專利名稱：環(huán)狀胺衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥、特別是作為NMDA受體拮抗藥有用的環(huán)狀胺衍生物或其鹽，及以它們作為有效成分的NMDA受體拮抗藥。本發(fā)明的環(huán)狀胺衍生物或其鹽、及以它們作為有效成分的NMDA受體拮抗藥，適用于阿爾茨海默氏病、腦血管性癡呆癥(腦血管性認(rèn)知病癥)、帕金森氏病、缺血性腦中風(fēng)、疼痛等疾病的治療及預(yù)防。
背景技術(shù)：
谷氨酸在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起到神經(jīng)遞質(zhì)的作用，通過存在于突觸的谷氨酸受體來調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的活性或神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。目前，由許多藥理學(xué)及生理學(xué)研究得知，谷氨酸受體可分為“離子通道內(nèi)藏型”與“代謝調(diào)節(jié)型”兩類(Hollmann M.和Heinemann S.，Annu，Rev，Neurosci.，17(1994)31-108)。NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體是對NMDA拮抗劑具有特異感受性的離子通道內(nèi)藏型谷氨酸受體(Moriyoshi K，et al.，Nature，354(1991)31-37；Meguro H，et al.，Nature，357(1992)70-74)，其對Ca2+具有高透過性(Iino M，et al.，J.Physiol.，424(1990)151-165)。NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)具有特征性的表達(dá)圖譜(Ozawa S.et al.，Prog，Neurobiol.，54(1998)581-618)。
由許多藥理學(xué)及生物學(xué)的研究得知，NMDA受體與記憶、學(xué)習(xí)等的高級神經(jīng)功能有關(guān)(Morris RG.et al.，Nature，319(1986)774-776Tsien JZ et al.，Cell，87(1996)1327-1338)。另一方面，NMDA受體活性的急性或慢性的亢進或抑制與種種神經(jīng)疾病有關(guān)，所述疾病例如頓氏舞蹈癥(Huntington’s disease；HD)、肌肉萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等)、綠內(nèi)障、AIDS腦癥、依賴癥、統(tǒng)合失調(diào)癥、憂郁癥、狂躁癥、壓力性疾病、癲癇癥、疼痛等(Beal MF.，F(xiàn)ASEB J.，6(1992)3338-3344Heresco-Levy U.和Javitt DC.，Eur.Neuropsychopharmacol.，8(1998)141-152；Hewitt DJ.，Clin.J.Pain，16(2000)S73-79)。因此，能夠抑制NMDA受體活性的藥劑，在臨床上非常有用。
作為抑制NMDA受體活性的藥劑，有多種非競爭性NMDA受體拮抗藥劑的報道，其中多數(shù)以NMDA受體拮抗作用為基礎(chǔ)，但因為有幻覺、錯亂等精神異?；驎炑５雀弊饔玫漠a(chǎn)生，故無法應(yīng)用于臨床。幾種現(xiàn)有的NMDA受體拮抗藥劑，例如氯胺酮(Ketamine)、右美沙芬(dextromethorphan)在臨床上嘗試應(yīng)用于治療疼痛等(Fisher K.et al.，J.Pain Symptom Manage.，20(2000)358-373)。然而，由于這些治療的安全范圍較窄，所以臨床上的使用受到限制(Eide PK et al.，Pain，58(1994)347-354)。此外，作為副作用較少的非競爭性NMDA受體拮抗藥，已知有美金剛胺(memantine)(Parsons CG.et al.，Neuropharmacol.，38(1999)735-767)，最近有報道指出其對于阿爾茨海默病有效(Reisberg B.et al.，N.Engl.J.Med.，348(2003)1333-1341)。然而，關(guān)于美金剛胺的治療藥劑的安全范圍，是不可言為非常充分的，故期待具有更廣泛安全范圍的NMDA受體拮抗藥劑(Ditzler K.，Arzneimittelforschung，41(1991)773-780；Maier C etal.，Pain，103(2003)277-283Riederer P et al.，Lancet，338(1991)1022-1023)。此外，這樣一種安全性優(yōu)良的NMDA受體拮抗藥劑的創(chuàng)造，可望給NMDA受體拮抗藥劑帶來新的臨床應(yīng)用。
