專利名稱：：環(huán)狀胺衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及二環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺衍生物，藥物組合物，它們的制備方法以及在治療由M3毒蕈石咸受體介導(dǎo)的疾病例如呼吸疾病中的用途。
背景技術(shù)：
：抗膽堿能藥物阻止經(jīng)過副交感神經(jīng)各種刺激的通道或者由該通道引起的各種效應(yīng)。這也是這類化合物通過阻斷與毒蕈堿膽堿能受體的結(jié)合而能夠抑制乙酰膽堿(Ach)活動(dòng)的結(jié)果。存在被稱作M1-M5的五種毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChRs)亞型，它們分別是不同基因的產(chǎn)物，各自顯示出其獨(dú)特的藥理性質(zhì)。mAChRs廣泛分布于脊推動(dòng)物器官中，這些受體可以同時(shí)對(duì)抑制和刺激作用進(jìn)行調(diào)節(jié)。例如，在可見于氣道、膀胱和胃腸道的平滑肌中，M3mAChRs可以調(diào)節(jié)收縮反應(yīng)(有關(guān)綜述參見Caulfield，1993,Pharmac.Ther.，58,319-379)。在肺部，毒蕈石成受體M1、M2和M3已被證實(shí)是重要的，且分布于氣管、支氣管、粘膜下腺和副交感神經(jīng)節(jié)中(有關(guān)綜述參見Fryer和Jacoby，1998,AmJRespCritCareMed.，158(5之3)S154-160)。位于氣道平滑肌的M3受體可以調(diào)節(jié)收縮，從而產(chǎn)生支氣管收縮。刺激分布于粘膜下^^的M3受體導(dǎo)致粘液分泌。在多種不同病理生理狀態(tài)包括哮喘和COPD中，已經(jīng)注意到通過毒蕈i成性乙酰膽堿受體的信號(hào)有所增強(qiáng)。在COPD中，迷走神經(jīng)功能可能得到增強(qiáng)(Gross等人.1989,Chest;96:984-987)，和/或因?yàn)楦鞣N幾何學(xué)原因也可能引起更大程度的閉塞(如果適用于出現(xiàn)水腫或充滿粘液的氣道壁表面的話)(Gross等人.1984,AmRevRespirDis;129:856-870)。此外，炎性病癥可能引起抑升高(Fryer等人，1999,LifeSci.,64,(6-7)449-455)。所產(chǎn)生的M3受體活性增強(qiáng)導(dǎo)致氣道閉塞更趨嚴(yán)重。因此，鑒別出強(qiáng)效的毒蕈堿受體拮抗劑可用于治療性處理其中涉及M3受體活性增強(qiáng)的疾病狀態(tài)。實(shí)際上，現(xiàn)代治療策略目前支持常規(guī)性卩吏用M3拮抗劑支氣管擴(kuò)張藥用于COPD患者的一線治療(Pauwels等人.2001,AmRevRespirCritCareMed;163:1256-1276)。由膀胱高收縮性引起的失禁同樣也^皮證實(shí)是通過M3mAChRs刺激增加介導(dǎo)的。因此，M3mAChR拮抗劑可用作那些由mAChR介導(dǎo)的疾病的治療劑。盡管大量證據(jù)支持使用抗毒蕈堿受體治療可以治療氣道疾病狀態(tài)，但是在臨床中目前幾乎沒有抗毒蕈堿化合物可用于肺部適應(yīng)癥。因此，仍然需要能夠在M3毒蕈堿受體引起阻斷的新化合物，特別是具有長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間、且能夠?qū)崿F(xiàn)每天給藥一次劑量的化合物。由于毒蕈堿受體廣泛分布于體內(nèi)，因而能夠?qū)⒖鼓憠A能藥物直接遞送至呼吸道，這是很有利的且能降低被施用藥物的劑量。設(shè)計(jì)并使用具有長(zhǎng)作用持續(xù)時(shí)間且能滯留在受體上或肺部中的局部活性藥物，可以減輕如果全身性施用同一藥物而觀察到的不希望的副作用。噻托銨(Spirivatm)是當(dāng)前上市的一種長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑，其通過吸入途徑給藥用于治療慢性阻塞性肺病。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其它的毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑已被提及。例如，US4353922描述了基于[2.2.1]氮雜二環(huán)庚烷環(huán)系的毒蕈堿調(diào)節(jié)劑。EP418716和US005610163描述了多種[3.2.1]氮雜二環(huán)辛烷環(huán)系。WO06/017768描述了[3.3.1]氮雜二環(huán)壬烷環(huán)系。[2.2.2]氮雜二環(huán)辛烷環(huán)系(喹寧環(huán))先前已被描述在例如1^2005/0209272和WO06/048225中。[3丄0]氮雜二環(huán)己烷體系已被描述在例如WO06/035282中。[3.2.1]氮雜二環(huán)辛烷已被描述在例如WO06/035303中。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物其中W為d-Q-烷基或氫原子；和R"為氫原子或基團(tuán)-R5,或基團(tuán)-Z-Y-R5,或基團(tuán)-Z-NR9R1G,或基團(tuán)-Z-N(R9)C(0)R";和113為孤對(duì)電子，或C廣CV烷基，在此情形中與其相連的氮原子為四價(jià)氮且?guī)в姓姾?；R4選自式(a)、(b)、(c)或(d)基團(tuán)中的一種；(a)(b)(c)(d)Z為d-C,6-亞烷基、C2-C,6-亞鏈烯基或C2-C,6-亞炔基；Y為化學(xué)鍵或氧原子；RS為d-CV烷基、芳基、芳基烷基；芳基-稠合的-環(huán)烷基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基(d-CV烷基)-、雜芳基(C,-C8-烷基)-、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；W為CrC6-烷基或氫原子；R7a和R7b為d-CV烷基或卣素；n和m獨(dú)立地為0、1、2或3;R"和R8b獨(dú)立地選自芳基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、雜芳基、C,-Q-烷基、環(huán)烷基和氫；RSe為-OH、CrC6-烷基、羥基-C廣C6-烷基或氫原子；W和R"獨(dú)立地為氪原子、C,-C6-烷基、芳基、芳基-稠合的-雜環(huán)纟克基、芳基-稠合的-環(huán)烷基、雜芳基、芳基(CrC6-烷基)-或雜芳基(C,-Q-烷基)-；或R9和R1G與它們相連的氮原子一起形成4-8個(gè)原子的雜環(huán)，任選還含有另外的氮或氧原子；R"為d-C6-烷基或氫原子；a一為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；a一獨(dú)立地為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；以及Q為氧原子、-CH2-、-(3112012-或化學(xué)鍵；或其可藥用鹽、溶劑合物、n-氧化物或前藥。在本發(fā)明化合物的一個(gè)子集中R1為C,-CV烷基或氫原子，和R2為d-CV烷基、氫原子，或基團(tuán)-Z-Y-R5，或基困-z-nr9r，W為孤對(duì)電子；或d-(V烷基，在此情形中與其相連的氮原子為四價(jià)氮且?guī)в姓姾?；R"選自式(a)或(b)或(c)的基團(tuán)中的一種(a)(b)(c)Z為C,-Cs-亞烷基；Y為化學(xué)鍵或氧原子；通常優(yōu)選本發(fā)明的化合物主要為反式-內(nèi)構(gòu)型。13R5為芳基或芳基(C,-Cs-烷基)-;W為d-CV烷基或氫原子；R"和R"b獨(dú)立地為Q-C6-烷基或卣素；n和m獨(dú)立;也為0、1、2或3;R8a和RSb獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、d-Q-烷基、環(huán)烷基和氫；R"為-OH、C,-C6-烷基、鞋基-d-C6-烷基或氫原子；R"和R"獨(dú)立地為氫原子、CrCV烷基、芳基、雜芳基、芳基(CrC6-;^基)-或雜芳基(C,-C6-烷基)-;或W和R"與它們相連的氮原子一起形成4-8個(gè)原子的雜環(huán)，任選還含有另外的氮或氧原子。本發(fā)明化合物存在順式-或反式-形式；A——R4R4_A本發(fā)明化合物還存在基團(tuán)-NR1112113為外或內(nèi)取向的形式;反反式-,內(nèi)-由于被取代的二環(huán)環(huán)系可能缺乏對(duì)稱平面，因此本發(fā)明化合物也可能存在光學(xué)異構(gòu)體形式。分子的絕對(duì)構(gòu)型可以使用Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則定義從而指定每個(gè)位置為R或S。為了避免混淆，使用下面的環(huán)編號(hào)。然而，本發(fā)明化合物包括外消旋體、單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體及任意比例的對(duì)映異構(gòu)體混合物，這是因?yàn)檫@些形式均具有不同程度的毒蕈堿M3受體調(diào)節(jié)活性。優(yōu)選的一類本發(fā)明化合物包括式(I)的季銨鹽，其中式(I)中所示氮為帶有正電荷的四〗介氮。本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防其中涉及激活毒蕈堿受體的疾病，例如本發(fā)明化合物可用于治療多種適應(yīng)癥，包括但不限于呼吸道障礙例如'隄性阻塞性肺病、所有類型的慢性支氣管炎(包括與其相關(guān)的呼吸困難)、哮喘(過壽丈性和非過敏性；'喘鳴嬰兒綜合征(wheezy-infantsyndrome)，)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性呼吸阻塞、支氣管活動(dòng)過度(bronchialhyperactivity)、肺纖維化、肺氣腫，和過每文性鼻炎、由其它藥物治療(特別是其它的吸入藥物治療)引起的氣道高反應(yīng)性加重、塵肺病(例如礬土肺、炭末沉著病、石棉肺、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺)；胃腸道障礙例如腸易激綜合征、痙攣性結(jié)腸炎(spasmodiccolitis)、胃十二指腸潰瘍、胃腸道抽搐或蠕動(dòng)亢進(jìn)(hyperanakinesia)、憩室炎、伴隨胃腸道平滑肌肉組織痙攣的疼痛；伴隨排尿障礙的尿路障礙包括神經(jīng)性尿頻、神經(jīng)源性膀胱、夜間遺尿癥(noctumalenuresis)、心身性膀胱(psychosomaticbladder)、與膀胱痙攣或慢性膀胱炎有關(guān)的失禁、尿急或尿頻；運(yùn)動(dòng)??；以及心血管障礙例如迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的竇性心動(dòng)過緩。為了治療呼吸病癥，通常優(yōu)選通過吸入給藥，在該情形中通常優(yōu)選《會(huì)藥為季銨鹽的化合物(I)。在大多數(shù)情形中，通過吸入給藥的本發(fā)明季銨鹽的4卡用持續(xù)時(shí)間可以超過12,或超過24小時(shí)。為了治療胃腸道障礙和心血管障礙，可以優(yōu)選以腸胃外途徑給藥，通常是口服途徑。本發(fā)明另一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物和可藥用載體或賦形劑。本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防其中涉及毒蕈石成M3受體活性的疾病或病癥的藥物中的用途。