專利名稱：氨基苯甲酸衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血液凝固的領(lǐng)域，具體地說(shuō)本發(fā)明涉及新的氨基苯甲酸類衍生物、其制備方法和其作為藥物中生物活性物質(zhì)的用途。
背景技術(shù)：
在活體的心血管內(nèi)，血液發(fā)生凝固或血液中某些有形成分析出、凝集形成固體質(zhì) 塊的過(guò)程，稱為血栓形成，所形成的固體質(zhì)塊稱為血栓。血栓形成是血液在流動(dòng)狀態(tài)中由于 血小板的活化和凝血因子被激活而發(fā)生的異常凝固。血液凝固本來(lái)是生物體的一種保護(hù)機(jī)制，血液中存在著相互拮抗的凝血系統(tǒng)和抗 凝血系統(tǒng)(纖維蛋白溶解系統(tǒng))。在生理狀態(tài)下，血液中的凝血因子不斷地被激活，從而產(chǎn) 生凝血酶，形成微量纖維蛋白，沉著于血管內(nèi)膜上，但這些微量的纖維蛋白又不斷地被激活 了的纖維蛋白溶解系統(tǒng)所溶解，同時(shí)被激活的凝血因子也不斷地被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)所吞 噬。上述凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始 終保證了血液的流體狀態(tài)。然而，有時(shí)在某些能促進(jìn)凝血過(guò)程的因素作用下，打破了上述動(dòng)態(tài)平衡，觸發(fā)了凝 血過(guò)程，血液便可形成血栓或栓塞，從而導(dǎo)致諸如心肌梗死、中風(fēng)、深度靜脈血栓或肺栓塞 等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最嚴(yán)重的疾病，是人類健康的第 一殺手。在中國(guó)，隨著生活水平的提高和人口老齡化的加劇，該類疾病的發(fā)生率、死亡率、致 殘率更是逐年增加?，F(xiàn)有抗血栓栓塞性疾病的藥物分為抗血小板藥物、抗凝血藥物和纖維蛋白溶解藥 物。其中，抗凝血藥物是抗血栓治療的主要內(nèi)容，主要有凝血酶抑制劑和維生素K拮抗劑。 以肝素和低分子肝素為代表的凝血酶抑制劑存在口服無(wú)效、非選擇性抑制和高出血風(fēng)險(xiǎn)等 缺點(diǎn)。以華法林為代表的維生素K拮抗劑雖然可以口服，但是也存在治療指數(shù)窄、高出血風(fēng) 險(xiǎn)等缺點(diǎn)。研究表明，凝血過(guò)程通常分為內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑。凝血過(guò)程中涉 及很多凝血因子，每個(gè)凝血因子激活后都將下一個(gè)無(wú)活性的凝血因子前體轉(zhuǎn)化為活化形 式。內(nèi)源、外源途徑最終匯總，都是將凝血因子X轉(zhuǎn)化為Xa。因此，理論上，Xa因子活性的直 接抑制應(yīng)該產(chǎn)生高效的抗凝血作用，而不帶有凝血酶抑制劑的副作用。因?yàn)橹苯右种芚a因 子的活性，對(duì)正常的止血反應(yīng)/調(diào)節(jié)過(guò)程產(chǎn)生的影響最低。例如，血小板仍保持對(duì)低水平催 化活性凝血酶的反應(yīng)能力，因而不會(huì)影響形成血小板血栓，使出血綜合征的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。科學(xué)研究也證明了這一點(diǎn)。最近報(bào)道了多種化合物可以選擇性高效抑制 Xa，從而起到預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病的作用(W003000256A1 ；CN00818966 ； US2007259913A1 ；US2007259913A1)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有抗凝作用的新的物質(zhì)。
特別是這些物質(zhì)可以預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病，同時(shí)可以在一定程度上避 免現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明另一個(gè)目的是提供具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽作為有效 成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在制備預(yù) 防和/或治療血栓栓塞性疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物具有下列結(jié)構(gòu) 其中隊(duì)選自H、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或 乙氧基；R2選自2-噻吩基，其5位上被選自甲基、氯或溴的基團(tuán)單取代；2-呋喃基，其5位 上被選自甲基、氯或溴的基團(tuán)單取代；苯基，其可被選自氟、氯、溴、羥基、氰基、硝基、氨基、 三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基團(tuán)單取代。