在專利文獻(xiàn)1中記載了含有下述通式所示的金剛烷衍生物、或其醫(yī)藥上可被接受的酸加成鹽的用于預(yù)防及治療腦缺血的醫(yī)藥組合物。
式中，R1及R2相同或相異，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷基等；R3及R4相同或相異，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基等，R5表示氫原子或碳原子數(shù)為1～6的直鏈或支鏈烷基。有關(guān)式中標(biāo)號詳情請參見公報。
作為專利文獻(xiàn)1中的試驗化合物No.1，記載了如上所述的美金剛胺(美金剛胺是在上述式中，R1、R2及R3表示氫原子，R4及R5表示甲基的化合物)。
此外，專利文獻(xiàn)2中，記載了如下述通式所示的1-氨基-烷基環(huán)己烷作為NMDA受體拮抗藥劑。
式中，R*表示-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9，n+m＝0、1、或2，R1～R9各自獨立選自氫原子及C1-6的低級烷基，至少R1、R4及R5表示低級烷基。有關(guān)式中標(biāo)號詳情請參見公報。
此外，專利文獻(xiàn)3中揭示了作為具有茚滿環(huán)與哌啶環(huán)的化合物，下述通式所示的茚滿衍生物可作為過敏或氣喘等的治療藥劑。
式中R1及R2各自獨立表示C1-4烷基；R3表示氫原子，C1-4烷基、C1-4烷氧基等；環(huán)A具有取代基。有關(guān)式中標(biāo)號詳情請參見公報。
然而，該文獻(xiàn)所記載的化合物中，茚滿環(huán)與哌啶環(huán)以雙鍵結(jié)合，此與以單鍵或低級亞烷基等結(jié)合的本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上相異。此外，該文獻(xiàn)記載的化合物可作為過敏或氣喘等的治療藥劑，但并未揭示亦無暗示可起到NMDA受體拮抗作用或作為阿爾茨海默病、腦血管性癡呆癥(腦血管性認(rèn)知病癥)、帕金森氏病、缺血性腦中風(fēng)或疼痛等的治療藥劑。在該文獻(xiàn)的實施例1中，作為權(quán)利要求所記載的化合物的合成中間體，記載了下式所示的6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚滿-1-醇。然而對于該中間體的醫(yī)藥用途則完全無記載。
此外，非專利文獻(xiàn)1記載了具有茚滿環(huán)或四氫萘環(huán)與哌啶環(huán)的下述通式所示化合物可作為鎮(zhèn)痛劑使用。然而，在對于飽和環(huán)以苯基取代等方面與后述本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)相異。
R表示氫原子、或甲基，R’表示甲基，R”表示-(CH2)3N(CH3)2、-(CH2)3N(CH3)(CH2)2C6H5、N-甲基-哌啶、-(CH2)2N(CH3)2，n表示0或1。有關(guān)式中標(biāo)號詳情請參見公報。
專利文獻(xiàn)1日本專利第2821233號公報專利文獻(xiàn)2國際公開第99/01416號小冊子專利文獻(xiàn)3日本特開昭56-135472號公報非專利文獻(xiàn)1Journal of Medicinal Chemistry，1967年，第10卷，第5號，P823-825。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的課題在老年人口日增的同時，阿爾茨海默病、腦血管性癡呆癥(腦血管性認(rèn)知病癥)、缺血性腦中風(fēng)等亦在增加。近來，對這些疾病及帕金森氏病、疼痛等疾病的治療或預(yù)防有效的、且具有廣泛安全性的NMDA受體拮抗藥劑的研發(fā)在醫(yī)療領(lǐng)域內(nèi)受到期待。本發(fā)明的目的是提供一種具有良好的NMDA受體拮抗作用、且安全范圍廣泛的新型環(huán)狀胺衍生物及其鹽，另外提供一種含有這些化合物的醫(yī)藥。
解決課題的手段本發(fā)明者等發(fā)現(xiàn)，以含有胺的結(jié)構(gòu)A通過X1(鍵、或低級亞烷基)與2或3環(huán)稠環(huán)(茚滿、萘滿酮、4，5，6，7-四氫苯并噻吩、4，5，6，7-四氫苯并呋喃、7，8-二氫-6H-茚并(4，5-b)呋喃、2，3-二氫-1H-環(huán)戊二烯并(a)萘等)結(jié)合為特征的通式(I)所示的新型胺衍生物及其鹽(1)，具有良好的NMDA受體拮抗作用，且安全范圍非常廣，由此完成本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及下述通式(I)所示的胺衍生物或其鹽(以下稱為“本發(fā)明化合物(I)”)。且本發(fā)明還涉及以本發(fā)明化合物(I)或其鹽作為有效成分的NMDA受體拮抗藥劑，特別是關(guān)于阿爾茨海默病、腦血管性癡呆癥(腦血管性認(rèn)知病癥)、缺血性腦中風(fēng)、疼痛等疾病的治療藥劑或預(yù)防藥劑。本發(fā)明中，下述[2]所記載的化合物為佳，下述[3]所記載的化合物為更佳。此外，下述[4]所記載的化合物為最佳。