術(shù)語(yǔ)除非在其應(yīng)用的上下文中另外指出，下述術(shù)語(yǔ)具有下面的含義"酰基"是指-CO-烷基，其中烷基如本文所述。示例性的?；?COCH3和畫COCH(CH3)2。"?；被?是指-NR-?；?，其中R和?；绫疚乃?。示例性的?；被?NHCOCH3和-N(CH3)COCH3。"烷氧基"和"烷基氧基"是指-O-烷基，其中烷基如下所述。示例性的烷氧基包括曱氧基(-0013)和乙氧基(-OC2H5)。"烷氧羰基"是指-COO-烷基，其中烷基定義如下。示例性的烷氧羰基包括曱氧羰基和乙氧羰基。"烷基"作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分時(shí)是指鏈中具有1-12，優(yōu)選l-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。示例性的烷基包括曱基、乙基、l-丙基和2-丙基。"鏈烯基"作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分時(shí)是指鏈中具有2-12，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子和1個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的鏈烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。"炔基"作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分時(shí)是指鏈中具有2-12，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子和1個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。示例性的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。"烷基氨基"是指-NH-烷基，其中烷基定義同上。示例性的烷基氨基包括曱基氨基和乙基氨基。"亞烷基，，是指-烷基-，其中烷基定義同前。示例性的亞烷基包括-CH2-、-(CH2)2X(CH3)HCH2-。"亞鏈烯基"是指-鏈烯基-,其中鏈烯基定義同前。示例性的亞鏈烯基包括-CH-CH-、-CH=CHCH2^。-CH2CH=CH-。"亞炔基，，是指-炔基-,其中炔基定義同前。示例性的亞炔基包括-cc-、-CCCH2XH2CC-。"烷基亞磺?；?，，是指-so-烷基，其中烷基定義同上。示例性的烷基亞磺?；〞趸鶃喕酋；鸵一鶃喕酋；?。"烷基磺?；?是指-S(V烷基，其中烷基定義同上。示例性的烷基磺酰基包括曱磺?；鸵一酋；?烷硫基，，是指-s-烷基，其中烷基定義同上。示例性的烷硫基包括曱硫基和乙硫基。"氨基酰基"是指-CO-NRR,其中R如本文所述。示例性的氨基酰基包括-CONH2和-CONHCH3。"氨基烷基"是指烷基-NH2，其中烷基如前所述。示例性的氨基烷基包4舌-CH2NH2。"氨基磺?；?是指-S02-NRR,其中R如本文所述。示例性的氨基》黃?；?S02NH2和-S02NHCH3。"芳基"作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分時(shí)是指任選被取代的具有6-14個(gè)碳原子，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳香性碳環(huán)部分，例如苯基或萘基。芳基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"芳基烷基"是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基部分如上所述。優(yōu)選的芳基烷基含有C,-4烷基。示例性的芳基烷基包括芐基、苯乙基和萘?xí)趸Ｆ渲蟹蓟糠挚梢员灰粋€(gè)或多個(gè)取代基取代。"芳基烷氧基"是指芳基-烷氧基-，其中芳基和烷氧基如上所述。優(yōu)選的芳基烷氧基包括d-4烷基。示例性的芳基烷氧基包括芐氧基。其中芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"芳基-稠合的-環(huán)烷基"是指與環(huán)烷基稠合的單環(huán)芳基環(huán)(例如苯基)，其中芳基和環(huán)烷基如本文所述。示例性的芳基-稠合的-環(huán)烷基包括四氫萘基和茚滿基。芳基和環(huán)烷基環(huán)各自可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。芳基-稠合的-環(huán)烷基可以通過任意可能的碳原子與化合物其余部分相連。"芳基-稠合的-雜環(huán)烷基"是指與雜環(huán)烷基稠合的單環(huán)芳基環(huán)(例如苯基)，其中芳基和雜環(huán)烷基如本文所述。示例性的芳基-稠合的-雜環(huán)烷基包括四氫喹啉基、二氫吲哚基、苯并二氧雜環(huán)己二烯基(benzodioxinyl)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、二氫苯并呋喃基和異吲哚酮基。該芳基和雜環(huán)烷基環(huán)各自可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。芳基-稠合的-雜環(huán)烷基可以通過任意可能的碳原子或氮原子與化合物其余部分相連。"芳基氧基"是指-O-芳基，其中芳基如上所述。示例性的芳基氧基包括苯氧基。其中其芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"環(huán)狀胺"是一類特殊的"雜環(huán)烷基，，或"雜環(huán)"，且指任選被取代的其中一個(gè)環(huán)碳原子被氮替代的3-8元單環(huán)環(huán)烷基環(huán)系，且其可以任選含有選自O(shè)、S或NR(其中R如本文所述)中的其它雜原子。示例性的環(huán)狀胺包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、哌。秦和,曱基哌嗪。環(huán)狀胺基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"環(huán)烷基"是指任選被取代的具有3-12個(gè)碳原子，優(yōu)選3-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的飽和單環(huán)或二環(huán)環(huán)系。示例性的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"環(huán)烷基烷基"是指環(huán)烷基-烷基-,其中環(huán)烷基和烷基如前所述。示例性的單環(huán)環(huán)烷基烷基包括環(huán)丙基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基和環(huán)庚基曱基。其環(huán)烷基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"二烷基氨基"是指-N(烷基)2，其中烷基定義同上。示例性的二烷基氨基包括二曱基氨基和二乙基氨基。"卣"或"卣素，，是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟或氯。"卣代烷氧基"是指其中烷基被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的-O-烷基。示例性的卣代烷基包括三氟曱氧基和二氟曱氧基。"卣代烷基，，是指被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基。示例性的鹵代烷基包括三氟曱基。"雜芳基"作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分時(shí)是指任選被取代的芳香性單環(huán)或多環(huán)有機(jī)基團(tuán)，其具有5-14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)原子，且一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是非碳元素，例如氮、氧或硫。這類基團(tuán)的實(shí)例包括苯并咪唑基、苯并嘌唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲咮基、p引。秦基、異嗜唑基、異喹啉基、異噻唑基、"惡唑基、嚙二唑基、吡嗪基、噠。秦基、吡唑基、P比^t^、嘧咬基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、1,3,4-蓬二唑基、P塞唑基、P塞吩基和三唑基。其雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。雜芳基可以通過任意可能的碳原子或氮原子與化合物其余部分相連。"雜芳基烷基，，是指雜芳基-烷基-，其中雜芳基和烷基部分如前所述。優(yōu)選的雜芳基烷基含有低級(jí)烷基部分。示例性的雜芳基烷基包括吡啶基曱基。其雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"雜芳基烷氧基，，是指雜芳基-烷氧基-，其中雜芳基和烷氧基部分如上所述。優(yōu)選的雜芳基烷氧基含有低級(jí)烷基部分。示例性的雜芳基烷氧基包括吡咬基曱氧基。其雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"雜芳基氧基，，是指其中雜芳基如前所迷的雜芳基氧基。示例性的雜芳基氧基包括吡咬氧基。其雜芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。"雜芳基-稠合的-環(huán)烷基，，是指與環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基(例如吡啶基或呋喃基)，其中雜芳基和環(huán)烷基如上所述。示例性的雜芳基-稠合的-環(huán)烷基包括四氫喹啉基和四氫苯并呋喃基。雜芳基和環(huán)烷基環(huán)各自可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。雜芳基-稠合的-環(huán)烷基可以通過任意可能的碳或氮原子與化合物其余部分相連。"雜芳基-稠合的-雜環(huán)烷基，，是指與雜環(huán)烷基稠合的單環(huán)雜芳基(例如吡啶基或呋喃基)，其中雜芳基和雜環(huán)烷基如上所述。示例性的雜芳基-稠合的-雜環(huán)烷基包括二氫二氧雜環(huán)己二烯并吡啶基(dihydrodioxinopyridinyl)、二氫吡咯并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基和二氧雜環(huán)戊烯并吡咬基(dioxolopyridinyl)。雜芳基和雜環(huán)烷基環(huán)各自可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。雜芳基-稠合的-雜環(huán)烷基可以通過任意可能的碳或氮原子與化合物其余部分相連。"雜環(huán)烷基，，或"雜環(huán)，，是指(i)任選被取代的具有4-8個(gè)環(huán)成員且含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或NR中的雜原子的環(huán)烷基；(ii)具有4-8個(gè)環(huán)成員且含有CONR和CONRCO的環(huán)烷基(這類基團(tuán)的實(shí)例包括琥珀酰亞胺基和2-氧代吡咯烷基)。雜環(huán)烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。