本發(fā)明涉及通式(I)結(jié)構(gòu)中優(yōu)選的化合物及其編號(hào)為1-1 5-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺；1-2 2-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-3 3-(4-氯苯甲酰胺基)-N-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺；1-4:5-氯4-(3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)_5_ (三氟甲基)苯基)噻 吩-2-甲酰胺；1-5 :5_氯-N_(2-甲氧基_5_(4_(3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻 吩-2-甲酰胺；1-6 5-氯-N- (2-甲基_3_ (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-7 5-氯-N- (2-甲基_5_ (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-8 5-氯-N- (2-氟_5_ (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-9 5-氯-N- (2-氯_5_ (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-10 :5_氯-N_(4-甲基-3-(4-(3_氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；1-11 :5-氯4-(4-氯-3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺；
1-12 5-溴-N-(3-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺；1-13 :5_溴-N_(4-甲基-3-(4-(3_氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲 酰胺；1-14 3-硝基-N-(3-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-15 :3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)_5_ (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯甲 酸甲酯；1-16 3-氨基-N-(3-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；1-17 :3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)_5_ (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯甲酸。本發(fā)明所述通式(I)的化合物可以立體異構(gòu)的形式存在，取決于取代基的類型， 其為對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明既涉及這些對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，又涉及 其各自的混合物。外消旋形式同樣可按已知方式被分離成單一的立體異構(gòu)成分。本發(fā)明所述通式(I)的某些化合物可以互變異構(gòu)形式存在，同樣包含在本發(fā)明范 圍內(nèi)。本發(fā)明所述通式(I)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽，既可藥用鹽，是本發(fā)明化合物 與各種無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，但不僅限于此)或有機(jī)酸(如甲酸、乙 酸、丙酸、三氟乙酸、蘋果酸、檸檬酸、草酸、富馬酸、馬來(lái)酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸 等，但不僅限于此)生成的鹽。本發(fā)明所述通式(I)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽，既可藥用鹽，還可以是本發(fā)明 化合物與各種堿性物質(zhì)(如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，它們包括， 但不限于氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，碳酸鈉等)生成的鹽，如相應(yīng)的鈉鹽、鉀鹽或鈣 鹽等。也可采用無(wú)毒的有機(jī)堿如甲胺、三乙胺或葡甲胺等生成鹽。本發(fā)明所述通式(I)的化合物可以通過(guò)與水水合形成固態(tài)或液態(tài)的分子化合物， 既“水合物(溶劑化物)”，如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物等。同樣適用本發(fā) 明化合物的鹽的水合物。本發(fā)明所述通式(I)的化合物通過(guò)以下步驟合成 其中禮、R2的定義同上文所述。4-(4_氨基苯基)-3_嗎啉酮(化合物(V))與通式(VI)的化合物在溶劑中反應(yīng)制備通式(IV)的化合物，可以加入堿作催化劑和/或縛酸劑，可加入?；呋瘎瑑?yōu)選4-二 甲氨基吡啶(DMAP)；通式(IV)的化合物在溶劑中經(jīng)還原反應(yīng)制備通式(III)的化合物；通 式(III)的化合物與通式(II)的化合物在溶劑中反應(yīng)生成通式(I)的化合物，可以加入堿 作催化劑和/或縛酸劑，可加入?；呋瘎瑑?yōu)選4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。其中，通式(II)、(V)和(VI)的化合物可由商業(yè)途徑獲得，也可按已知方法制備。其中反應(yīng)溶劑是指在反應(yīng)條件下惰性的有機(jī)溶劑。優(yōu)選的是醚，如四氫呋喃、 乙醚、乙二醇二甲醚等，但不僅限于此；鹵代烴，如1，2_ 二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四 氯化碳等，但不僅限于此；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等，但不僅限于此；烴，如苯、甲 苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷等，但不僅限于此；其它，如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、 水、六甲基磷酸三酰胺等，但不僅限于此。