一種如下述式(I)所示環(huán)狀胺衍生物及其鹽[化6] 上述式(I)中的標(biāo)號各具有以下的含義，A環(huán)內(nèi)可具有雙鍵、可以具有橋聯(lián)、可以具有R7～R11取代基的5～8元環(huán)狀胺、-NH2、-NH(低級烷基)、或-N(低級烷基)2，B環(huán)苯、噻吩、呋喃、吡咯、5～7元環(huán)烷烴、或5～7元環(huán)烯烴，X1鍵、低級亞烷基、或-L3-D-L4-，L3及L4相同或相異，表示鍵或低級亞烷基，
D可具有取代基的5至6元碳環(huán)、或5至6元雜環(huán)，X2-(CR12R13)n-、-N(R14)-、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-O-、-S-、-CO-、-CH(OH)-、-N(R14)-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)-、-CON(R14)-(CR12R13)n-、-N(R14)CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)CO-、-(CR12R13)n-CON(R14)-、-CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-CO-、-O-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-O-、-S-(CR12R13)n-、或-(CR12R13)n-S-，Y1-OH、-O-低級烷基、-NH2、或-N3，R1及R2相同或相異，表示鹵素原子、低級烷基、或-低級亞烷基-OH，R3～R6相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烯基、低級炔基、-O-低級烷基、-OH、-NH2-、NH(低級烷基)、-N(低級烷基)2、-NH-CO-低級烷基、-N(低級烷基)-CO-低級烷基、-NH-CO-O-低級烷基、-N(低級烷基)-CO-O-低級烷基、-CN、-NO2-、-CF3、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-鹵素原子、-O-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-O-低級烷基、-CO-N(低級烷基)2、-CO-NH(低級烷基)、-O-CO-N(低級烷基)2、-O-CO-NH-(低級烷基)、5～8元環(huán)狀胺、-CO-5～8元環(huán)狀胺、-COOH、-COO-低級烷基、-COO-低級亞烷基-芳基、5至6元雜環(huán)、-低級亞烷基-5～6元雜環(huán)、可具有取代基的芳基、或-低級亞烷基-可具有取代基的芳基，R7氫原子、低級烷基、-低級亞烷基-芳基、或-低級亞烷基-雜芳基，這里，R7表示環(huán)狀胺的氮原子上的取代基，R8～R14相同或相異，表示氫原子、或低級烷基，n1、2或3的整數(shù)；此時，R5及R6、R4及R5、或R3及R4各自可以成為一體而形成低級亞烷基、-O-低級亞烷基-O-、-O-低級亞烷基-、-低級亞烷基-O-、-S-低級亞烷基-、-低級亞烷基-S-、-N(R19)-低級亞烷基-、-低級亞烷基-N(R19)-、-C(R15)＝C(R16)-O-、-O-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-C(R17)＝C(R18)-、-S-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-S-、-N(R19)-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-N(R19)-、-N(R19)-C(R15)＝N-、-N＝C(R15)-N(R19)-、-N＝C(R15)-C(R16)＝C(R17)-、-C(R15)＝C(R16)-C(R17)＝N-、-C(R15)＝N-C(R16)＝C(R17)-、或-C(R15)＝C(R16)-N＝C(R17)-，R3及Y1可以成為一體而形成-O-低級亞烷基-O-、-低級亞烷基-O-或-N(R19)-低級亞烷基-O-，R1及Y1可以成為一體而表示-低級亞烷基-O-，Y1及-X1-A上的分支可以成為一體而表示-O-或-O-低級亞烷基；R15～R18相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、或低級烷基，R19氫原子、或低級烷基；但是，上述化合物中不包括6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚滿-1-醇。