雜環(huán)烷基可以通過任意可能的碳或氮原子與化合物其余部分相連。"雜環(huán)烷基烷基"或"雜環(huán)性烷基(heterocyclicalkyl)"是指其中雜環(huán)烷基和烷基部分如上所述的雜環(huán)烷基-烷基-。"低級(jí)烷基，，作為基團(tuán)除非另有限定，是指鏈中具有l(wèi)-4個(gè)碳原子且可以為直鏈或支鏈的脂肪族烴基，即曱基、乙基、丙基(丙基或異丙基)或丁基(丁基、異丁基或叔丁基)。"磺?；?是指-S02-烷基，其中烷基如本文所述。示例性的磺?；〞趸酋；?。"磺?；被?是指-NR-磺?；?，其中R和磺?；绫疚乃?。示例性的磺?；被?NHS02CH3。R是指本文所述的烷基、芳基或雜芳基。"可藥用鹽"是指生理學(xué)或毒理學(xué)上可耐受的鹽，適宜時(shí)包括可藥用堿加成鹽、可藥用酸加成鹽和可藥用季銨鹽。例如(i)當(dāng)本發(fā)明化合物含有一個(gè)或多個(gè)酸性基團(tuán)例如羧基時(shí)，可形成的可藥用堿加成鹽包括鈉、鉀、鉤、鎂和銨鹽，或者與有機(jī)胺例如二乙胺、7V-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如賴氨酸)形成的鹽等；(ii)當(dāng)本發(fā)明化合物含有堿性基團(tuán)例如氨基時(shí)，可形成的可藥用酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽等；(iii)當(dāng)化合物含有季銨基團(tuán)時(shí)，可接受的抗衡離子可以是例如氯離子、溴離子、硫酸根、曱磺酸根、苯磺酸根、曱苯磺酸根、萘二磺酸根、磷酸根、乙酸根、檸檬酸根、乳酸根、酒石酸根、曱磺酸根、馬來酸根、富馬酸才艮、琥珀酸根等。其它的鹽形式詳細(xì)描述于"HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,selectionanduse",P.HeinrichStahl&CamilleG.Wermuth,Wiley-VCH,2002。應(yīng)該理解的是，本文中使用的本發(fā)明化合物還包括其可藥用鹽。"前藥"是指在體內(nèi)通過代謝方式(例如水解、還原或氧化)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物。例如，含有羥基的本發(fā)明化合物的酯前藥可以通過體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為母體分子。含有羥基的本發(fā)明化合物的適宜酯有例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞曱基-雙-P-羥基萘?xí)跛狨?、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯(isethionates)、二對(duì)曱苯酰酒石酸酯(di-p-toluoyltartrates)、曱磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)曱苯磺酸酯、環(huán)己基氨磺酸酯和查尼酸酯。含有羧基的本發(fā)明化合物的酯前藥可以通過體內(nèi)水解轉(zhuǎn)化為母體分子。酯前藥的實(shí)例為RJ.Leinweber,DrugMetab.Res"1987,18,379中描述的那些酯前藥。應(yīng)該理解的是，本文中使用的本發(fā)明化合物還包括其前藥形式。"飽和"是指不含任何碳碳雙鍵或碳碳三鍵的化合物和/或基團(tuán)。"任選被取代"是指任選被至多4個(gè)取代基取代。任選的取代基包括?；?如-COCH3)、烷氧基(如-OCH3)、烷氧羰基(如-COOCH3)、烷基氨基(如-NHCH3)、烷基亞磺?；?如-SOCH3)、烷基磺?；?如-S02CH3)、烷硫基(如-SCH3)、-NH2、氨基酰基(如-CON(CH3)2)、氨基烷基(如-012冊(cè)2)、芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(如-N(CH3)2)、卣素、卣代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)、卣代烷基(如-CF3)、烷基(如-CH3或-CH2CH3)、-OH、-N02、芳基(任選被烷氧基、卣代烷氧基、卣素、烷基或卣代烷基取代)、雜芳基(任選被烷氧基、卣代烷氧基、卣素、烷基或卣代烷基取代)、雜環(huán)烷基、氨基?；?如-CONH2、-CONHCH3)、氨基磺?；?如-S02NH2、-S02NHCH3)、?；被?如-NHCOCH3)、磺酰基氨基(如-NHS02CH3)、雜芳基烷基、環(huán)狀胺(如嗎啉)、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基烷基氧基(如節(jié)氧基)和雜芳基烷氧基。亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基可以任選被取代。前述基團(tuán)中的任選取代基包括烷氧基(如-OCH3)、烷基氨基(如-NHCH3)、烷基亞磺?；?如-SOCH3)、烷基磺酰基(如-S02CH3)、烷硫基(如-SCH3)、-NH2、氨基烷基(如-CH2NH2)、芳基烷基(如-CH2Ph或-CH2-CH2-Ph)、氰基、二烷基氨基(如-N(CH3)2)、卣素、卣代烷氧基(如-OCF3或-OCHF2)、卣代烷基(如-CF;0、烷基(如-CHb或-CH2CH3)、-OH和-N02。本發(fā)明化合物可以一種或多種幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體形式存在，包括但不限于順式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和內(nèi)消旋形式、酮-和烯醇-形式。除非另外指出，對(duì)于特定化合物而言，包括其所有這些異構(gòu)體形式，包括其外消旋體和其它混合物。適宜時(shí)，這類異構(gòu)體可以由其混合物通過使用已知方法(例如色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù))或?qū)ζ溥M(jìn)行適當(dāng)變型而分離得到。適宜時(shí)，這類異構(gòu)體可以通過使用已知方法(例如不對(duì)稱合成)或?qū)ζ溥M(jìn)行適當(dāng)變型而制備得到?；鶊F(tuán)R1、R2和R3W為C廣Q-烷基或氫原子；和1^2為氫原子，或基團(tuán)-R5,或基團(tuán)-Z-Y-R5,或基團(tuán)-Z-NR91^,或基團(tuán)-Z-N(R,C(0)R";和113為孤對(duì)電子，或C廣Q-烷基，在此情形中與其相連的氮原子為四價(jià)氮且?guī)в姓姾桑黄渲性赗2中的基團(tuán)-R5,或基團(tuán)-Z-Y-R5,或基團(tuán)-Z-NR9111、或基團(tuán)-Z-N(r9)C(0)R11中Z可為，例如-(CH2)w6-，后者在其鏈中的至多3個(gè)碳原子上任選被甲基取代；Y為化學(xué)4建或-0-;R5可為，例如，任選取代的芳基如苯基或萘基，或芳基-稠合的-雜環(huán)烷基如3,4-亞曱二氧基苯基、3,4-亞乙二氧基苯基，或二氫苯并呋喃基；任選取代的雜芳基如吡啶基、吡咯基、嘧咬基、喵唑基、異嚅唑基、苯并異嗜、唑基、苯并嚅唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、喝二唑基、噠嗪基、噠。秦基、三溱基、p引哚基和巧l唑基；任選取代的芳基(d-C6-烷基)-，如其中所述芳基部分為前面特別提及的任一芳基以及所述-(CrCV烷基)-部分為-CH2-或-CH2CH2-的那些基團(tuán)；任選取代的芳基-稠合的-環(huán)烷基如茚滿基或1，2，3,4-四氫萘基；任選取代的雜芳基(d-C8-烷基)-，如其中所述雜芳基部分為前面特別提及的任一雜芳基以及所述-(C,-C6-烷基)-部分為-CH2-或-CH2CH2-的那些基團(tuán)；任選取代的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；或任選取代的雜環(huán)烷基(d-Cs-烷基)-，例如其中所述雜環(huán)烷基部分為氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌。秦基、N-取代的哌嗪基如甲基哌嗪基，或吡咯烷基以及所述-(C,-CV烷基)-部分為-CH2-或-CH2CH2-的那些基團(tuán)；119和111()可獨(dú)立地選自氫；d-Q-烷基如曱基、乙基或正丙基或異丙基；或任何在上述R5的討論中特別提及的那些任選取代的芳基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、芳基-稠合的-環(huán)烷基、雜芳基或芳基(CrCr烷基)-基團(tuán)；或W和R^與它們相連的氮原子一起形成具有4-8個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選4-6個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)，且任選還含有另外的氮或氧原子，如氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基、N-取代的哌。秦基如曱基派。秦基、吡咯烷基、嗎啉基和硫嗎啉基；R"可為，例如曱基、乙基或正丙基或異丙基。本發(fā)明的化合物通常優(yōu)選為其中，在基團(tuán)-NR'R2113中，R'為曱基或乙基，R2為如上所述的基團(tuán)-Z-Y-R5，特別是其中RS為環(huán)狀親脂性基團(tuán)如苯基，Y為化學(xué)鍵或-O-，以及-Z-為通過至多具有12(例如至多9個(gè))碳原子的鏈將氮和-YR5連接的直鏈或支鏈亞烷基，使得氮被季銨化且?guī)в姓姾伞；鶊F(tuán)R4R"選自式(a)、(b)、(c)或(d)的基團(tuán)中的一種;在基團(tuán)(a)中，116可為C廣C6-烷基如曱基或乙基，或氫原子；Ar)可為芳基如苯基，雜芳基如噻吩基，特別是2-噻吩基，或環(huán)烷基如環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；環(huán)取代基R"和R^可獨(dú)立地為C廣C6-烷基，如曱基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、仲丁基或詐又丁基，或鹵素如氟、氯或澳；以及m和n可獨(dú)立地為1、2或3。在基團(tuán)(b)和(d)中，RSa和11815可獨(dú)立地選自上述RS討論中特別提及的那些芳基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、芳基-稠合的-環(huán)烷基、雜芳基、d-C6-烷基，或環(huán)烷基的任一基團(tuán)。另夕卜，RSb也可為氫原子。RSe可為-OH、氫原子、C廣CV烷基如曱基或乙基，或羥基-d-C6-烷基如羥基甲基。本發(fā)明優(yōu)選的為其中R"為-OH的情形。R"和R8b的優(yōu)選組合，特別是當(dāng)R"為-OH時(shí)，包括其中(i)RSa和RSb各自為任選取代的具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基，如吡啶基、-惡唑基、噻唑基、呋喃基以及特別是噻吩基如2-噻吩基；(ii)R"和RSb均為任選取代的苯基；(iii)R&和RSb中一個(gè)為任選取代的苯基，且另一個(gè)為環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，或特別是環(huán)戊基或環(huán)己基；和(iv)RSa和R8b中一個(gè)為任選取代的具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜芳基，如吡啶基、噻吩基、p惡唑基、噻唑基或呋喃基；且另一個(gè)為環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基的那些組合。