專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)狀胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有鈣感應(yīng)受體(CaSR，下文簡(jiǎn)稱(chēng)為鈣受體)拮抗活性的化合物。
背景技術(shù)：
骨骼已知為動(dòng)態(tài)器官，其通過(guò)持續(xù)地重復(fù)形成和吸收而實(shí)現(xiàn)骨重建以為了骨骼本身的形態(tài)變化或?yàn)榱吮３盅褐械拟}濃度。在正常骨骼中，通過(guò)造骨細(xì)胞的骨生成和通過(guò)破骨細(xì)胞的骨吸收具有平衡關(guān)系，從而保持恒定狀態(tài)的骨質(zhì)量。然而，當(dāng)骨生成和骨吸收之間的平衡關(guān)系被破壞時(shí)，引起諸如骨質(zhì)疏松癥的代謝性骨疾病(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1和2)。已報(bào)道了作為骨代謝調(diào)節(jié)因子的許多類(lèi)型的全身激素或局部細(xì)胞因子，且骨生成和骨維持由這些因子之間的相互作用進(jìn)行管理(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1和幻。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生廣泛被認(rèn)為是骨組織中的與年齡相關(guān)的變化。然而，由于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)作機(jī)理涉及許多方面，包括降低的性激素分泌或其受體中的異常、局部骨中細(xì)胞因子表達(dá)的變化、衰老基因表達(dá)，和破骨細(xì)胞或造骨細(xì)胞的變異或受損功能等，難以將其理解為隨衰老而發(fā)生的簡(jiǎn)單的生理現(xiàn)象。主要的骨質(zhì)疏松癥主要分為由于降低的雌性激素分泌而導(dǎo)致的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥以及由于衰老而導(dǎo)致的高齡骨質(zhì)疏松癥。為了發(fā)作機(jī)理的說(shuō)明和其治療劑的開(kāi)發(fā)，骨吸收和骨生成的調(diào)節(jié)機(jī)理的基礎(chǔ)研究的發(fā)展是重要的。破骨細(xì)胞為源自造血干細(xì)胞的多核細(xì)胞，通過(guò)將氯離子和氫離子釋放至它們結(jié)合至骨頭的側(cè)面，它們酸化細(xì)胞與骨頭的粘合側(cè)之間的裂縫，并同時(shí)分泌作為酸性蛋白酶的組織細(xì)胞酶K(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。作為結(jié)果，導(dǎo)致骨基質(zhì)蛋白質(zhì)和磷酸鈣的降解，從而產(chǎn)生鈣補(bǔ)充至血液。健康哺乳動(dòng)物的血清鈣濃度嚴(yán)格保持在約9-10mg/dl (約2. 5mM)(即鈣穩(wěn)態(tài))。甲狀旁腺素(PTH)為在保持鈣穩(wěn)態(tài)中起到關(guān)鍵作用的激素，當(dāng)血液中的Ca2+濃度減少時(shí)，PTH 從甲狀旁腺分泌立即提高。在骨骼中，分泌的PTH通過(guò)促進(jìn)骨吸收而相應(yīng)地將Ca2+補(bǔ)充至血液，在腎臟中，分泌的PTH促進(jìn)Ca2+再吸收至遠(yuǎn)曲小管，由此起到增加血液中Ca2+濃度的作用。由于已知當(dāng)將PTH間歇給藥至人類(lèi)或動(dòng)物時(shí)，其可增加骨質(zhì)量，因此已將PTH作為骨質(zhì)疏松癥的治療劑而進(jìn)行臨床應(yīng)用。此外，根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)，已報(bào)道通過(guò)將牛ΡΤΗ(1-84) 連續(xù)給藥至以去除甲狀腺/甲狀旁腺的大鼠，股骨松質(zhì)骨的骨生成和骨吸收均得以提高， 因此導(dǎo)致骨質(zhì)量的實(shí)際減小。然而，其皮下間歇給藥不導(dǎo)致骨吸收的提高，而僅導(dǎo)致骨生成的提高，從而導(dǎo)致骨質(zhì)量的增加(非專(zhuān)利文獻(xiàn)幻。此外，當(dāng)自卵巢切除4周起將人類(lèi) PTH(1-34)間歇給藥至大鼠15周時(shí)，在開(kāi)始給藥之后第5周至第10周的時(shí)間過(guò)程中觀察到骨生成的提高和骨吸收的抑制，顯示了約兩倍于假手術(shù)組的骨質(zhì)量的增加的骨質(zhì)量(非專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。該報(bào)道表明PTH不僅防止骨質(zhì)疏松癥模型中骨質(zhì)量的減小，甚至在已遭受骨質(zhì)量的顯著減小的動(dòng)物中還具有骨質(zhì)量恢復(fù)效果。盡管PTH制劑為用于骨質(zhì)疏松癥的治療劑，根據(jù)遭受絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的患者的臨床試驗(yàn)，其顯示了已證實(shí)的降低骨折率的顯著效果，但作為生物制劑，它們也具有缺點(diǎn)。特別地，注射已作為給藥方式采用，因此存在患者可能遭受與此相關(guān)的疼痛的問(wèn)題。因此， 期待可間歇提高血液中的PTH濃度并可口服給藥的藥物制劑的開(kāi)發(fā)。鈣受體為主要在甲狀旁腺細(xì)胞中表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體，其通過(guò)感應(yīng)血液中的 Ca2+濃度而調(diào)節(jié)PTH分泌(非專(zhuān)利文獻(xiàn)7)。人類(lèi)鈣受體由1，078個(gè)氨基酸組成，經(jīng)報(bào)道，人類(lèi)鈣受體在腎臟、甲狀腺C細(xì)胞、大腦、骨髓細(xì)胞等中，以及在甲狀旁腺中表達(dá)。根據(jù)作為配體結(jié)合至Ca2+，鈣受體通過(guò)偶聯(lián)至G蛋白質(zhì)而活化磷脂酶C，導(dǎo)致肌醇三磷酸的產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加，并因此抑制PTH的分泌(非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)。因此，預(yù)期抑制鈣受體的活化的藥物試劑(即拮抗鈣受體的藥物試劑)促進(jìn)PTH從甲狀旁腺細(xì)胞分泌，并增加生物體血液中的PTH濃度。就此而言，若血液PTH濃度的增加為短暫的而不是連續(xù)的，則預(yù)期獲得與通過(guò)PTH的間歇給藥而提供的效果相同的骨質(zhì)量增加效果。同時(shí)，盡管如下化合物已知作為具有環(huán)狀胺結(jié)構(gòu)的化合物(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)，它們具有結(jié)構(gòu)上不同于本發(fā)明的化合物的許多其他部分。
權(quán)利要求