一種如下述式(II)所示環(huán)狀胺衍生物及其鹽[化7] 上述式(II)中的標(biāo)號各具有以下的含義，A環(huán)內(nèi)可具有雙鍵的5～8元環(huán)狀胺，B環(huán)苯、噻吩、呋喃、吡咯、5～7元環(huán)烷烴、或5～7元環(huán)烯烴，X1鍵、或低級亞烷基，X2-(CR12R13)n、-N(R14)-、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-O-、-S-、-CO-、-N(R14)-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)-、-CON(R14)-(CR12R13)n-、-N(R14)CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)CO-、-(CR12R13)n-CON(R14)-、-CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-CO-、-O-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-O-、-S-(CR12R13)n-、或-(CR12R13)n-S-，Y1-OH、-O-低級烷基、-NH2、或-N3，R1及R2相同或相異，表示鹵素原子、或低級烷基，R3～R6相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、-O-低級烷基、-OH、-CN、或CF3，
R7氫原子、低級烷基、-低級亞烷基-芳基、或-低級亞烷基-雜芳基，R8～R14相同或相異，表示氫原子、或低級烷基，n1、2或3的整數(shù)；但是，上述化合物中不包括6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚滿-1-醇。
一種如下述式(III)所示環(huán)狀胺衍生物及其鹽[化8] 上述式(III)中的標(biāo)號各具有以下的含義，X1鍵、或低級亞烷基，Y1-OH、-O-低級烷基、-NH2、或-N3，R1及R2相同或相異，表示鹵素原子、或低級烷基，R3～R6相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、-O-低級烷基、-OH、-CN、或CF3，R7氫原子、低級烷基、-低級亞烷基-芳基、或-低級亞烷基-雜芳基，R8～R11相同或相異，表示氫原子、或低級烷基，但是，上述化合物中不包含6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚滿-1-醇。
如[1]所述的化合物及其鹽，其選自2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、2，2，6-三甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、5-溴-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-氯-5-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、7-溴-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-醇、4-氟-6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、7-乙氧基-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、4-氟-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、5，6-二氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-氰基-4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2，2，6-三甲基茚滿-1-醇、5-氟-7，7-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并(4，5-b)呋喃-8-醇、4-(9-氟-5，5-二甲基-2，3，5，6-四氫-4aH-茚并(1，7-ef)(1，4)二庚因-4a-基-1-甲基哌啶、1-[(6′-氟-7′-甲氧基-2′，2′-二甲基-2′，3′，4，5-四氫-3H-螺(呋喃-2，1′-茚)-5-基)甲基]吡咯烷。
發(fā)明效果本發(fā)明化合物具有NMDA受體拮抗作用，可適用于阿爾茨海默病、腦血管性癡呆癥(腦血管性認(rèn)知病癥)、帕金森氏病、缺血性腦中風(fēng)、疼痛等疾病的治療或預(yù)防。
本發(fā)明優(yōu)選實施方式以下對本發(fā)明作具體說明。
本說明書中通式定義中的術(shù)語“低級”，若無特別說明則表示碳數(shù)為1～6的直鏈或支鏈碳鏈。因此作為“低級烷基”，較佳可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基等直鏈或支鏈的C1-6烷基。其中以碳數(shù)為1～3者為佳，甲基、乙基為特佳。