在基團(tuán)(c)中，RSe可為-OH、氫原子、C廣C6-烷基如曱基或乙基，或羥基-CrC6-烷基如羥基曱基。本發(fā)明優(yōu)選的為其中R"為-OH的情形。各A為芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)，且可為例如上述RS討論中提及的那些芳基、雜芳基、CVC6-烷基或環(huán)烷基的任一基團(tuán)。優(yōu)選的A一環(huán)包含苯基。在兩個(gè)Ar2環(huán)之間的橋-Q為-O-、-012-或-(:1€2012-。在R"的選擇(a)、(b)、(c)和(d)中，本發(fā)明優(yōu)選R"為基團(tuán)(a)或(b)或(c)。本發(fā)明涉及的優(yōu)選子類化合物包括式(IA)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中環(huán)A為任選取代的苯環(huán)，或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)，或苯基-稠合的-雜環(huán)烷基環(huán)體系，其中該雜環(huán)烷基環(huán)為具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)；R"為苯基、p塞吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；11815為苯基；噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；s為1、2、3、4、5、6或7和t為0、1、2、3、4、5、6或7，條件為s+t不大于10;Y為化學(xué)鍵或-O-,以及X-為可藥用陰離子。在化合物(IA)中，通常優(yōu)選環(huán)A為任選取代的苯基，其中任選的取代基選自烷氧基、鹵素特別是氟或氯、CrCV烷基、氨基CVC3-?；?，氨基C，-C3-烷基和氨基磺?；１景l(fā)明涉及的另一優(yōu)選子類化合物包括式(IB)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中環(huán)B為任選取代的苯環(huán)，或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)，或芳基—稠合的雜環(huán)烷基環(huán)；s為i、2、3、4、5、6或7和t為0、1、2、3、4、5、6或7，條件為s+t不大于10;Y為化學(xué)鍵或-O-;和R6、Ar1、R74。R7b如對(duì)上述基團(tuán)(a)的定義；以及X-為可藥用陰離子。在化合物(IB)中，通常優(yōu)選環(huán)B為(i)任選取代的苯基，其中任選的取代基選自烷氧基、卣素特別是氟或氯、d-C3-烷基、氨基C，-C3-?；被鵆,-Cr烷基和氨基磺?；?；本發(fā)明涉及的另一優(yōu)選子類化合物包括式(IC)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中環(huán)C為任選取代的苯環(huán)，或具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)雜環(huán)，或芳基-稠合的雜環(huán)烷基環(huán)；Q為氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化學(xué)鍵；s為1、2、3、4、5、6或7和t為0、1、2、3、4、5、6或7，條件為s+t不大于10，以及Y為化學(xué)鍵或-O-;以及X-為可藥用陰離子。在化合物(IC)中，通常優(yōu)選環(huán)C為任選取代的苯基，其中任選的取代基選自烷氧基、卣素特別是氟或氯、CrCV烷基、氨基d-Cr?；?、氨基d-Cr烷基和氨基磺?；?；在子類(IA)、(IB)和(IC)中，s+t可為，例如l、2、3、4、5、6或7，且可來源于t和s的合適的組合，如其中t為O、1、2、3、4、5或6和s為l、2、3、4、5、6或7的組合。在化合物(IA)、(IB)和(IC)中，通常優(yōu)選為其中t為0,s為3和Y為-O-的t，Y和s的組合。還優(yōu)選其中Y為化學(xué)鍵和s+t為2、3或4的組合。在本發(fā)明的子類(IA)、(IB)和(IC)中，通常優(yōu)選本發(fā)明化合物主要以反式-內(nèi)構(gòu)型形式存在。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括本文所述的實(shí)施例化合物。合物可以同本發(fā)明化合物組合用于預(yù)防和治療肺部炎性疾病。因此，本發(fā)明還涉及用于預(yù)防和治療呼吸道障礙例如慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纖維化、肺氣腫和變應(yīng)性鼻炎的藥物組合物，其含有治療有效量的本發(fā)明化合物和一種或多種其它治療劑。可以將其它化合物與本發(fā)明化合物組合用于預(yù)防和治療肺部炎性疾病。因此，本發(fā)明包括前述的本發(fā)明藥劑與一種或多種抗炎劑、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺劑、解充血?jiǎng)┗蚩箍人詣┑慕M合，所述前述的本發(fā)明藥劑和所述組合藥劑可以存在于同一或不同藥物組合物中，可以分開或同時(shí)給藥。優(yōu)選的組合可以具有兩種或三種不同的藥物組合物。適合與本發(fā)明化合物用于組合治療的治療劑包括一種或多種其它支氣管擴(kuò)張藥，例如PDE3抑制劑；曱基黃嘌呤，例如茶堿；其它毒蕈堿受體拮抗劑；皮質(zhì)類固醇，例如丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德、康酸莫米松或布地奈德，或者WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中描述的類固醇；非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑；卩2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如沙丁胺醇、沙美特羅、奧西那林、特布他林、非諾特羅、丙卡特羅、卡莫昔羅、茚達(dá)特羅、福莫特羅、阿福特羅、吡庫(kù)特羅、GSK-159797、GSK-597901、GSK-159802、GSK-64244、GSK-678007、TA-2005以及EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO00筋114、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02簡(jiǎn)90、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/016601、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO0439762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/71388、WO04歸64，EP1460064、WO04/087142、WO0楊892，EPO1477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO04/071388、WO05/058299、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140、WO05/070908、WO05/092840、WO05/092841、WO05/092860、WO05/092887、WO05/092861、WO05/090288、WO05/092087、WO05/080324、WO05/080313、US20050182091、US20050171147、WO05/092870、WO05/077361、DE10258695、WO05/111002、WO05/111005、WO05/110990、US2005/0272769WO05/110359、WO05/121065、US2006/0019991、WO06/016245、WO06/014704、WO06/031556、WO06/032627、US2006/0106075、US2006/0106213、WO06/051373、WO06/056471中的化合物；白三烯調(diào)節(jié)劑，例如孟魯司特、扎魯司特或普侖司特；蛋白酶抑制劑，例如基質(zhì)金屬蛋白酶如MMP12的抑制劑以及TACE抑制劑如馬立馬司他、DPC-333、GW-3333;人嗜中性細(xì)胞彈性酶抑制劑，例如西維來司他和WO04/043942、WO05/021509、WO05/021512、WO05/026123、WO05/026124、WO04/024700、WO04/024701、WO04/020410、WO04/020412、WO05/080372、WO05/082863、WO05/082864、WO03/053930中描述的人嗜中性細(xì)胞彈性酶抑制劑；磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑，例如羅氟司特、阿羅茶堿、西洛司特、ONO-6126或IC-485;磷酸二酯酶-7抑制劑；止咳劑，例如可《寺因或dextramorphan;激酶抑制劑，特別是P38MAP激酶抑制劑；P2X7拮抗劑；iNOS抑制劑；非甾類抗炎劑(NSAID),例如布洛芬或酮洛芬；多巴胺受體拮抗劑；TNF-a抑制劑，例如抗-TNF單克隆抗體如Remicade和CDP-870以及TNF受體免疫J求蛋白分子如Enbrel;A2a激動(dòng)劑例如描述在EP1052264和EP1241176中的A2a激動(dòng)劑；A2b拮抗劑例如描述在WO2002/42298中的A2b拮抗劑；趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR3、CXCR2、CXCR3、CX3CR1和CCR8的拮抗劑，如SB-332235、SB畫656933、SB-265610、SB-225002、MCP-l(9-76)、RS-504393、MLN-1202、INCB-3284;調(diào)節(jié)前列腺素受體作用的化合物，例如PGD2(DPI或CRTH2)或者血栓素八24吉^元?jiǎng)口ramatrobant;調(diào)節(jié)Thl或Th2功能的化合物，例如PPAR激動(dòng)劑；白介素1受體拮抗劑，例如Kineret;白介素10激動(dòng)劑，例如伊洛白介素；HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)，例如羅蘇伐他汀、美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他??；粘液調(diào)節(jié)劑例如INS-37217、地夸索磷、sibenadet、CS-003、他奈坦、DNK-333、MSI-1956、吉非替尼；抗感染劑(抗生素或抗病毒劑)和抗變應(yīng)性藥物，包括但不限于抗組胺劑。第一和第二活性成分的重量比例可以變化，取決于各成分的有效劑量。通?？梢允褂酶鞒煞值挠行┝俊Ｊ褂糜行┝康谋景l(fā)明化合物，任何適宜的給藥途徑均可用于提供給哺乳動(dòng)物，特別是人。在治療應(yīng)用中，可以將活性化合物通過任何方便、適宜或有效的途徑給藥。適宜的給藥途徑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的，包括口服、靜脈內(nèi)、直腸、非腸道、局部、目艮內(nèi)、鼻內(nèi)、口腔和肺部給藥。本發(fā)明化合物的預(yù)防或治療劑量大小當(dāng)然取決于各種因素，包括所使用特定化合物的活性、患者年齡、體重、飲食、一般健康狀況和性別、給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄速率、所使用的任何其它藥物以及待治療疾病的嚴(yán)重性。