專利名稱：咪唑并哌嗪syk抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文中提供某些咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)，組合物，以及它們的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)激酶，人類酶的最大家族，完全地包括超過500種蛋白質(zhì)。脾酪氨酸激酶 (Syk)是酪氨酸激酶(Syk)家族的成員，并且是早期B細(xì)胞發(fā)育及成熟B細(xì)胞激活、通信和存活的調(diào)節(jié)劑。Syk是一種非受體酪氨酸激酶，其在各種細(xì)胞類型中的免疫受體和整合素介導(dǎo)通信中扮演關(guān)鍵角色，這些細(xì)胞類型包括B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹狀突細(xì)胞、T細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、血小板和破骨細(xì)胞。本文中所描述的免疫受體包括典型的免疫受體和免疫受體類似分子。典型的免疫受體包括B細(xì)胞和T細(xì)胞抗原受體以及各種各樣的免疫球蛋白受體(Fe受體)。免疫受體類似分子或者結(jié)構(gòu)上與免疫受體相關(guān)或者以相似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與，并且其主要在非適應(yīng)性免疫功能 (包括中性粒細(xì)胞激活、天然殺傷細(xì)胞識別和破骨細(xì)胞活性)中被涉及。整合素是細(xì)胞表面受體，其在控制白細(xì)胞黏附以及先天和適應(yīng)性免疫激活中都扮演著關(guān)鍵角色。配體結(jié)合導(dǎo)致免疫受體和整合素的激活(其結(jié)果是Src家族激酶被活化)，以及在受體相關(guān)跨膜轉(zhuǎn)接器的胞漿面中免疫受體酪氨酸基激活基序(ITAMs)的磷酸化。Syk與轉(zhuǎn)接器的磷酸化ITAM基序結(jié)合，導(dǎo)致Syk的激活和隨后的磷酸化，以及下游信號途徑的激活。Syk對于通過B細(xì)胞受體(BCR)信號的B細(xì)胞激活很重要。在與磷酸化的BCR結(jié)合后，變得有活性，并由此在BCR激活之后引發(fā)早期信號事件。通過BCR的B細(xì)胞信號能夠?qū)е聦挿秶纳飳W(xué)輸出(biological output)，其依次依賴于B細(xì)胞的發(fā)展階段。必需精確調(diào)節(jié)BCR信號的大小和持續(xù)時間。異常的BCR介導(dǎo)信號可以導(dǎo)致失調(diào)的B細(xì)胞活化和/或形成可導(dǎo)致多種自身免疫性和/或炎性疾病的致病自體抗體。缺乏Syk的小鼠顯示出B細(xì)胞的受損成熟，減少的免疫球蛋白產(chǎn)物，受損害的T細(xì)胞非依賴免疫應(yīng)答和在BCR刺激之后持續(xù)鈣離子信號的顯著衰減。大量證據(jù)支持了 B細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫性和/或炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中的作用。致力于減少B細(xì)胞的基于蛋白的療法(例如B細(xì)胞單克隆抗體)代表了治療很多自身免疫性和炎癥性疾病的一種途徑。已知自體抗體以及由它們得到的免疫復(fù)合物在自身免疫性疾病和/或炎癥性疾病中起到致病作用。對這些抗體的致病應(yīng)答依賴于通過Fc 受體的信號，F(xiàn)c受體又依賴于Syk。由于B細(xì)胞激活中Syk的作用，以及FcR依賴性信號， Syk抑制劑可以用作B細(xì)胞介導(dǎo)致病活性(包括自體抗體生產(chǎn))的抑制劑。因此，提出了細(xì)
10胞中Syk酶活性的抑制，通過其對自身抗體生產(chǎn)的影響來治療自身免疫性疾病。Syk還在FC ε RI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒和嗜酸粒細(xì)胞激活中起到關(guān)鍵作用。因此， 在包括哮喘的過敏性疾病中也涉及Syk。Syk通過其SH2域與FC ε RI的磷酸化、鏈結(jié)合， 并且對下游信號很重要。Syk缺乏的肥大細(xì)胞證明了有缺陷的脫粒，花生四烯酸和細(xì)胞因子的分泌。這也已經(jīng)顯示在肥大細(xì)胞中抑制Syk活性的藥理學(xué)試劑。用Syk反義寡核苷酸的處理抑制在哮喘動物模型中嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的抗原誘導(dǎo)的滲透。Syk缺乏的嗜酸粒細(xì)胞還顯示出在對FC ε RI刺激的應(yīng)答中減弱的活化。因此，Syk的小分子抑制劑對于過敏誘導(dǎo)的炎性疾病包括哮喘將是有用的。肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞中也表達(dá)Syk，并且已經(jīng)顯示其對這些細(xì)胞的功能很重要。例如，小鼠中的Syk缺乏與受損的IgE-介導(dǎo)肥大細(xì)胞活化相關(guān)，其標(biāo)志是TNF- α和其它炎性細(xì)胞因子釋放的減少。還在基于細(xì)胞的分析中證實(shí)了 Syk激酶抑制劑抑制肥大細(xì)胞脫粒。 此外，已經(jīng)顯示Syk抑制劑抑制大鼠中抗原誘導(dǎo)的被動皮膚過敏反應(yīng)，支氣管收縮和支氣管水腫。因此，Syk活性的抑制對過敏疾病，自體免疫性疾病和炎性疾病的治療是有益的， 這些疾病例如SLE，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性血管炎，特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)，重癥肌無力，過敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和哮喘。此外，還有報道Syk在通過B細(xì)胞受體的配體獨(dú)立強(qiáng)直信號中起著重要作用，已知該信號是B 細(xì)胞中的重要存活信號。因此，Syk活性的抑制在治療某些類型的癌癥中是有益的，所述癌癥包括B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供至少一種選自式I的化合物的化學(xué)個體
權(quán)利要求
1.至少一種選自式I的化合物的化學(xué)個體