作為“低級亞烷基”除可舉出亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等以外，具有分支的低級亞烷基亦可。碳數(shù)為1～3的低級亞烷基為較佳，亞甲基、亞乙基為更佳，亞甲基為特佳。
作為“鹵素原子”可舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，其中以氟原子、氯原子、及溴原子為佳。
作為“芳基”，其表示碳數(shù)為6～14的1～3環(huán)系芳香族烴環(huán)基。較佳為苯基、萘基、蒽基、菲基等，特別是苯基及萘基為佳。作為“-低級亞烷基-芳基”以苯甲基及苯乙基為佳。
“雜芳基”表示碳數(shù)6～14的1～3環(huán)系芳香族雜環(huán)基。較佳為5～6元單環(huán)芳香族雜環(huán)基，更佳為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、唑基、噻唑基，特別地以吡啶基為佳。作為“-低級亞烷基-雜芳基”，特別地以吡啶甲基為佳。
“5至6元碳環(huán)”表示5至6元的環(huán)烷烴、環(huán)烯烴，還可以表示苯。
“5至6元雜環(huán)”具體表示吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、哌嗪環(huán)、嗎啉環(huán)等飽和環(huán)，還可以表示四氫吡啶、呋喃環(huán)、噻吩環(huán)、吡咯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、唑環(huán)、噻唑環(huán)等稠環(huán)。
“5～7元環(huán)烷烴”表示環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷。
“5～7元環(huán)烯烴”表示環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯。
“環(huán)內(nèi)可以具有雙鍵、可以具有橋聯(lián)、可以具有R7～R11取代基的5～8元環(huán)狀胺”的“5～8元環(huán)狀胺”表示環(huán)內(nèi)具有雙鍵的不飽和或飽和的5～8元環(huán)狀胺環(huán)或雙環(huán)胺。較佳為飽和的5～7元環(huán)狀胺環(huán)，更佳為吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、高哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、哌嗪環(huán)，特佳為哌啶環(huán)。此外，雙環(huán)胺的情況為奎寧環(huán)、7-氮雜雙環(huán)(2，2，1)庚烷、8-氮雜雙環(huán)(3，2，1)辛烷、9-氮雜雙(3，3，1)壬烷、3-氮雜雙環(huán)(3，2，2)壬烷為佳。
作為“可具有取代基的5至6元碳環(huán)、或5至6元雜環(huán)”及“可具有取代基的芳基”中的取代基，可舉出鹵素原子、低級烷基、低級烯基、-O-低級烷基、-OH、-NH2、-NH(低級烷基)、-N(低級烷基)2、-NH-CO-低級烷基、-N(低級烷基)-CO-低級烷基、-NH-CO-(O-低級烷基)、-N(低級烷基)-CO-(O-低級烷基)、-CN、-NO2、-CF3、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-鹵素原子、-O-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-O-低級烷基、-CO-N(低級烷基)2、-COOH、-CO-O-低級烷基等，但不限定于這些。
此外，本發(fā)明化合物中含有互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等各種異構(gòu)體的混合物或經(jīng)分離的物質(zhì)。
本發(fā)明化合物有時可形成酸加成鹽。另外，依據(jù)取代基的種類有時可與堿形成鹽。作為所述鹽，具體而言可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有機酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿，甲胺、乙胺、乙醇胺等有機堿；賴氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽；或銨鹽等。
此外，本發(fā)明的化合物還包括水合物、可藥用的各種溶劑化物或結(jié)晶多形的物質(zhì)。
但是理所當(dāng)然的情況是，本發(fā)明化合物不限于后述實施例所記載的化合物，其包括所有上述通式(I)所示化合物及其可藥用鹽。
此外，本發(fā)明化合物還包括在活體內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)換成上述通式(I)所示化合物、或轉(zhuǎn)換成其鹽的化合物、即所謂的前藥等所有化合物。作為用于形成本發(fā)明化合物的前藥的基團，可舉出Prog.Med.52157-2161(1985)所記載的基團、或廣川書店1990年刊《醫(yī)藥品開發(fā)》第7卷分子設(shè)計163～198頁中所記載的基團。