通常，用于吸入的日劑量可以為單劑量或多劑量，為大約O.lpg至大約10mg/kg人體重，優(yōu)選0.1jig至大約0.5mg/kg,更優(yōu)選0.1pg至50jag/kg。另一方面，在某些情形中也可能需要用到上述限制以外的劑量。適合吸入給藥的組合物是已知的，其中可以含有已知可用于這類組合物中的載體和/或稀釋劑。組合物中可以含有0.01-99重量％的活性化合物。優(yōu)選單位劑量含有用量為1pg至10mg的活性化合物。對(duì)于口服給藥，適宜的劑量是IO嗎/kg至100mg/kg，優(yōu)選為40(ig/kg至4mg/kg。本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，其含有本發(fā)明化合物和可藥用載體。藥物組合物中的術(shù)語(yǔ)"組合物"是指含有(一種或多種)活性成分和(一種或多種)構(gòu)成載體的惰性成分的產(chǎn)品(可藥用賦形劑)以及直接或間接由組合、絡(luò)合或聚集任何兩種或多種成分或由分解一種或多種成分或由一種或多種成分的其它類型反應(yīng)或相互作用得到的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明藥物組合物包括通過混合本發(fā)明化合物、其它活性成分和可藥用賦形劑制得的任何組合物。本發(fā)明的藥物組合物含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽作為活性成分，同時(shí)還含有可藥用載體和任選的其它治療成分。術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"是指由可藥用無(wú)毒性堿或酸包括無(wú)機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸制得的鹽以及季銨化合物與可藥用抗衡離子的鹽。為了吸入給藥，活性化合物優(yōu)選為微粒形式。其可以通過各種技術(shù)制備，包括噴霧干燥、凍干和;微粉化。舉例來說，可以將本發(fā)明組合物制備成由霧化器遞送的混懸劑或在液體推進(jìn)劑中的氣溶劑形式，例如在加壓計(jì)量吸入器(PMDI)中使用。適合用于PMDI中的推進(jìn)劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCbF2)和HFA-152((]^^2)和異丁烷。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物為使用干粉吸入器(DPI)進(jìn)行遞送的干燥粉末形式。很多類型的DPI是已知的?？梢詫⑼ㄟ^給藥遞送的微粒與有助于遞送和釋出的賦形劑一起配制。例如，在干粉制劑中，;敞?？梢允褂糜兄谟蒬pi流入肺部的大載體顆粒配制。適宜的載體是已知的，包括乳糖顆粒；它們可以具有大于90iim的塊平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑。在氣溶劑基質(zhì)制劑的情形中，實(shí)例如本發(fā)明化合物24mg/罐卵磷脂，NFLiq.Conc.1.2mg/罐三氯氟代曱烷，NF4.025g/罐二氯二氟代曱烷，NF12.15g/罐。根據(jù)所使用的吸入體系，活性化合物可以按照上述進(jìn)行配量。除了活性化合物以外，給藥形式可以另外含有賦形劑，例如推進(jìn)劑(如在計(jì)量氣溶劑情形中含有氟利昂)、表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、填充劑(如在粉末吸入器情形中含有乳糖)或者適合的話含有其它的活性化合物。對(duì)于吸入給藥，可以使用多種體系，借助這些體系利用適合患者的吸入技術(shù)可以生成和施用具有最佳粒徑的氣溶劑。除了使用適配器(間隔器、膨脹器)和梨形容器(如Nebulator⑧，Volumatic⑧)以夕卜，還可以利用發(fā)射吹氣噴霧(Autohaler)、計(jì)量氣溶劑的自動(dòng)裝置，特別是在粉末吸入器情形中可以利用各種溶液劑(如Diskhaler⑧，Rotadisk,Turbohaler⑧或例如EP-A-0505321中描述的吸入器)。此外，可以將本發(fā)明化合物以多層裝置遞送，從而實(shí)現(xiàn)組合藥劑的遞送。合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明化合物可以按照下述方案和實(shí)施例中的方法，使用適宜的原料制備，在下面的具體實(shí)施例中將進(jìn)一步示例性說明。此外，借助本文所包括內(nèi)容中描述的方法，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以方便地制備得到本文所要求保護(hù)的其它本發(fā)明化合物。然而，在實(shí)施例中示例性說明的化合物并不能理解為屬于本發(fā)明的唯——類化合物。這些實(shí)施例進(jìn)一步示例性說明了制備本發(fā)明化合物的細(xì)節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以方便地理解，針對(duì)下述制備性步驟的條件和方法所進(jìn)行的各種已知變型也可用于制備上述化合物。本發(fā)明化合物可以以其可藥用鹽形式分離，例如前面所述的可藥用鹽形式?？赡苄枰獙?duì)用于制備本發(fā)明化合物的中間體的活性官能團(tuán)(如羥基、氨基、巰基或羧基)進(jìn)行保護(hù)，以避免其不希望地參與反應(yīng)而導(dǎo)致化合物的形成?？梢允褂贸Ｒ?guī)的保護(hù)基團(tuán)例如T.W.Greene和P.GM.Wuts在"Protectivegroupsinorganicchemistry"JohnWileyandSons,1999中描述的保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明化合物可以按照方案1中示例性給出的路線制備。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>通式(I)化合物，其中Ra、Rb和Re和W如在式(I)化合物中對(duì)R1、R2、R3和R4的定義，可從通式(II)化合物通過與通式(III)化合物反應(yīng)來制備RC-X(III)其中X為離去基團(tuán)如卣素、甲苯磺酸酯、曱磺酸酯。反應(yīng)可在一系列溶劑如乙腈、氯仿、DMF或DMSO，在0。C至溶劑回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選從環(huán)境溫度至溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。通式(I)化合物存在兩對(duì)對(duì)映異構(gòu)體形式，其可通過從同手性(XII)以同手性的形式來制備?；蛘?，可通過手性HPLC將外消旋物質(zhì)進(jìn)行手性分離。通式(II)化合物，其中114為如上定義的式問的基團(tuán)和116為H，可從通式(IV)化合物其中Ra和Rb如上定義，通過與通式(V)化合物反應(yīng)來制備:其中p7a、r氣n和m如對(duì)通式(i)的定義。反應(yīng)可在系列非-親核性有機(jī)溶劑如DMF或曱苯，在溫度范圍，優(yōu)選0。C至溶劑環(huán)流溫度范圍內(nèi)進(jìn)^f亍。通式(V)化合物為本領(lǐng)域中公知的，且可方便地購(gòu)得或可通過已知方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>通式(n)化合物，其中W為如上定義的式(b)的基團(tuán)，可從通式(iv)化合物通過與通式(VI)化合物反應(yīng)來制備其中R8a、R化和118<:為如對(duì)于通式(1)的定義，以及LG為離去基團(tuán)，例如，O-烷基、卣素或1-咪唑基。反應(yīng)在強(qiáng)堿如NaH的存在下于溶劑如曱苯、THF或二氯曱烷中在溫度范圍，優(yōu)選0°C至溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。通式(VI)化合物，其中R8a、RSb和RSe如對(duì)于通式(I)的定義，以及Y為O-烷基、卣素或l-咪唑基，可從通式(VII)化合物通過已知方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>通式(VII)化合物為本領(lǐng)域中公知的，且可方便地購(gòu)得或通過已知方法如在WO01/04118中描述的那些方法制備。通式(II)化合物，其中R"為如上定義的式(c)的基團(tuán)，可從通式(IV)化合物通過與通式(VIa)化合物反應(yīng)來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中Ar2、R8c、Q和LG如上定義，使用類似于上述通過式(IV)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)制備式(II)化合物的那些條件。式(VIa)化合物可從式(VIIa)化合物通過類似于上述從式(VII)化合物制備式(VI)化合物的方法來制備。通式(vn)化合物為本領(lǐng)域中公知的，且可方便地購(gòu)得或通過已知方法制備。通式(IV)化合物可從通式(VIII)化合物通過與氫氣在催化劑優(yōu)選氫氧化4巴/炭的存在下，于極性溶劑如MeOH或EtOAc中，任選在質(zhì)子酸如硫酸或乙酸的存在反應(yīng)來制備。通式(vm)化合物可從通式(IX)化合物通過與通式(X)的胺:Rai^NH(X)在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉于極性溶劑如THF或DCE中，任選在乙酸的存在下反應(yīng)來制備。通式(IX)化合物可從通式(XI)化合物通過與錫試劑優(yōu)選Bu3SnH和自由基引發(fā)劑優(yōu)選AIBN反應(yīng)來制備。反應(yīng)可在系列溶劑優(yōu)選曱苯，在溫度范圍優(yōu)選室溫至溶劑回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。通式(XI)化合物可從通式(XII)化合物通過與千醇反應(yīng)來制備。反應(yīng)在強(qiáng)堿如NaH的存在下于一系列溶劑優(yōu)選THF或DMF在溫度范圍優(yōu)選-78。C至環(huán)境溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。式(XII)化合物為本領(lǐng)域中公知的，且可從同手性的起始二環(huán)[3.2.0]庚酮通過溴化來制備(Synthesis(1977),155-166)。該二環(huán)庚酮的拆分描述于EP0074856中。下述非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行示例性說明。一般實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)除非另外指出，所有反應(yīng)均在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。當(dāng)產(chǎn)物通過柱色譜法純化時(shí)，'快速二氧化硅，是指色譜用硅膠，0,035-0.070mm(220-440目)(如Fluka石圭月交60)，以及所施用氮?dú)鈮褐炼?0(XII)p.s.i以加速柱洗脫。當(dāng)使用薄層色譜法(TLC)時(shí)，是指使用薄板的硅膠TLC，通常是具有熒光指示劑(254nm)的在鋁箔板上的3x6cm硅膠(如Fluka60778)。所有溶劑和商業(yè)試劑均使用標(biāo)準(zhǔn)品。除非另外指出，通過HPLC純化的含有(一個(gè)或多個(gè))堿性中心的所有化合物以TFA鹽形式獲得。