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化學(xué)個體，其中R1是被一個或多個選自以下的基團(tuán)取代的吡啶基 羥基；-NRbR%其中Rb選自氫以及可選地被一個或兩個選自羥基和-OC1-C4烷基中的基團(tuán)取代的C1-C6烷基，并且Re獨(dú)立地選自氫以及可選地被一個或兩個選自羥基和-OC1-C4烷基中的基團(tuán)取代的C1-C4烷基；可選地被一個或兩個選自羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NH2、-N (C1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基；可選地被一個或兩個選自羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NH2、-N (C1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4烷基中的基團(tuán)取代的-OC1-C6烷基；可選地被ー個或兩個選自羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷 基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NHp-MC1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基團(tuán)取代的C1-C6烷基；以及可選地被ー個或兩個選自羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4烷基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷 基-O-C1-C4 烷基、-C1-C4 烷基-NHp-MC1-C4 烷基)(C1-C4 烷基)、-NH (C1-C4 烷基)和-OC1-C4 烷基中的基團(tuán)取代的吡唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1是被ー個或多個選自以下的基團(tuán) 取代的吡啶基羥基；-NRbR%其中Rb選自氫以及可選地被ー個或兩個選自羥基和-OC1-C4烷基中的基團(tuán)取代 的C1-C6烷基，并且Re獨(dú)立地選自氫以及可選地被一個或兩個選自羥基和-OC1-C4烷基中的 基團(tuán)取代的C1-C4烷基；可選地被ー個或兩個選自羥基、-OC1-C4烷基和C1-C4烷基中的基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基； 可選地被ー個或兩個選自羥基、-OC1-C4烷基、-NH2 .-MC1-C4烷基)H和-MC1-C4烷基) (C1-C4烷基)中的基團(tuán)取代的-OC1-C6烷基；以及 可選地被羥基取代的C1-C6烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1選自O(shè)-甲基-2-羥基丙氧 基)吡啶-6-基、O-甲氧基乙氧基)吡啶基、2-( ニ甲基氨基)乙氧基-3-吡啶基、羥基 乙氧基-5-吡啶基、(3-甲基-3-羥基吖丁啶)吡啶-3-基、(3-甲基-3-羥基吖丁啶)吡 啶-2-基、(3-羥基吖丁啶)吡啶-2-基、(羥基(ニ甲基乙基))-5-吡啶基、(4-甲基-4-羥 基哌啶)吡啶-2-基、(3-甲基-3-羥基哌啶)吡啶-2-基、5-嗎啉代吡啶-2-基、6-嗎啉 代吡啶-3-基、((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)吡啶-5-基、((2-羥基乙基)(甲基)氨 基)吡啶-5-基、2-甲氧基-4-吡啶基和2-羥基-5-吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1是被選自環(huán)烷基、 C1-C6烷基以及被一個或多個選自羥基和-OC1-C4烷基的基團(tuán)取代的 C1-C6烷基中的一個或兩個基團(tuán)取代的吡唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1選自(2-羥基乙基)-IH-吡 唑-4-基、(2-羥基丙基)-IH-吡唑-4-基、O-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-基、1-乙 基-IH-吡唑-4-基、1-異丙基-IH-吡唑-4-基、3-環(huán)丙基-IH-吡唑-5-基和1-乙基-5-甲 基-IH-吡唑-3-基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少ー種化學(xué)個體，其中R1是
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的至少ー種化學(xué)個體，其中A是吡唑基、噁唑基、批咯基、噻唑基 或咪唑基，它們中的每個可選地被取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的至少ー種化學(xué)個體，其中所述咪唑基被C1-C6烷基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的至少一種化學(xué)個體，其中R1選自IH-苯并[d]咪唑-6-基、 IH-苯并[d]咪唑-5-基、IH-吲唑-6-基、IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-6-基、苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、IH-吲哚-6-基、 IH-吲哚-5-基、苯并噻唑-6-基和苯并噻唑-5-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個體，其中&選自可選取代的雜芳基、可選地被氧和C1-C6烷基取代的二氫吲哚基以及可選地被氧取代的二氫苯并噁嗪基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的至少一種化學(xué)個體，其中&選自2，3_二甲基-2H-吲唑-6-基、IH-吲唑基-6-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、1，3_苯并噁唑_6_基、3-氨基喹啉_6_基、2，3- 二氫-IH-吲哚-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪_2_酮、苯并噻唑基、2-氨基喹唑啉-6-基、3，3- 二甲基二氫吲哚-2-酮、2，3- 二氫-IH-吲哚-2-酮、4-氟-IH-吲唑-6-基、 5-氟-IH-吲唑-6-基和3-氨基-IH-吲唑-6-基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的至少一種化學(xué)個體，其中民選自IH-吲唑基-6-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、 1,3-苯并噁唑-6-基、3-氨基喹啉-6-基和2，3- 