本發(fā)明化合物是根據(jù)其基本骨架或取代基種類的特征，使用各種公知的合成法而制造出的。依據(jù)官能團的種類，使該官能團在原料或中間體階段期間由適當(dāng)?shù)谋Ｗo基(即容易轉(zhuǎn)換成該官能團的基團)取代可取得更好的制造技術(shù)方面的效果。然后，根據(jù)需要除去保護基，可得到目標(biāo)化合物。作為這樣的官能團，例如可舉出Greene及Wuts等著的《Protective Groups in Organic Synthesis》(第2版)所記載的保護基?？梢婪磻?yīng)條件適當(dāng)使用這些保護基。
具體實施例方式
以下對本發(fā)明化合物的代表性制造方法進行說明。
(制造法)以下的式1～6表示作為本發(fā)明化合物(I)的制造原料的環(huán)狀酮化合物的制造方法。
作為本發(fā)明化合物(I)的制造原料的茚滿酮化合物(6)是由式(1)所示方法所制造出的。即，將醛化合物(1)經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)(具體為將醛化合物(1)與丙二酸衍生物(2)加入吡啶等溶劑中，以哌啶等堿作為催化劑，加溫下使其反應(yīng))，或經(jīng)Horner-Emmons反應(yīng)(具體為使醛化合物(1)與膦酸酯化合物(3)于NaH等堿存在下在THF等溶劑中，冰冷卻下至加溫下進行反應(yīng))。隨后接觸還原所得的肉桂酸衍生物(4)(具體為在氫氣環(huán)境下，或甲酸銨等的氫源存在下，使用鈀碳催化劑(以下稱為Pd-C)于EtOH、THF、乙酸等溶劑中進行反應(yīng))。并且，在R3～R6中具有溴基等對Pd還原有活性的取代基時，可使用銠碳催化劑(以下稱為Rh-C)。且所得的丙酸衍生物(5)在多磷酸、甲磺酸(以下稱為MsOH)、或MsOH-P2O5、三氟甲磺酸(以下稱為TfOH)、硫酸等的酸存在下，在惰性溶劑中，或酸本身作為溶劑，在室溫至加溫下進行反應(yīng)，或?qū)?5)的酰氯于AlCl3等路易斯酸存在下，在1，2-二氯乙烷、硝基甲烷等溶劑中，或在無溶劑下，在加溫下進行反應(yīng)，以制造出茚滿酮化合物(6)(式中，R13表示氫或低級烷基，R14、R15表示低級烷基，R16表示R13和R14中的任一者)。
作為本發(fā)明化合物(I)的制造原料的萘滿化合物(10)，是由式2所示方法所制造出的。將醛化合物(1)與環(huán)丙烷衍生物(7)加入二氯甲烷等惰性溶劑中，在TiCl4等路易斯酸催化劑存在下，自冷卻至室溫下進行反應(yīng)，得到氯化物(8)，將其在氫氣環(huán)境下，在Pd-C等催化劑存在下，在EtOH、THF、乙酸等溶劑中進行接觸還原，得到丁酸衍生物(9)。進一步使(9)按照式1中的環(huán)化反應(yīng)同樣地進行環(huán)化可制造出萘滿酮化合物(10)。

并且，環(huán)狀酮化合物是按照式3所示，將溴化物(11)加入THF、乙醚等惰性溶劑中，使用n-BuLi、N，N-二異丙基胺鋰(以下稱為LDA)等堿，在冷卻至室溫下，經(jīng)鋰化反應(yīng)進行環(huán)化而制得。
本發(fā)明化合物(I)中R1及R2皆表示低級烷基的化合物的制造原料即酮化合物(15a)及(15b)，可由式4所示方法制得。即，當(dāng)R1及R2表示相同的低級烷基時，無取代的酮化合物(13)與2當(dāng)量以上的鹵化低級烷基、或硫酸二烷基酯于NaH、KN(TMS)2、t-BuOK、KOH等堿存在下，以及根據(jù)需要在銨鹽等相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在THF、DMF、DMSO等溶劑中，在冷卻至加溫下進行反應(yīng)。當(dāng)在R1及R2表示不同的低級烷基時，使用作為堿的LDA進行分步烷基化而制得(式中，X3表示鹵素原子)。

此外，本發(fā)明化合物(1)中R1及R2皆表示氟原子的化合物的制造原料即酮化合物(15d)，可由式5所示方法制得。即，酮化合物(13)與(18)等N-氟化吡啶鎓鹽在硫酸、及硫酸二甲酯存在下，于MeCN等溶劑中，加溫下使其反應(yīng)而制得。另外，R1或R2中的一者表示低級烷基，另一者表示氟原子的化合物，可將式4中所示單烷基化合物(17)同樣地進行氟化而制得。
并且，酮化合物(15f)是按照式6所示，使預(yù)先具有R1、R2的羧酸衍生物(19)按照式1～3所示的環(huán)化反應(yīng)同樣地進行環(huán)化而制得(式中，R17表示氫原子或溴)。

以下表示本發(fā)明化合物(1)的制造法。
本發(fā)明化合物(1)中Y1表示羥基的化合物(Ia)，按照式7所示，使環(huán)狀酮衍生物(15)與由對應(yīng)的鹵素化合物制備的格利雅試劑(Grignard reagent)或有機鋰試劑(20)溶解于THF、乙醚、二氯甲烷等溶劑中，于冷卻至室溫下反應(yīng)而制得(式中，Z1表示鋰原子、或鹵化鎂)。