LC-MS方法1WatersMicromassZQ，帶有C18-反相柱(30x4.6mmPhenomenexLuna3pm粒徑)，洗脫使用A:水+0.1%曱酸；B:乙腈+0.1%曱酸。梯度梯度-時(shí)間流速ml/分鐘%A%B0.002.0950.502.0954.502.0955.502.0956.002.0955檢測(cè)-MS、ELS、UV(100pl裂縫MS,具有在線UV檢測(cè)器)MS離子化方法-電噴霧(陽(yáng)離子和陰離子)LC-MS方法2WatersMicromassZQ,具有C1S-反相柱(HigginsClipeus5微米C18100x3.0mm或等價(jià)物)，洗脫使用A:水+0.1%甲酸；B:乙腈+0.1%曱酸。梯度梯度-時(shí)間流速ml/分鐘%A%B0.001.0951.001.09515.01.09520.01.09522.01.09525.01.0955檢測(cè)-MS、ELS、UV(100pl裂縫MS，具有在線UV檢測(cè)器)MS離子化方法-電噴霧(陽(yáng)離子和陰離子)在實(shí)驗(yàn)部分中使用的縮寫DCM=二氯甲烷；EtOH=乙醇；DIPEA=二-異丙基乙基胺；EDCI=l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；DMAP=二曱基氨基吡啶；RT=室溫；HATU=0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N,N',N'-四曱基脲錯(cuò)六氟磷酸鹽；TFA=三氟乙酸；&=保留時(shí)間。反式(士)-聯(lián)苯-2-基-氨基曱酸2-二曱基氨基-二環(huán)[2.2.1]庚-7-基酯(II):Ra,Rb=CH3，R4=聯(lián)苯-2-基氨基曱酰基a.(士)-7-千氧基-5-溴-二環(huán)r2.2.11庚烷-2-酮(XI)在N2下，向NaH(60%于油中的分散體；433mg,10.8mmol)于無(wú)水THF(7mL)中的懸浮液滴加千醇(1.07mL,10.4mmol)。將該混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至-30。C,并用(士)-2,3-二溴-二環(huán)[3.2.0]庚烷-6-酮(1.32g,4.9mmol)于無(wú)水THF(6mL)中的溶液滴加處理，經(jīng)2小時(shí)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?°C。該褐色非均相混和物用乙酸乙酯稀釋，然后用10%檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠層析純化，使用15%乙醚/戊烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色漿狀物(609mg)。}HNMR(CDC13,400MHz):S1.79(1H,ddd,J=14.3Hz,4.2Hz,1.5Hz)，2.15(IH,m),2.65(IH,m)，2.80(IH,m),2.82(1H，d,J=19.1Hz),2.86(IH，m),4.03(1H，q,J=1.8Hz)，4.50(1H，d,J=l1.7Hz),4.53(IH,d，《/=11.7Hz)，4.71(1H，m),7.27-7.40(5H,m)。實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>b.(士)-7-千氧基-二環(huán)f2.2.11庚炕-2-酮(IX):向(士)-7—節(jié)氧基-5-溴-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-酮(609mg，2.06mmol)和AIBN(34mg,0.21mmol)于30mL無(wú)水脫氣的曱苯中的混合物滴加三丁基錫氫(tributyltinhydride)(0.72mL，2.68mmol),并將該溶液加熱至80°C,持續(xù)1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，吸附在硅藻土上，并層析，使用1-15%乙醚/戊烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色膠狀物(446mg)。^NMR(CDCl3,400MHz):51.49(2H,m),1.99(1H,d,/=18.5Hz),2.10(3H，m)，2.62(1H,m),2.67(1H，m)，3.91(1H,s)，4.51(1H，d,/=11.7Hz)，4.53(1H,d,7=11.7Hz),7.27-7.39(5H，m)。c.(±)-(7-卡氧基-二環(huán)『2.2.11庚-2-基)-二曱基-胺(VIII):Ra,Rb=CHy,R4=向(士)-7-千氧基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-酮(262mg,1,21mmol)和二曱胺(2M的THF溶液，1.21mL,2.42mmol)于2mL無(wú)水DCE中的溶液加入乙酸(69jiL，1.21mmo1),4妻著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(385mg,1.82mmol)和少量的3A分子篩。將該混和物在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)用10mL飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅并攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用EtOAc萃取兩次，合并的有才幾相用水和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(259mg)，其不用進(jìn)一步純化直接使用。LC-MS(方法1):Rt1.73分鐘，m/z246.21[MH+]。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>d.(士)-2-二曱基氨基-二環(huán)「2.2.11庚烷-7-醇(IV):Ra,Rb=CH3將(±)-(7-千氧基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-二曱基胺(236mg,0.96mmol)于無(wú)水MeOH(8mL)中的溶液加至20wt。/。氬氧化把/炭(50mg)。將反應(yīng)容器抽真空并用氮?dú)獬龤馊?，然后加?5%的硫酸的MeOH溶液(320inL,1.5mmo1)。將反應(yīng)在氫氣氛中(氫氣球)攪拌20小時(shí)。反應(yīng)用200mg固體碳酸鈉和3mL水猝滅，并蒸發(fā)。將殘余物分配在DCM和鹽水之間，并分離各層。水相用DCM萃取四次以上，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物和回收起始原料的3:1的混和物，為無(wú)色油狀物，其不用進(jìn)一步純化直接4吏用(105mg)。e.(士)反式-聯(lián)苯-2-基-氨基曱酸2-二曱基氨基-二環(huán)「2.2.11庚-7-基酯(II):Ra,Rb=CH^R4=聯(lián)苯-2-氨基曱?；鶎?±)—2-二曱基氨基-二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-醇和(±)-(7-芐氧基-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-二曱基-胺(9611^)的3:1的混和物于無(wú)水曱苯(2mL)中的溶液用2-聯(lián)苯基異氰酸酯(145mg,0.74mmol)處理，并將混合物加熱至80°C,持續(xù)2.5小時(shí)。蒸發(fā)掉揮發(fā)物，殘余物通過硅膠層析純化，使用2-6。/。MeOH/DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色漿狀物(125mg)。LC-MS(方法1):Rt7.05分鐘，m/z351.16[MH+]。LC-MS(方法1):Rt2.01分鐘和2.09分鐘，m/z351.27[MH+]。'H麗R(CDC13，400MHz):50.99(1H，dd，《/=12.7Hz，4.9Hz),1.34(1H,m),1.51(1H,m),1.73(1H,m),1.83(2H,m)，2.13(6H，s),2.20(2H,m)，2.39(1H,m)，4.72(1H，s)，6.57(1H，s,br)，7.13(1H,td，7=7.5，1.2Hz),7.22(1H,dd，聲7,5:1.7Hz)，7.36(3H,m),7.40(1H，m)，7.48(2H,m),8.06(1H,s，br)。a.反式(1S，2S)羥基-二-噻吩-2-基-乙酸2-[曱基-(3-苯基-丙基)-氨基]-二實(shí)施例2環(huán)[2.2.1]庚-7-基酯(II):Ra=CH3;Rb=3-苯基-l-丙基;R4=羥基-二噻吩-2-基羰基b.反式(lS，2S〗2-「曱基-(3-苯基-丙基V氨基l-二環(huán)「2.2.11庚烷-7-醇(IV):Ra=CH;;1^=3-苯基-1-丙基使用類似于實(shí)施例1中的那些方法，標(biāo)題化合物從(1S,2R，3R)-2,3-二溴-二環(huán)[3.2.0]庚烷-6-酮和曱基-(3-苯基丙基)-胺制備。！HNMR(CDC13,400MHz):S0.91-0.95(1H,m)，1.32-1.38(1H,m),1.54-1.62(2H，m),1.68-1.89(6H,m),1.98(1H，m)，2.08(3H,m),2.26-2,29(3H,m),2.59-2.63(2H,m),3.97(1H，m),7.15-7.19(3H，m),7.25-7.29(2H，m)。c.反式(1S,2S)羥基-二-噻吩-2-基-乙酸2-「曱基-(3-苯基-丙基V氨基l-二環(huán)「2.2.11庚-7-基酯(TO:Ra=CH"Rb=3-苯基-l-丙基；R4=羥基-二p塞吩-2-基羰基在環(huán)境溫度和氮?dú)夥障?，將反?1S,2S)2-[曱基-(3-苯基-丙基)-氨基]二環(huán)[2.2.1]庚烷-7-醇(165mg，0.63mmol)于無(wú)水曱苯(10mL)中的溶液與氬化鈉(76mg,60%的于礦物油中的分散體)攪拌。當(dāng)停止放出氣體后，經(jīng)5分鐘，分批加入羥基-二-噻吩-2-基-乙酸乙基酯(205mg,0.76mmo1)，然后將反應(yīng)立即置于在80。C下預(yù)熱的油浴中。l小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻，然后用飽和氯化銨溶液猝滅。將反應(yīng)萃取至乙酸乙酯中，合并的有機(jī)萃取物用MgS04干燥，并真空下濃縮。通過層析純化，使用0-3。/。曱醇-CH2Cl2作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為膠狀物(127mg)。LC-MS(方法2):Rt7.90分鐘，m/z482[MH]+。'H畫R(CDCb，400MHz):S0.88-1.01(1H，m),1.21-1.34(2H，m)，1.46-1.59(1H,m),1.68-1.87(4H，m)，2.01-2.09(3H,s),2.18-2.27(3H,m),2.30-2.37(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，4.75-4.97(1H,m)，4.83(1H,m),6.93-6.97(2H,m),7.12-7.18(5H,m),7.22-7.28(4H,m)。