溶劑還可以是上述溶劑的混合物。反應(yīng)中合適的堿可以是常規(guī)的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選的是堿金屬的氫氧化物，如 氫氧化鉀或氫氧化鈉等，但不僅限于此；堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鉀或碳酸鈉等，但不僅限 于此；醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀等，但不僅限于此；胺，如甲胺、 水合胼、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等，但不僅限于此。堿的用量基于1摩爾反應(yīng)底物為1 5摩爾，優(yōu)選1 2摩爾。反應(yīng)中合適的?；呋瘎┦侵缚纱呋；磻?yīng)進(jìn)行的常規(guī)催化劑，優(yōu)選的是 4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)。反應(yīng)可在不同壓力下進(jìn)行，如減壓、常壓或加壓，優(yōu)選常壓下進(jìn)行。反應(yīng)一般在_78°C至回流溫度的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選0°C至回流溫度的范圍進(jìn)行。本發(fā)明的通式⑴結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽可以通過(guò)抑制Xa而起到抗凝作用， 因此可用于制備預(yù)防和/或治療血栓栓塞性疾病的藥物或藥物組合物。其中，血栓栓塞性 疾病的概念對(duì)本領(lǐng)域人員是已知的。此外，本發(fā)明的通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽還可用于阻止體外凝固，例 如用于阻止含Xa因子生物樣品的凝固。本發(fā)明的通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽，可以與一種或多種藥學(xué)上可接受 的載體、賦形劑或稀釋劑共同制成藥物組合物。該藥物組合物可以制成固體口服制劑、液體 口服制劑或注射劑等劑型。所述固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖漿 劑、顆粒劑和口服溶液劑。采用乳糖或淀粉作為所述固體口服制劑的稀釋劑；使用明膠、甲基纖維素、羥丙甲 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉漿等作為粘合劑；使用淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、 低取代羥丙甲纖維素、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素作為崩解劑；使用滑石粉、微份硅膠、硬脂酸 甘油酯、硬脂酸鈣或鎂等作為抗粘合劑和潤(rùn)滑劑。所述固體口服制劑的制備方法包括以下步驟將活性成分與載體以及崩解添加 劑組成混合物，然后使該混合物與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設(shè)備 中進(jìn)行濕法或干法制粒，干燥顆粒，隨后加入其它的崩解劑、潤(rùn)滑劑和抗粘劑制成適當(dāng)?shù)闹?劑。本發(fā)明的系列化合物還可以通過(guò)非腸道形式給藥。優(yōu)選注射劑給藥，包括注射用水針、注射用粉針和小輸液。本發(fā)明的系列化合物在相當(dāng)寬的計(jì)量范圍內(nèi)是有效的，例如每天服用的劑量在 1 lOOOmg/人范圍內(nèi)，可以分一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生 根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)，患者的給藥途徑、年齡、體重、 對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)和癥狀的嚴(yán)重程度等等。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它 以任何方式限制本發(fā)明的范圍。原料IV制備實(shí)施例IV-1 3-硝基-N- (4- (3-氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 反應(yīng)瓶中加入10. 0g4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(V)，10. 0g碳酸鉀，60ml四氫呋 喃，攪拌加入10. 6g間硝基苯甲酰氯(VI-1)，升溫回流，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，減壓蒸盡溶劑， 加入200ml水?dāng)嚢柽^(guò)濾，濾餅用水洗(50ml X 2)，乙醇洗(50ml X 2)，干燥，得13. 5g白色固體。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 727 (t，2H)，3. 974 (t，2H)，4. 195 (s，2H)，7. 400 (m， 2H)，7. 785 7. 863 (m, 3H)，8. 395 8. 450 (m, 2H)，8. 788 (d, 1H)，10. 631 (s, 1H)。類似的，合成下列化合物IV-2 :2_甲基-3-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 423 (s，3H)，3. 699 (t，2H)，3. 959 (t，2H)，4. 179 (s， 2H)，7. 350 8. 001 (m, 7H)，10. 603 (s, 1H)。IV-3 :2-甲基-5-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :2. 595 (s，3H)，3. 701 (t，2H)，3. 956 (t，2H)，4. 178 (s， 2H)，7. 362 (d, 2H)，7. 606 (d, 1H)，7. 724 (d, 2H) ,8. 231 (m, 1H)，8. 286 (d, 1H)，10. 587 (s, 1H)。