此外，本發(fā)明(I)中Y1表示羥基，并且A為N(R20)(R21)的所示的化合物(Ib)，按照式8所示，將環(huán)狀酮衍生物(15)與具有由適當(dāng)保護基保護的羥基的格利雅試劑、或與有機鋰試劑等的親核試劑進行反應(yīng)后，再通過將經(jīng)保護的羥基轉(zhuǎn)變成氨基而制得。具體而言，環(huán)狀酮衍生物(15)與格利雅試劑(該格利雅試劑由具有被例如t-Bu(Me)2Si基、苯甲基等適當(dāng)保護基所保護的羥基的鹵素化合物制備而來)或有機鋰試劑(21)溶解于THF、乙醚、二氯甲烷等溶劑中，于-78℃至室溫下進行反應(yīng)可合成出醇化合物(22)。且當(dāng)保護基為甲硅烷基時，通過在THF、MeOH等溶劑中，在Bu4NF、KF、CsF等存在下于冷卻至加溫下反應(yīng)進行脫保護，此外，當(dāng)保護基為苯甲基時，通過接觸還原進行脫保護，從而得到二醇化合物(23)，之后在二氯甲烷等的溶劑中，在Et3N等堿存在下與MsCl、TsCl等反應(yīng)后得到磺酰化合物(24)，且與胺(25)在二氯甲烷、MeCN、THF等溶劑中，在(i-pr)2EtN、Et3N、K2CO3等堿存在下，或使用過剩量的胺(25)本身作為堿進行反應(yīng)制得胺化合物(Ib)。
式中，G表示Me3Si、t-Bu(Me)2Si、Bu3Si、苯甲基等通常所使用的羥基的保護基，R20和R21相同或相異，表示氫或可具有取代基的低級烷基。且N(R20)R21中R20和R21可以成為一體而形成環(huán)內(nèi)可具有雙鍵、可以橋聯(lián)、可具有R8～R11的取代基的5～8元環(huán)狀胺。
此外，本發(fā)明化合物(I)中Y1表示羥基并且X1-A為下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ic)，按照式9所示，將由酮化合物(15)與酰胺(26)制得的(27)進行還原而制得。具體而言，酮化合物(15)與由LDA等制備的酰胺的α-鋰化合物(26)于THF、乙醚等溶劑中，于-78℃至室溫下進行反應(yīng)得到(27)后，將酰胺結(jié)合部分通過在LiAlH4、BH3的THF等溶劑中在冷卻至加溫下進行還原(式中，R22～R25表示氫或可具有取代基的低級烷基。且，R22～R25可彼此成為一體而形成鏈中可具有雜原子的低級亞烷基)。

此外，本發(fā)明化合物(I)中Y1表示羥基且X1-A為下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Id)，按照式10所示方法制得。具體而言，將酮化合物(15)與由對應(yīng)的酯利用LDA等制備α-鋰酯化合物(28)于-78℃至室溫下進行反應(yīng)得到酯化合物(29)后，與LiAlH4、iBu2AlH、LiBH4等還原劑在THF、MeOH等的溶劑中，在冰冷至加溫下進行反應(yīng)，得到醇化合物(30)，與前述式8相同，將羥基轉(zhuǎn)換成氨基而制得胺化合物(1d)(式中，R26和R27相同或相異，表示氫或低級烷基。并且，R26和R27可彼此成為一體而形成鏈中可含有雜原子的低級亞烷基)。
此外，本發(fā)明化合物(I)中Y1表示羥基且X1-A為下述結(jié)構(gòu)式的化合物(Ie)，可由式11所示方法制得。即，將酮化合物(15)與由肟與n-BuLi制備的二鋰肟化合物(32)于THF、乙醚等溶劑中，于-78℃至室溫下進行反應(yīng)得到肟化合物(33)后，于氯仿、二氯甲烷等溶劑中，在冷卻下與P2O5進行反應(yīng)，或在吡啶中與MsCl等磺酰化劑進行反應(yīng)而得到二氫異唑化合物(34)。且將此化合物在BF3·Et2O或CeCl3的存在下于THF、二氯甲烷、甲苯等溶劑中，于-78℃至室溫下與烷基鋰試劑(35)進行反應(yīng)得到異唑烷化合物(36)，將此化合物在THF中，使用LiAlH4于冰冷卻至室溫下進行還原，或藉由常規(guī)的接觸還原方法進行還原而制得氨基化合物(1e)(式中，R28和R29表示低級烷基)。
本發(fā)明化合物(I)中，B環(huán)為苯環(huán)，Y1表示羥基，X1表示鍵，X2表示亞甲基，A環(huán)為哌啶環(huán)的化合物(If)、(Ig)或A環(huán)為四氫吡啶環(huán)的化合物(Ih)，按照式12所示，通過還原對應(yīng)的吡啶化合物而制得。具體而言，苯甲基溴化物(37)與酰基吡啶(38)使用LDA等堿，于THF、乙醚等溶劑中，在冷卻至室溫下進行反應(yīng)得到化合物(39)，再使用LDA等堿于THF、乙醚等溶劑中，于冷卻至室溫下進行環(huán)化反應(yīng)，或于Na2CO3等堿存在下，使用Pd(OAc)2等Pd催化劑、三環(huán)己基膦等配體及正己醇等醇類，在DMF等溶劑中在加溫下進行環(huán)化反應(yīng)得到環(huán)化化合物(40)，將此化合物在氫氣環(huán)境下，于常壓或加壓下使用Rh-C等進行還原可制得哌啶化合物(If)。另外，將化合物(40)與烷基鹵化物在溶劑中，或于無溶劑條件下在室溫至加溫下進行反應(yīng)得到銨鹽(41)后，在MeOH等溶劑中，與NaBH4等還原劑，在冰冷卻至室溫下進行反應(yīng)可制得四氫吡啶化合物(Ih)。另外將化合物(Ih)于Pd-C存在下，在氫氣環(huán)境中，于EtOH等溶劑中，在室溫下進行反應(yīng)，或?qū)⒒衔?41)于氫氣環(huán)境下，在常壓或加壓下使用氧化鉑于EtOH等溶劑中進行直接還原可制得哌啶化合物(Ig)。