二氫-IH-吲哚-2-酮_6_基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化學(xué)個體，其中式I的化合物選自Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-6-胺；N-[6-(IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]卩比嗪-8-基]-1-甲基-1Η_1，3_苯并二唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噁唑-6-胺；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噁唑-5-胺；5-116-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_醇；N-{咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基}-6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲唑-5-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲哚-6-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-IH-吲哚-5-胺；N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-1,3-苯并噻唑-6-胺N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-1,3-苯并噻唑-5-胺N-[6-(1H-口引唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪4卜基]-2-甲氧基吡啶-4-胺6-[8-(1H-1，3_苯并二唑-5-基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基]-3，4_:二氫4-苯并噁嗪-3-酮；244-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-IH-吡唑-1-基) 乙-ι-醇；344-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}-IH-吡唑-1-基) 丙-ι-醇；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-1-甲氧基乙基)-IH-吡唑-4-胺；1-乙基-N-B-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-IH-吡唑-4-胺；N-W-(1，3-苯并噁唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺； Ν-[6-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-6-胺； N-[6-(1-甲基-IH-吲唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-IH-吲唑-5-胺； N-W-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]-IH-吲唑-6-胺；N-W-(3-氨基喹啉-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1，3-苯并噻唑-5-胺；6-{8-[(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-3，4-二氫-2H-1， 4-苯并噁嗪-3-酮；N-W-(2，3-二氫-IH-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-2-甲氧基吡啶-4-胺；N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-1-(丙-2-基)-IH-吡唑-4-胺；1-甲基-N-M-(1-甲基-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-1H-1，3-苯并二唑-6-胺；3-環(huán)丙基-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-IH-吡唑-5-胺； Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶_3_胺； N-B-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(嗎啉-4-基) 吡啶-3-胺；5-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-2_N_(2-甲氧基乙基)-2_N_甲基吡啶-2，5-二胺；2-[(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)(甲基)氨基]乙-1-醇；1-[(6-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基) 氧]-2-甲基丙-2-醇；7-(8-{[1-(2-羥基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)_1H， 2H，3H-吡啶并[2，3-b][l，4]噁嗪 _2_ 酮；2-(4-{[6-(3，4_二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1,2-a]批嗪_8_基]氨基}-IH-吡唑-1-基)乙-1-醇；6-(8-{[1-(2-羥基乙基)-IH-吡唑-4-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)_3， 4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；244-{16-(1，3-苯并噻唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}_1Η_吡唑-ι-基)乙-ι-醇；Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]-6- -甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺；6-(8-116-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)喹唑啉-2-胺；2-(4-{[6-(3，4_ 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪_8_基]氨基}-IH-吡唑-1-基)乙-1-醇；6-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-N-[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基] 