IV-4 3-硝基-4-甲基-N- (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :2. 595 (s，3H)，3. 721 (t，2H)，3. 964 (t，2H)，4. 191 (s， 2H)，7. 392 (m, 2H)，7. 673 7. 793 (m, 3H)，8. 200 (m, 1H)，8. 567 (d, 1H)，10. 512 (s，1H)。IV-5 3-硝基-N- (4- (3_氧代_4_嗎啉基)苯基)_5_ (三氟甲基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 693 (t，2H)，3. 982 (t，2H)，4. 279 (s，2H)，7. 376 (d， 2H)，7. 567 (d, 2H)，7. 761 7. 971 (m, 3H)，10. 103 (s, 1H)。IV-6 3-硝基-4-甲氧基-N- (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 964 (t，2H)，4. 013 (s，3H)，4. 190 (s， 2H)，7. 365 7. 387 (m, 2H) ,7. 521 (d, 1H)，7. 756 7. 779 (m, 2H)，8. 282 (m, 1H)，8. 523 (d, 1H), 10. 391(s，lH)。IV-7 3-硝基-4-氟-N- (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 724 (t，2H)，3. 966 (t，2H)，4. 193 (s，2H)，7. 385 7. 415 (m, 2H)，7. 752 7. 801 (m, 3H)，8. 387 (m, 1H)，8. 739 (m, 1H)，10. 593 (s, 1H)。IV-8 3-硝基-4-氯-N- (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 t-NMR (DMS0-d6)，8 (ppm) :3. 722 (t，2H)，3. 965 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 386 7. 408 (m, 2H)，7. 758 7. 786 (m, 2H)，7. 968 (d, 1H)，8. 260 (m, 1H)，8. 628 (d, 1H)，10. 587 (s,
1H)。IV-9 2-氯-5-硝基-N- (4_ (3_氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 717 (t，2H)，3. 971 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 400 (d， 2H)，7. 644 (d, 2H)，7. 843 (m, 1H)，8. 238 (m, 1H) ,8. 461 (m, 1H)，10. 711 (s，1H)。IV-10 3-硝基-5-(4-(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 733 (t，2H)，3. 970 (m，5H)，4. 198 (s，2H)，7. 409 (m， 2H)，7. 810 (t，2H) ,8. 781 (t, 1H)，8. 915 (t，1H)，9. 040 (t, 1H)，10. 819 (s，1H)。原料III制備實(shí)施例III-l 3-氨基-N-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 反應(yīng)瓶中加入10. 0g化合物(IV_l)，250ml甲醇，1. 0gl0%鈀炭，攪拌，30°C常壓氫 化，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，過(guò)濾，濾餅用DMF洗(50ml X 2)，合并濾液，減壓蒸盡溶劑，得淺灰色 固體8. 3g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 182 (s，2H)，5. 287 (s， 2H)，6. 739 (d, 1H)，7. 040 7. 156 (m, 3H) ,7. 316 7. 346 (m, 2H)，7. 755 7. 784 (m, 2H)， 10. 115 (s，1H)。類似的，合成下列化合物III-2 2-甲基-3-氨基-N-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 057 (s，3H)，3. 694 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 181 (s， 2H)，5. 026 (s, 2H)，6. 611 (d，1H)，6. 708 (d, 1H)，6. 969 (t, 1H)，7. 324 (t,2H)，7. 731 (d, 2H)， 10. 229 (s,1H)。III-3 2-甲基-5-氨基-N-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 176 (s，3H)，3. 693 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 180 (s， 2H), 5. 052(s，2H)，6. 566 (m, 1H)，6. 647 (d, 1H) ,6. 915 (d，1H) ,7. 311 (d，2H)，7. 