1. 一種由下式(I)表示的化合物或其藥物可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R1表示氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R2a和R2b彼此相同或不同，并表示氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A為單鍵且B 為單鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中A為亞乙烯基且B為單鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Ar為任選被選自甲基、乙基、氟原子和氯原子的基團(tuán)取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中η為0或1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中m為2、3或4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中R3表示甲基或乙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中Z表示-C00H。
11.一種選自如下化合物組的化合物或其藥物可接受的鹽(2E) -3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷基]_2_ 羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙-2-烯酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)乙基]-5-甲基苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)乙基]-4-甲基苯基}丙酸，3- {2-氟-6- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {3-氟-6- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {4-氟-2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基}丙酸，3-{4- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷基]_2_ 羥丙基} 氧基)乙基]苯基}丙酸，4-{2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷基]_2_ 羥丙基} 氧基)乙基]苯基} 丁酸，5-{2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)乙基]苯基}戊酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2R) -2- (3-氟-4-甲基芐基)氮雜環(huán)丁基]_2_ 羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，5- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2R) -2- (3-氟-4-甲基芐基)氮雜環(huán)丁基]_2_ 羥丙基}氧基)乙基]苯基}戊酸，3- {2-氯-6- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)乙基]苯基}丙酸，3- {4-氟-2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氟-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基}氧基)丙基]苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氯-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)乙基]_4，5-二氟苯基}丙酸，3-{2-[(lR)-l-({(2R)-3-K2S)-2-(3，4-二氯芐基)吡咯烷基]_2_ 羥丙基}氧基)乙基]_4，5-二氟苯基}丙酸，3- {2-[ (IR) -1- ({(2R) -3-[ (2S) -2- (4-氯-3-乙基芐基)吡咯烷基]_2_ 羥丙基} 氧基)乙基]-6-甲基苯基}丙酸，3-{2-[(IR)-1-( {(2R)-3-[ QS)-2-(4-氯-3-氟芐基)吡咯烷基]_2_ 羥丙基}氧基)乙基]-4-氟苯基}丙酸，3- {2- [ (IR)-1-({(2R) -3- [ (2S) -2- (3-氯-4-甲基芐基)吡咯烷-1-基]-2-羥丙基} 氧基)丙基]-4，5-二氟苯基}丙酸，3-{2-[(IR)-1-( {(2R)-3-[ QS)-2-(4-氯-3-氟芐基)吡咯烷基]_2_ 羥丙基}氧基)丙基]-4，5-二氟苯基}丙酸.
12.用作鈣受體拮抗劑的權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽。
13.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的化合物或其藥物可接受的鹽作為有效組分。
14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物作為鈣受體拮抗劑的用途。
15.權(quán)利要求13所述的藥物組合物用于治療或預(yù)防與異常骨或礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的疾病的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述與異常骨或礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)的疾病為甲狀旁腺功能減退癥、骨肉瘤、牙周炎、骨折愈合、變形性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、佩吉特氏病、與惡性腫瘤和骨折愈合相關(guān)的體液高鈣血綜合癥，或骨質(zhì)疏松癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述與異常骨或礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)下相關(guān)的疾病為骨質(zhì)疏松癥。
18.一種提高骨代謝的方法，其特征在于將有效量的如權(quán)利要求13所述的藥物組合物給藥至哺乳動(dòng)物。
19.一種預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥的方法，其特征在于將有效量的如權(quán)利要求13所述的藥物組合物給藥至哺乳動(dòng)物。
全文摘要
待解決的問(wèn)題是提供新型低分子化合物，該化合物顯示鈣受體拮抗活性，并且是高度安全且可口服給藥的。提供具有式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽作為解決所述問(wèn)題的方法。[在式中，每個(gè)取代基團(tuán)如下定義。R1和R2a、R2b氫原子等。R3甲基、乙基等。Z羧基等。Ar苯基等。A單鍵等。B單鍵等。n0或1。m0至6的整數(shù)。]。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102307852SQ200980156278
公開(kāi)日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月24日
發(fā)明者中尾彰, 五反田建德, 平野慎平, 晝間由晴, 椎木剛史, 青木一真 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社