以起孕酮拮抗劑的作用。本發(fā)明化合物可適于經(jīng) 歷激素替代治療的絕經(jīng)患者所需的長期應(yīng)用以治療其他適應(yīng)癥。當(dāng)考慮這樣的應(yīng)用時，本 發(fā)明化合物優(yōu)選具有低的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合活性，因此，本發(fā)明化合物不顯著干擾糖皮 質(zhì)激素受體的功能。施用本發(fā)明化合物可具有減少的副作用，例如情緒波動、疲勞和體重 減輕，這些副作用是通常在使用對糖皮質(zhì)激素受體具有高親和力的抗孕激素物質(zhì)時所發(fā)現(xiàn) 的。
[0105] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了可用于鑒定具有選擇性孕酮受體結(jié)合 活性的化合物的方法。這些方法包括受體結(jié)合以及體內(nèi)生物測定，例如抗-McGinty、 抗-Clauberg、糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、抗-糖皮質(zhì)激素（AG)、抗雌激素和抗雄激素活 性以及性交后和抗排卵活性，其中使用本發(fā)明化合物作為參照。
[0106] 在另一個實施方案中，本發(fā)明教導(dǎo)了還可以分析潛在的SPRM對于人細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄 活性的影響。當(dāng)使用本