736 (d，2H)， 10. 220 (s,1H)。111-4 3-氨基-4-甲基-N-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 107 (s，3H)，3. 702 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 182 (s， 2H)，5. 050(s，2H)，7. 028 7. 082 (m，3H)，7. 311 7. 333 (m，2H)，7. 756 7. 778 (m, 2H)， 10. 048 (s,1H)。III-5 :3_氨基-N-(4_(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)_5_(三氟甲基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 693 (t，2H)，3. 982 (t，2H)，4. 279 (s，2H)，5. 052 (s， 2H)，6. 825 7. 694 (m, 7H)，10. 554 (s, 1H)。III-6 :3_氨基-4-甲氧基-N-(4_(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 701 (t，2H)，3. 830 (s，3H)，3. 962 (t，2H)，4. 181 (s， 2H)，4. 907 (s, 2H)，6. 887 (d, 1H)，7. 200 7. 328 (m, 4H)，7. 753 (m, 2H)，10. 001 (s, 2H)。111-7:3-氨基-4-氟-N-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 182 (s，2H)，5. 354 (d， 2H)，7. 100 7. 125 (m, 2H)，7. 321 7. 343 (m, 3H)，7. 731 7. 767 (m, 2H)，10. 143 (s, 1H)。III-8 :3_氨基-4-氯-N-(4_(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 962 (t，2H)，4. 183 (s，2H)，5. 295 (s， 2H)，6. 742 (d, 1H)，7. 042 7. 138(m，2H)，7. 316 7. 339(d，2H)，7. 766 (d, 2H)，10. 115 (s， 1H)。III-9 :2-氯-5-氨基-N-(4_(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 711 (t，2H)，3. 967 (t，2H)，4. 187 (s，2H)，5. 188 (s， 2H)，7. 038 7. 786 (m, 7H)，10. 305 (m, 1H)。111-10:3-氨基-5-(4_(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 711 (t，2H)，3. 847 (s，3H)，3. 966 (t，2H)，4. 186 (s， 2H)，5. 642 (s, 2H)，7. 318 7. 362 (m, 4H)，7. 642 (s, 1H)，7. 767 (d, 2H)，10. 342 (s, 1H)?；衔镏苽鋵?shí)施例實(shí)施例15-氯-N-(3-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 反應(yīng)瓶中加入2. 0g化合物(III-l)，1.33g碳酸鉀，20ml四氫呋喃，攪拌加入 1.53g5-氯噻吩-2-甲酰氯(11-1)，升溫60°C，保溫反應(yīng)，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，減壓蒸盡溶 劑，加入50ml水?dāng)嚢?，過(guò)濾，濾餅用水洗(50ml X 2)，乙醇洗(50ml X 2)，干燥，得2. 0g白色固體。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 719 (t，2H)，3. 971 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 274 7. 986 (m, 9H)，8. 211 (s，1H)，10. 399 (s, 1H)，10. 492 (s, 1H)。類似的，合成下列化合物實(shí)施例22-氯-N-(3-(4_(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) 3. 717 (t, 2H), 3. 968 (t, 2H), 4. 189 (s, 2H), 7. 351 7. 924 (m, 11H)，8. 250 (s, 1H)，10. 354 (s, 1H)，10. 688 (s, 1H)。實(shí)施例33-(4-氯苯甲酰胺基)-N_ (4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 353 8. 031 (m, 11H)，8. 293 (s, 1H)，10. 339 (s, 1H)，10. 501 (s, 1H)。實(shí)施例45-氯-N-(3-(4_(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)_5_(三氟甲基)苯基)噻
吩-2-甲酰胺