吡啶-3-胺；1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶_3_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇；2-[(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基)氧] 乙-ι-醇；.3，3_ 二甲基-6-(8-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2_a]吡嗪-6-基)-2，3- 二氫-IH-吲哚-2-酮；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇；1-(6-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)吖丁啶-3-醇；2-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_2_甲基丙-ι-醇；1-[(5-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基) 氧]-2-甲基丙-2-醇；N-[5-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)吡唑并[l，5_a]嘧啶_7_基]_5_(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺；N-[5-(l-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]_5_(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺；6-(7-{[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡唑并[l，5-a]嘧啶-5-基)-2，3-二氫-IH-吲哚-2-酮；N-[6-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]_6_(嗎啉-4-基)吡啶-3-胺；N-[6-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]_6_(嗎啉-4-基)吡啶-3-胺；2-[(6-{[5-(1Η-吲唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_7_基]氨基}吡啶_3_基)(甲基)氨基]乙-1-醇；6-(7-{[5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}吡唑并[l，5-a]嘧啶_5_基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；Ν-[5-(1Η-吲哚-6-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]_5_(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺； 6-(8-116-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)-2，3-二氫-IH-吲哚-2-酮；N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]_6_(嗎啉-4-基)吡啶-3-胺；2-[(5-U6-(3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基)咪唑并[1,2-a]批嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)(甲基)氨基]乙-1-醇；N-[6-(1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]_6_(嗎啉-4-基)吡啶-3-胺；1-(5-{16-(3，4-二氫-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基} 吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇；Ν-[6-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-胺；1-(5-{16-(3，4-二氫-2!1-1，4-苯并噁嗪-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基} 吡啶-2-基)吖丁啶-3-醇；Ν-[5-(1Η-1，3-苯并二唑-6-基)吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]-5-(嗎啉-4-基)吡啶-2-胺；1-(5-{[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_4_甲基哌啶-4-醇；Ν-[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶_3_胺； 6-(8-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_6_基)-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮；1-乙基-N-B-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]卩比啶-8-基]-5-甲基-IH-吡唑-3-胺；6-[8-({6-[(2_羥基乙基)(甲基)氨基]吡啶_3_基}氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基]-3，4- 二氫-2H-1,4-苯并噁嗪_3_酮；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基哌啶-3-醇；N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-6-(嗎啉-4-基)噠嗪_3_胺；7-(8-116-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基)-1H，2H， 3H-吡啶并[2，3-b] [1,4]噁嗪-2-酮；N-M-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6- -(丙-2-基)哌嗪基] 吡啶-3-胺；N-W-(4-氟代-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-胺；2-Ν-[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]-5_N_(2-甲氧基乙基)-5_N_甲基吡啶-2，5-二胺；6-(1Η-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(5-嗎啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_胺； 