實(shí)施例3反式(1S，2S)[7-(2-羥基-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基)-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-二曱基-(3-苯基-丙基)-銨溴化物(I):Ra,Rb=CH3;Rb=3-苯基-l-丙基；R4=羥基-二噻吩-2-基羰基在密封管中，將反式(1S，2S)羥基-二-噻吩-2-基-乙酸2-[曱基-(3-苯基-丙基)-氨基]-二環(huán)[2.2.1]庚-7-基酯(33mg,0.069mmol)于30%w/w的曱基溴的乙腈溶液(lmL)中的溶液在50。C下加熱2天。除去溶劑，并通過層析純化，使用0-10%曱醇-CH2Cl2作為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為泡沫狀物質(zhì)(33mg)。LC-MS(方法2):Rt7.45分鐘，m/z496[M]+;NMR(CDC13,400MHz)S1.33-1.41(1H，m),1.45-1.56(1H，m)，1.57-1.67(2H,m)，1.69-1.79(1H，m),2.04-2.21(3H,m)，2.43(1H，m)，2.64-2.79(3H，m),3.23(3H,s),3.25(3H，s)3.43-3.55(1H，m),3.56-3.68(1H,m)，4.31(1H,m),4.89-4.92(1H,m),5.02-5.05(1H,m),6.93-6.99(2H,m),7.10-7.30(9H，m)。下面的實(shí)施例以類似于實(shí)施例1-3中描述的方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>生物學(xué)實(shí)施例本發(fā)明化合物對(duì)M3毒蕈^4受體的抑制作用通過下面的結(jié)合測(cè)試來測(cè)定毒蕈堿受體放射配體結(jié)合測(cè)試應(yīng)用使用卩H]-N-曱基t菪胺tfH]-NMS)和商購(gòu)得到的表達(dá)人毒蕈堿受體(M2和M3)的細(xì)胞膜的放射性配體結(jié)合研究來評(píng)價(jià)毒蕈堿拮抗劑對(duì)M2和M3受體的親和力。將于TRIS緩沖液中的細(xì)胞膜在96孔板中使用不同濃度的卩H]-NMS和M3拮抗劑培養(yǎng)3小時(shí)。細(xì)胞膜和結(jié)合放射性配體隨后通過過濾收獲，放置干燥過夜。然后加入閃爍液體，結(jié)合放射性配體使用CanberraPackardTopcount閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。拮抗劑對(duì)每種毒蕈堿受體的半衰期使用其它放射性配體pH]-QNB和上述親和力測(cè)試的變型來測(cè)定。將拮抗劑在比其Ki值高IO倍的濃度下與表達(dá)人毒蕈堿受體的細(xì)胞膜培養(yǎng)3小時(shí)，Ki值使用卩H]-QNB配體確定。結(jié)束時(shí)，將卩H]-QNB加入至比其對(duì)所研究的受體的Kd值高25倍的濃度，繼續(xù)培養(yǎng)介于15分鐘至180分鐘之間的不同時(shí)間段。細(xì)胞膜和結(jié)合放射性配體隨后通過過濾收獲，放置干燥過夜。隨后加入閃爍液體，結(jié)合放射性配體使用CanberraPackardTopcount閃爍i十凄t器i十l丈。所檢測(cè)到卩H]-QNB對(duì)毒蕈堿受體的結(jié)合比例與拮抗劑解離受體的比例即拮抗劑在受體上的半衰期有關(guān)。在此測(cè)試中測(cè)試的所有的實(shí)施例化合物顯示出結(jié)合親和性Ki值〈10nM,除了實(shí)施例化合物6，其顯示出Kj值〈100nM。通過鈣動(dòng)員分析對(duì)M3受體活動(dòng)的抑制在另外的M3受體結(jié)合測(cè)試中，將表達(dá)人M3受體的CHO細(xì)胞在補(bǔ)充能夠3%血清的培養(yǎng)基中為50000/75^1的密度種入并在用膠原涂布的96孔板(黑壁亮底)中培養(yǎng)過夜。第二天，在HBSS緩沖液中通過加入5mM丙磺舒(pH7.4)制備得到4丐敏染料(MolecularDevices,Cat#R8041)。將等體積的染料溶液(75pl)加入至該細(xì)胞中并培養(yǎng)45分鐘后，然后加入50^1毒蕈堿拮抗劑或溶i某。再過15分鐘后，將培養(yǎng)板在FLEXstation(激發(fā)488nm,發(fā)射525nm)上讀數(shù)15秒鐘以測(cè)量基線熒光。然后以EQo濃度加入毒蕈堿激動(dòng)劑氨曱酰膽堿，繼續(xù)測(cè)量熒光持續(xù)60秒鐘。通過由不存在拮抗劑的對(duì)照孔中的平均基線熒光減去峰響應(yīng)計(jì)算得到信號(hào)。隨后計(jì)算在拮抗劑存在下的最大響應(yīng)百分比，從而生成ICso曲線。本發(fā)明化合物對(duì)M3毒蕈堿受體的抑制作用可在下面的體外(ex-viva)和體內(nèi)測(cè)試中評(píng)價(jià)示例性地，實(shí)施例3化合物在此測(cè)試中顯示出IC50值〈0nM。由乙酰曱基膽堿誘導(dǎo)的體內(nèi)支氣管收縮將以每5只為一組飼養(yǎng)的重量為500-600g的雄性豚鼠(DunkinHartley)單獨(dú)進(jìn)行標(biāo)記。使動(dòng)物適應(yīng)其周圍環(huán)境至少5天。在這段時(shí)間和研究期間，動(dòng)物可隨意飲水和進(jìn)食。將豚鼠使用吸入麻醉劑氟烷(5%)麻醉。向其鼻內(nèi)給藥測(cè)試化合物或溶媒(0.25-0.50mL/kg)。將動(dòng)物置于加熱墊上讓其恢復(fù)，然后返回籠中。給藥長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)后，豚鼠最終使用烏拉坦(250)ug/mL,2mL/kg)麻醉。在手術(shù)麻醉時(shí)，將頸靜脈插入portex靜脈注射導(dǎo)管，用于靜脈注射給藥乙酰曱基膽堿，其中portex導(dǎo)管中填充有肝素化磷酸鹽緩沖鹽水(hPBS)(10U/mL)。暴露氣管，插入硬質(zhì)portex導(dǎo)管，食管使用可彎曲的portex嬰兒喂養(yǎng)試管插入導(dǎo)管。然后將該自發(fā)呼吸的動(dòng)物與肺測(cè)量系統(tǒng)(EMMS，Hants,UK)相連，后者由呼吸速度氣流計(jì)和壓力傳感器組成。氣管插管與呼吸速度氣流計(jì)相連，食管插管和壓力傳感器相連。放置食管插管使得基線抗力(baselineresistance)為0.1-0.2cmH20/mL/s。記錄2分鐘的基線讀數(shù)后，靜脈注射給藥乙酰甲基膽堿(至多30pg/kg，0.5mL/kg)。從靜脈注射給藥開始起算，記錄2分鐘的誘導(dǎo)收縮。在每2分鐘記錄期間，使用軟件計(jì)算峰抗力和曲線下抗力面積(AUC)，其用于分析測(cè)試化合物的支氣管保護(hù)作用。示例性地，實(shí)施例3化合物在給藥后1小時(shí)為支氣管保護(hù)的，如在附圖中顯示的那樣。附圖為在豚鼠中顯示實(shí)施例3化合物(3iug/kg,i.n.)對(duì)乙酰曱基膽堿-誘導(dǎo)的支氣管收縮的作用的柱狀圖。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、N-氧化物或前藥:其中R1為C1-C6-烷基或氫原子；和R2為氫原子，或基團(tuán)-R5，或基團(tuán)-Z-Y-R5，或基團(tuán)-Z-NR9R10，或基團(tuán)-Z-N(R9)C(O)R11；和R3為孤對(duì)電子，或C1-C6-烷基，在此情形中與其相連的氮原子為四價(jià)氮且?guī)в姓姾?；R4選自式(a)、(b)、(c)或(d)基團(tuán)中的一種；Z為C1-C16-亞烷基、C2-C16-亞鏈烯基或C2-C16-亞炔基；Y為化學(xué)鍵或氧原子；R5為C1-C6-烷基、芳基、芳基烷基；芳基-稠合的-環(huán)烷基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基(C1-C8-烷基)-、雜芳基(C1-C8-烷基)-、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R6為C1-C6-烷基或氫原子；R7a和R7b獨(dú)立地為C1-C6-烷基或鹵素；n和m獨(dú)立地為0、1、2或3；R8a和R8b獨(dú)立地選自芳基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、雜芳基、C1-C6-烷基、環(huán)烷基和氫；R8c為-OH、C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基或氫原子；R9和R10獨(dú)立地為氫原子、C1-C6-烷基、芳基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、芳基-稠合的-環(huán)烷基、雜芳基、芳基(C1-C6-烷基)-或雜芳基(C1-C6-烷基)-；或R9和R10與它們相連的氮原子一起形成4-8個(gè)原子的雜環(huán)，任選還含有另外的氮或氧原子；R11為C1-C6-烷基或氫原子；Ar1為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；Ar2獨(dú)立地為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；以及Q為氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化學(xué)鍵。2.權(quán)利要求1的化合物，其中W為d-CV烷基或氫原子和W為d-CV烷基、氫原子或基團(tuán)-Z-Y-R5,或基団-z-nr9r1W為孤對(duì)電子；或d-CV烷基，在此情形中與其相連的氮原子為四價(jià)氮且?guī)в姓姾桑籖"選自式(a)或(b)或(c)基團(tuán)中的一種<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Z為d-Cg-亞烷基；Y為化學(xué)鍵或氧原子；R5為芳基或芳基(d-Q-烷基)-;W為d-CV烷基或氫原子；R^和I^b獨(dú)立地為C,-C6-烷基或卣素；n和m獨(dú)立地為0、1、2或3;RSa和RSb獨(dú)立地選自芳基、雜芳基、d-CV烷基、環(huán)烷基和氫；R&為-OH、C,-Q-烷基、羥基-CrCV烷基或氫原子；!^和R"獨(dú)立地為氫原子、d-C6-烷基、芳基、雜芳基、芳基(C,-CV烷基)-或雜芳基(d-CV烷基)-;或議9和R"與它們相連的氮原子一起形成4-8個(gè)原子的雜環(huán)，任選還含有另外的氮或氧原子。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中W為曱基或乙基，或氫原子，和R2為曱基或乙基、氫原子或基團(tuán)-Z-Y-R5，或基團(tuán)-Z-NR&，4.權(quán)利要求3的化合物，其中R"為曱基，使得與其相連的氮原子為四價(jià)氮且?guī)в姓姾伞?.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中，在任一基團(tuán)-R5、-Y-R5、-Z甲Y-R5、-Z-NRWH:Z為-(CH2)w6-,在該鏈中的至多3個(gè)碳原子上任選被甲基取代；Y為化學(xué)鍵或-O-;R5為任選取代的下列基團(tuán)苯基、3，4-亞曱二氧基苯基、3,4-亞乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基、萘基；或吡咬基、吡咯基、嘧啶基、嚅唑基、異嚅唑基、苯并異嚅唑基、苯并嚅唑基、噻唑基、苯并p塞唑基、喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三哇基、噻二峻基、嘌二唑基、噠嗪基、噠嗪基、三嗪基、吲咮基或巧l唑基；或芳基烷基，其中該芳基部分為苯基、3,4-亞曱二氧基苯基、3,4-亞乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基或萘基，以及該烷基部分為-CH2-或-CH2CH2-;或雜芳基烷基，其中該雜芳基部分為吡啶基、吡咯基、嘧啶基、嚅唑基、異-惡唑基、苯并異^唑基、苯并"惡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并p塞吩基、吹喃基、苯并吹喃基、咪峻基、苯并咪峻基、異p塞哇基、笨并異噻唑基、吡唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、嚅二唑基、噠溱基、口達(dá)。