'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 713 (t，2H)，3. 961 (t，2H)，4. 180 (s，2H)，7. 004 7. 952 (m, 8H)，8. 210 (s，1H)，10. 389 (s, 1H)，10. 482 (s, 1H)。實(shí)施例55-氯-N- (2-甲氧基-5- (4- (3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲 酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 723 (t，2H)，3. 918 (s，3H)，3. 975 (t，2H)，4. 196 (s， 2H)，7. 239 7. 369 (m, 4H)，7. 775 7. 936 (m, 4H)，8. 200 (s, 1H)，9. 876 (s, 1H)，10. 190 (s, 1H)。實(shí)施例65-氯-N-(2-甲基-3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰 胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 251 (s，3H)，3. 713 (t，2H)，3. 972 (t，2H)，4. 195 (s， 2H)，7. 273 7. 435 (m, 6H)，7. 770 (d, 2H)，7. 897 (s, 1H)，10. 120 (s, 1H)，10. 496 (s, 1H)。實(shí)施例75-氯-N_(2-甲基-5-(4-(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰 胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 293 (s，3H)，3. 713 (t，2H)，3. 965 (t，2H)，4. 186 (s， 2H)，7. 276 7. 454 (m, 4H)，7. 774 7. 889 (m, 4H)，7. 928 (s, 1H)，10. 177 (s, 1H)，10. 261 (s, 1H)。實(shí)施例85-氯-N_(2-氟-5-(4-(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺
'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 703 (t，2H)，3. 966 (t，2H)，4. 188 (s，2H)，7. 283 7. 511 (m, 4H)，7. 740 7. 928 (m, 4H)，8. 177 (s, 1H)，10. 345 (s, 1H)，10. 429 (s, 1H)。實(shí)施例95-氯-N_(2-氯-5-(4-(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 717 (t，2H)，3. 969 (t，2H)，4. 190 (s，2H)，7. 275 7. 986 (m, 8H)，8. 209 (s, 1H)，10. 343 (s, 1H)，10. 491 (s, 1H)。實(shí)施例105-氯-N_(4-甲基-3-(4-(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰
胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 338 (s，3H)，3. 707 (t，2H)，3. 968 (t，2H)，4. 187 (s， 2H)，7. 260 7. 358 (m, 4H)，7. 733 7. 771 (m, 4H)，7. 911 (s，1H)，10. 387 (d, 2H)。實(shí)施例115-氯-N-(4-氯-3-(4-(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，7. 207 7. 539 (m, 4H)，7. 702 7. 986 (m, 4H)，8. 209 (s, 1H)，10. 493 (s, 1H)，10. 606 (s, 1H)。實(shí)施例125-溴-N- (3- (4- (3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 728 (t，2H)，3. 981 (t，2H)，4. 201 (s，2H)，6. 853 (d， 1H)，7. 363 8. 013 (m, 8H)，8. 242 (s, 1H)，10. 339 (s, 1H)，10. 405 (s, 1H)。
實(shí)施例135-溴-N- (4-甲基-3- (4- (3_氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃_2_甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :2. 343 (s，3H)，3. 717 (t，2H)，3. 978 (t，2H)，4. 197 (s， 2H)，6. 836 (d, 1H)，7. 276 7. 379 (m, 4H)，7. 746 7. 813 (m, 4H)，10. 293 (s, 1H)，10. 403 (s, 1H)。實(shí)施例143-硝基-N-(3-(4_(3-氧代_4_嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 591 (t，2H)，3. 972 (t，2H)，4. 192 (s，2H)，7. 317 7. 878 (m, 7H) ,8. 062 (d，1H) ,8. 305 8. 466 (m，3H) ,8. 843 (s, 1H)，10. 358 (s, 1H)， 10. 776 (s,1H)。實(shí)施例153-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯 'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 724 (t，2H)，3. 924 (s，3H)，3. 969 (t，2H)，4. 194 (s， 2H)，7. 292 7. 392 (m, 3H)，7. 779 (d, 2H)，7. 984 (d, 1H)，8. 295 (s, 1H)，8. 534 (s, 1H)， 8. 608 (s, 1H)，10. 578 (s, 1H)，10. 691 (s, 1H)。實(shí)施例163-氨基-N-(3-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺 反應(yīng)瓶中加入4. 0g化合物(I_14)，50mlDMF，攪拌溶解，加入0.8g鈀炭(5 % ), 25°C常壓氫化，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，過(guò)濾，減壓蒸盡溶劑，得淺灰色固體2. 3g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 718 (t，2H)，3. 970 (t，2H)，4. 191 (s，2H)，5. 300 (s， 2H)，6. 744 (t, 1H)，7. 062 7. 989 (m, 10H) ,8. 301 (s, 1H)，10. 247 (s, 1H)，10. 320 (s, 1H)。