6-(3-氨基-IH-吲唑-6-基)-N-(5-嗎啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_8_胺； 2-[(6-{ 6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-8-基]氨基}吡啶-3-基)(甲基)氨基]乙-1-醇；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶_2_基)_4_甲基哌啶-4-醇；1-(5-{[6-(1Η-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基]氨基}吡啶-2-基)吖丁啶-3-醇；6-(1!1-吲哚-6-基)4-(5-嗎啉代吡啶-2-基)咪唑并[l，2-b]噠嗪_8_胺；和 N-W-(5-氟代-IH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-胺，(3S)-l-(5-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-醇，(3R)-l-(5-{[6-(lH-吲唑-6-基)咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-醇，1-(5-{[6-(1Η-吲哚-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶_2_基)_3_甲基吖丁啶-3-醇，[OR)-4-(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基) 嗎啉-2-基]甲醇，[OS)-4-(5-{[6-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]氨基}吡啶-2-基) 嗎啉-2-基]甲醇，N-W-(1H-吲唑-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基]-2-(嗎啉-4-基)嘧啶_5_胺，1-乙基-N-(6-{1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-8-基)-IH-吡唑-4-胺，和2-{4-[(6-{IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基}咪唑并[l，2_a]吡嗪_8_基)氨基]-IH-吡唑-l-基}乙-1-醇。
15.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個體，以及至少一種選自載體、佐劑和賦形劑的藥學(xué)上可接受的媒介物。
16.用于治療患有對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病的患者的方法，所述方法包括向所述患者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個體。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述患者是人。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中有效量的所述至少一種化學(xué)個體通過選自靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和非腸道的方法給藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中有效量的所述至少一種化學(xué)個體通過口服給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是癌癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是變應(yīng)性鼻炎。
24.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是成人呼吸窘迫綜合癥(ARDs)。
26.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是變應(yīng)性誘導(dǎo)的炎性疾病。
27.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是多發(fā)性硬化。
28.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是自體免疫性疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是炎性疾病。
30.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是急性炎癥反應(yīng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是變應(yīng)性疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病是多囊性腎病。
33.用于確定樣品中存在Syk的方法，包括在允許檢測Syk活性的條件下使所述樣品與權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個體接觸，檢測所述樣品中的Syk活性水平，并由此確定所述樣品中是否存在Syk。
34.用于抑制B細(xì)胞活性的方法，包括使表達(dá)Syk的細(xì)胞與足以可檢測地降低體外B細(xì)胞活性的量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個體接觸。
35.用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括使表達(dá)Syk的細(xì)胞與足以可檢測地降低體外ATP水解水平的量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個體接觸。
全文摘要
本文提供某些咪唑并哌嗪及其藥物組合物。提供治療患者的方法，所述患者患有對Syk活性的抑制具有應(yīng)答的疾病和病癥，所述方法包括向這樣的患者給藥對減少所述疾病或病癥的病征或癥狀有效量的至少一種化學(xué)個體。還提供用于確定樣品中是否存在Syk激酶的方法。
文檔編號A61K31/535GK102307581SQ200980156329
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者凱文·S·柯里, 彼得·A·布盧姆格林, 斯科特·A·米切爾, 李承勛, 杰弗里·E·克羅普夫, 許建軍, 道格拉斯·G·斯塔福德 申請人:吉利德康涅狄格股份有限公司