秦基、三。秦基、p引哚基或p引哇基，以及該烷基部分為-CHr或-CH2CH2-;或茚滿基或1,2,3，4-四氫萘基；或雜環(huán)烷基(d-C6-烷基)-,其中該雜環(huán)烷基部分為氮雜環(huán)丁烷基、哌咬基、哌。秦基、N-取代的哌溱基如曱基哌。秦基，或四氫吡咯基，以及該烷基部分為-CH2-或-CH2CH2-;或環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；以及W和R"獨(dú)立地為氫；曱基、乙基或正丙基或異丙基；苯基、3,4-亞曱二氧基苯基、3,4-亞乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基、萘基；吡咬基、吡咯基、嘧咬基、嚅唑基、異嚅唑基、苯并異P惡唑基、苯并嚅唑基、噻唑基、苯并漆唑基、喹啉基、噻吩基、苯并p塞吩基、呋喃基、苯并呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、嗜二唑基、噠嗪基、p達(dá)。秦基、三。秦基、吲咮基或p引唑基；或芳基烷基，其中該芳基部分為苯基、3,4-亞曱二氧基苯基、3,4-亞乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基或萘基，以及該烷基部分為-CH2-或-CH2CH2-;或W和R"與它們相連的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌溱基、N-曱基哌。秦基、吡咯烷基、嗎啉基或硫嗎啉基環(huán)。6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中，在基團(tuán)-NR'RSRS中，R'為曱基或乙基，W為基團(tuán)-Z-Y-R5,和W為曱基，使得與其相連的氮被季銨化且?guī)в姓姾伞?.權(quán)利要求6的化合物，其中RS為任選取代的苯基，Y為化學(xué)鍵或-O-，以及-Z-為是通過至多具有12,或至多9個(gè)碳原子的鏈將氮和-YRS連接的直鏈或支鏈亞烷基。8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R"為基團(tuán)(a),W為甲基或乙基或氫原子；A—為苯基、噻吩基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；R7a和R力獨(dú)立地為曱基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基、氟、氯或溴；以及m和n獨(dú)立地為O、1、2或3。9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R"為基團(tuán)(b),以及RSa和R815可獨(dú)立地選自曱基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；苯基、3，4-亞曱二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基、萘基；吡啶基、吡咯基、嘧啶基、嗜、唑基、異嚅唑基、苯并異嚅唑基、苯并嚅唑基、噻唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噻吩基、苯并p塞吩基、呋喃基、苯并吹喃基、咪唑基、苯并咪唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、吡唑基、異噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、-惡二唑基、噠嗪基、噠溱基、三。秦基、吲哚基或吲唑基；茚滿基和1,2，3,4-四氫萘基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基和氫原子；RSe為-OH、氫原子、曱基、乙基或羥基曱基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中R8e為-OH。11.權(quán)利要求9的化合物，其中(i)RSa和RSb各自為任選取代的吡咬基、-惡哇基、p塞唑基、呋喃基、噻吩基或笨基；或(ii)R"和11815中一個(gè)為任選取代的苯基，以及另一個(gè)為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；或(iii)RSa和RSb中一個(gè)為任選取代的吡啶基、噻吩基、喏唑基、噻唑基或呋喃基，以及另一個(gè)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。12.權(quán)利要求9或10的化合物，其中RSa和11815各自為2-噻吩基或苯基；或RSa和R8b中一個(gè)為苯基，以及另一個(gè)為2-噻吩基。13.權(quán)利要求1的化合物，其具有式(IA)其中環(huán)A為任選取代的苯環(huán)；R&為苯基、噻吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；R8b為苯基；p塞吩基、環(huán)戊基或環(huán)己基；s為1、2、3、4、5、6或7和t為0、1、2、3、4、5、6或7，條件為s+t不大于10;Y為化學(xué)鍵或-O-，以及I為可藥用陰離子。14.權(quán)利要求1的化合物，其具有式(IB)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中環(huán)B為任選取代的苯環(huán)；s為l、2、3、4、5、6或7和t為0、1、2、3、4、5、6或7，條件為s+t不大于10;Y為化學(xué)鍵或-O-;以及R6、Ar1、R"和R^如上述對(duì)于基團(tuán)(a)的定義；以及X為可藥用陰離子。15.權(quán)利要求1的化合物，其具有式(IC)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中環(huán)C為任選取代的苯環(huán)；Q為氧原子、-CH2-、-CH2CH2-或化學(xué)鍵；s為1、2、3、4、5、6或7和t為0、1、2、3、4、5、6或7,條件為s+t不大于IO,以及Y為化學(xué)鍵或-O-;和X-為可藥用陰離子。16.權(quán)利要求13、14或15中任一項(xiàng)的化合物，其中在環(huán)A或B或C中的任選取代基可選自烷氧基、卣素特別是氟或氯、d-Q-烷基、氨基C,-Cr?；?、氨基C,-C3-烷基和氨基磺?；?。17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其為或主要為反式-內(nèi)構(gòu)型。18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療。19.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體或賦形劑。20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其為適于吸入的形式。21.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防其中涉及M3毒蕈i威受體活性的疾病或病癥的藥物中的用途。22.—種治療其中涉及M3毒蕈石咸受體活性的疾病或病癥的方法，所述方法包括向有該需要的對(duì)象給藥有效量的如權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)所述的化合物。23.權(quán)利要求21的用途或權(quán)利要求22的治療方法，其中所述疾病或病癥是呼吸道障礙。24.權(quán)利要求21的用途或權(quán)利要求22的治療方法，其中所述疾病或病癥是胃腸道障礙。25.權(quán)利要求21的用途或權(quán)利要求22的治療方法，其中所述疾病或病癥是心血管障礙。26.權(quán)利要求21的用途或權(quán)利要求22的治療方法，其中所述疾病或病癥是慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、支氣管活動(dòng)過度、肺纖維化、肺氣腫或變應(yīng)性鼻炎。27.權(quán)利要求21的用途或權(quán)利要求22的治療方法，其中所述疾病或病癥是腸易激綜合征、痙攣性結(jié)腸炎、胃十二指腸潰瘍、胃腸道抽搐或蠕動(dòng)亢進(jìn)、憩室炎、伴隨胃腸道平滑肌肉組織痙攣的疼痛；伴隨排尿障礙的尿路障礙包括神經(jīng)源性尿頻、神經(jīng)源性膀胱、夜間遺尿癥、心身性膀胱、與膀胱痙攣或慢性膀胱炎有關(guān)的失禁、尿急或尿頻；運(yùn)動(dòng)病；以及心血管障礙例如迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的竇性心動(dòng)過緩。28.權(quán)利要求21的用途或權(quán)利要求22的治療方法，其中所述疾病或病癥是迷走神經(jīng)誘導(dǎo)的竇性心動(dòng)過緩。全文摘要具有毒蕈堿M3受體調(diào)節(jié)活性的式(I)化合物；式(I)中，R¹為C₁-C₆-烷基或氫原子；和R²為氫原子或基團(tuán)-R⁵，或基團(tuán)-Z-Y-R⁵，或基團(tuán)-Z-NR⁹R¹⁰，或基團(tuán)-Z-N(R⁹)C(O)R¹¹；和R³為孤對(duì)電子，或C₁-C₆-烷基；R⁴選自式(a)、(b)、(c)或(d)基團(tuán)中的一種；式(a)、(b)、(c)或(d)中，Z為C₁-C₁₆-亞烷基、C₂-C₁₆-亞鏈烯基或C₂-C₁₆-亞炔基；Y為化學(xué)鍵或氧原子；R⁵為C₁-C₆-烷基、芳基、芳基烷基；芳基-稠合的-環(huán)烷基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、雜芳基、芳基(C₁-C₈-烷基)-、雜芳基(C₁-C₈-烷基)-、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；R⁶為C₁-C₆-烷基或氫原子；R^7a和R^7b為C₁-C₆-烷基或鹵素；n和m獨(dú)立地為0、1、2或3；R^8a和R^8b獨(dú)立地選自芳基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、雜芳基、C₁-C₆-烷基、環(huán)烷基和氫；R^8c為-OH、C₁-C₆-烷基、羥基-C₁-C₆-烷基，或氫原子；R^8d為C₁-C₆-烷基或氫原子；R⁹和R¹⁰獨(dú)立地為氫原子、C₁-C₆-烷基、芳基、芳基-稠合的-雜環(huán)烷基、芳基-稠合的-環(huán)烷基、雜芳基、芳基(C₁-C₆-烷基)-或雜芳基(C₁-C₆-烷基)-；或R⁹和R¹⁰與它們相連的氮原子一起形成4-8個(gè)原子的雜環(huán)，任選還含有另外的氮或氧原子；R¹¹為C₁-C₆-烷基或氫原子；Ar¹為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；Ar²獨(dú)立地為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；以及Q為氧原子、-CH₂-、-CH₂CH₂-或化學(xué)鍵。文檔編號(hào)A61K31/27GK101374803SQ200680053002公開日2009年2月25日申請(qǐng)日期2006年12月14日優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日發(fā)明者哈里·芬奇,尼古拉斯·C·雷,莫尼克·B·范尼爾,菲利普·史密斯申請(qǐng)人:阿金塔探索有限公司