實(shí)施例173-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯甲酸 反應(yīng)瓶中加入l.Og化合物(1-15)，10ml四氫呋喃，攪拌加入0. 4g氫氧化鈉的 10ml水溶液，25 40°C攪拌，點(diǎn)板控制反應(yīng)完全，減壓蒸盡四氫呋喃，過(guò)濾，取濾液，冷 卻，0 5°C下用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3 5，出現(xiàn)固體，過(guò)濾，濾餅用水洗(10ml X 2)，乙醇洗 (10ml X 2)，干燥，得黃色固體0. 8g。'H-NMR (DMS0-d6), 8 (ppm) :3. 291 (t，2H)，3. 896 (t，2H)，4. 071 (s，2H)，6. 758 (d， 2H)，7. 363 (d, 1H)，7. 572 (d, 2H)，8. 009 (d, 1H)，8. 255 (s, 1H)，8. 591 (s，1H)，8. 698 (s, 1H)， 10. 303 (s, 1H)，10. 707 (s, 1H)，11. 507 (s, 1H)。實(shí)施例18本發(fā)明的通式⑴結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽對(duì)因子Xa的抑制作用通過(guò)以下方 式測(cè)定將待測(cè)化合物按不同濃度溶于DMS0中，并與人類的Xa因子及Tri s緩沖液在 37°C溫浴2分鐘。然后加入生色底物，37°C溫浴50分鐘后用酶標(biāo)儀于405nm激發(fā)測(cè)定。用 純的DMS0作對(duì)照。將含有測(cè)試物質(zhì)的測(cè)試混合物的激發(fā)和不含測(cè)試物質(zhì)的對(duì)照混合物的 比較，并由這些數(shù)據(jù)計(jì)算得到IC5(I值，結(jié)果見表1。表1化合物抑制FXa活性的IC5。
為了更充分的解釋本發(fā)明的實(shí)施，提供下述制劑實(shí)施例。這些實(shí)施例僅僅是解釋、 而不是限制本發(fā)明的范圍。制劑可以采用本發(fā)明中的任意一個(gè)化合物作為活性成分。實(shí)施例19
片劑的制備
處方1000片用量
1-180g
微晶纖維素30g
預(yù)膠化淀粉40g
乳糖120g
羥丙甲纖維素8g
羧甲基淀粉鈉12g硬脂酸鎂qs二氧化硅qs工藝將活性成分輔料分別過(guò)100目篩，稱取處方量的主藥和輔料(一半羧甲基淀 粉鈉)充分混合，加入羥丙甲纖維素水溶液適量制軟材，過(guò)24目篩，制得濕顆粒于50-60°C 烘箱中干燥約2-3小時(shí)，將剩余羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和二氧化硅與顆?；旌暇鶆?，整 粒，測(cè)定中間體含量，用異型沖壓片。實(shí)施例20膠囊的制備處方1-5微晶纖維素乳糖低取代羥丙纖維素 6g10% 淀粉漿qs硬脂酸鎂qs工藝將活性成分輔料分別過(guò)100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入 聚維酮水溶液適量制軟材，過(guò)20目篩，制得濕顆粒于50-60°C烘箱中干燥約2-3小時(shí)，將硬 脂酸鎂與顆粒混合均勻，整粒，測(cè)定中間體含量，用2號(hào)膠囊灌裝。
1000粒膠囊用量 100g 20g 120g實(shí)施例21注射液的制備(1000支量)1-102. 0g磷酸二氫鈉l.Og檸檬酸0. 5g氯化鈉18g注射用水2000ml工藝取注射用水1000ml，稱取處方量的檸檬酸、磷酸二氫鈉、氯化鈉攪拌使溶 解，加入樣品攪拌溶解，調(diào)節(jié)PH值為4. 0-7. 0，加入0. 1 %的活性炭吸附20分鐘。先用 0. 45 iim濾膜濾過(guò)，補(bǔ)加水至全量，再用0.22iim精濾。按每安剖2毫升灌裝，105°C高溫滅 菌30分鐘得注射液。實(shí)施例22凍干粉針的制備(1000支量)1-174. 0g甘露醇150g氯化鈉18g注射用水2000ml工藝取注射用水1000ml，稱取處方量的甘露醇、氯化鈉攪拌使溶解，加入樣品攪 拌溶解，調(diào)節(jié)PH值為3. 0-6. 0，加入0. 15%的活性炭吸附20分鐘。先用0. 45 u m濾膜濾過(guò)， 補(bǔ)加水至全量，再用0. 22 pm精濾。按每安剖2毫升灌裝，預(yù)凍2小時(shí)后，冷凍下減壓干燥15小時(shí)，至樣品溫度到室溫后，再干燥5小時(shí)，制得白色疏松塊狀物，封口即得凍干粉針。
權(quán)利要求
式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽其中R1選自H、氟、氯、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R2選自2-噻吩基，其5位上被選自甲基、氯或溴的基團(tuán)單取代；2-呋喃基，其5位上被選自甲基、氯或溴的基團(tuán)單取代；苯基，其可被選自氟、氯、溴、羥基、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基團(tuán)單取代。FDA0000020667790000011.tif
2.權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽，選自 5-氯-N- (3- (4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；2-氯-N-(3- (4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺；3-(4-氯苯甲酰胺基)-N- (4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯基)苯甲酰胺；5-氯-N- (3- (4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)-5-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲 酰胺；5-氯-N-(2-甲氧基-5-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2-甲酰胺5-氯-N--(2-甲基--3-(4-(3-氧代，4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(2-甲基--5-(4-(3-氧代，4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(2-氟"5"-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-氯-N--(2-氯-5--(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-氯-N--(4-甲基--3-(4-(3-氧代，4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩--2-甲酰胺；5-氯-N--(4-氯-3--(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)噻吩-2--甲酰胺；5-溴-N-(3-(4-(3--氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；5-溴-N--(4-甲基--3-(4-(3-氧代，4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)呋喃--2-甲酰胺；3-硝基-N- (3- (4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺； 3-(5_氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯甲酸甲酯； 3-氨基-N- (3- (4- (3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯基)苯甲酰胺； 3-(5-氯噻吩-2-甲酰胺基)-5-(4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯胺羰基)苯甲酸。 3.制備權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽的方法， 包括以下步驟 其中&、&具有權(quán)利要求1中給出的含義；
3. 4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(化合物(V))與通式(VI)的化合物在溶劑中反應(yīng)制備 通式(IV)的化合物，可以加入堿作催化劑和/或縛酸劑，可加入?；呋瘎瑑?yōu)選4-二甲 氨基吡啶(DMAP)；通式(IV)的化合物在溶劑中經(jīng)還原反應(yīng)制備通式(III)的化合物；通式 (III)的化合物與通式(II)的化合物在溶劑中反應(yīng)生成通式(I)的化合物，可以加入堿作 催化劑和/或縛酸劑，可加入?；呋瘎瑑?yōu)選4- 二甲氨基吡啶(DMAP)。
4.權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽用于制備預(yù)防 和/或治療血栓栓塞性疾病藥物或藥物組合物的用途。
5.一種藥物組合物，其中含有至少一種權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)結(jié)構(gòu) 的化合物或其可藥用鹽作為有效成分，并含有一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5，其所述的藥物組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑，其 中，固體及液體口服制劑包括片劑、分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、糖漿劑、顆粒劑 和口服溶液劑；注射劑包括注射用水針、注射用粉針和小輸液。
全文摘要
本發(fā)明涉及血液凝固領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式(I)結(jié)構(gòu)新的氨基苯甲酸衍生物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其作為生物活性物質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療疾病的藥物的用途。其中，各基團(tuán)定義如說(shuō)明書所述。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK101875655SQ201010150229
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2010年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月28日
發(fā)明者劉冰妮, 劉登科, 劉穎, 張士俊, 徐為人, 袁靜, 黃長(zhǎng)江, 龔珉 申請(qǐng)人:天津藥物研究院