并且，本發(fā)明化合物(I)中A環(huán)為無取代的哌啶環(huán)、或四氫吡啶環(huán)，X1表示可具有低級烷基作為取代基的的亞甲基，Y1表示羥基的化合物(Ii)、(Ij)、(Ik)，可由式13所示方法制得。即烷基取代的吡啶(42)用n-BuLi、KN(i-Pr)2等堿進行金屬化，將其與酮化合物(15)于THF等溶劑中，在冷卻至室溫下進行反應(yīng)得到吡啶化合物(43)，將所得該化合物用與式12中所示相同的種種方法進行還原而制得哌啶化合物(Ii)、(Ij)、及四氫吡啶化合物(Ik)(式中，R17和R18相同或相異，表示氫原子、或低級烷基，R17和R18可成為一體而形成鏈中可含有雜原子的低級亞烷基)。

本發(fā)明化合物(I)中B環(huán)為苯環(huán)，X2表示-CO-、-CH(OH)-、-CH(Cl)-或-CH2-，Y1表示羥基的化合物(Im)、(In)、(Io)、(Ip)可以由式14所示方法制得。即，酮化合物(45)與酰肼化合物(46)于EtOH、i-PrOH、乙酸等溶劑中，根據(jù)需要在乙酸、硫酸等酸催化劑存在下，藉由加溫反應(yīng)制得酰肼化合物(47)。將該所得化合物與PhI(OAc)2、或Pb(OAc)4在1，2-二氯乙烷、THF、甲苯等惰性溶劑中，在室溫至加溫下進行反應(yīng)得到二酮化合物(48)，且使用t-BuOK、NaOEt、DBU、KN(TMS)2、LDA等堿，于THF、1，2-二氯乙烷、甲苯、EtOH等的溶劑中，在-78℃至加溫下使其發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，可制得環(huán)狀酮化合物(Im)。使用LiAlH4、NaBH4、(i-Bu)2AlH等還原劑，于THF、MeOH、EtOH等溶劑中，在-78℃至室溫下將其還原可制得醇化合物(In)。此外，將化合物(In)使用SOCl2等鹵化劑于MeCN等溶劑中，在冷卻至室溫下進行鹵化可制得鹵化物(Io)。且將化合物(Io)于乙酸等酸溶劑存在條件下，使用Zn(粉末)于加溫下進行還原或在Pd-C、阮尼Ni等催化劑存在下且在氫氣環(huán)境下，藉由接觸還原而制造出還原體(Ip)。

此外，本發(fā)明化合物(I)中Y1與R3、或R1、R2中的任一方、或-X1-A上的分支成一體形成含氧5～7元環(huán)的化合物(Iq)～(Is)可由式15所示方法制得。即，二醇化合物(49)、(50)或(51)于濃硫酸、鹽酸、MsOH等存在下，在MeOH、1，4-二烷、水等溶劑中，在室溫至加溫下進行反應(yīng)可以制得(式中，X4表示低級亞烷基、-O-低級亞烷基、或-N(R30)-低級亞烷基，X5表示低級亞烷基，Q以-Q-OH的形式表示含有具有羥基的分支的-X1-A。

本發(fā)明化合物(I)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的基團修飾反應(yīng)而得到具有所需要的取代基的化合物。以下對于其代表性反應(yīng)進行說明。
本發(fā)明化合物(I)中，A環(huán)氮上的取代基R7表示氫、或種種的低級烷基的化合物可以通過將本發(fā)明化合物(I)中R7表示甲基或苯甲基的化合物，與氯甲酸酯在Et3N等堿存在或不存在堿的情況下，在甲苯、二氯甲烷等溶劑中，于室溫至加溫下進行反應(yīng)得到氨基甲酸酯化合物，將此所得化合物于NaOH、KOH等堿存在下，在水、乙醇等溶劑中，在加溫下反應(yīng)可制得R7表示氫的化合物。并且，在使用氯甲酸1-氯乙基酯作為氯甲酸酯時，將所得的氨基甲酸酯化合物于甲醇中進行加溫可脫保護。且將R7表示氫原子的化合物與醛類在二氯甲烷、1，2-二氯甲烷等溶劑中，在乙酸等酸、或路易斯酸催化劑的存在下以NaB(OAc)3H、NaB(CN)H3等還原劑由冷卻至室溫下進行還原氨基化反應(yīng)，或與烷基鹵化物在K2CO3等堿存在下，在丙酮、MeCN等溶劑中，于室溫至加溫下進行烷基化而制得R7具有任意烷基的化合物。
本發(fā)明化合物(I)中，R3表示氰基，B環(huán)表示芳香環(huán)的化合物，可以通過使所對應(yīng)的R3為溴基的化合物利用Zn(CN)2，在Pd(PPh3)4等催化劑存在下，于DMF、N-甲基哌啶酮等溶劑中在加溫下反應(yīng)制得。
本發(fā)明化合物(I)中，R3～R6中任一個為可具有取代基的芳基或低級烯基、低級炔基的化合物，可由鈴木反應(yīng)，即使對應(yīng)的R3～R6中任一個為溴基或碘基的化合物與芳基硼酸或烯基硼酸、炔基硼酸或這些硼酸的酯，在Pd(PPh3)4、PdCl2(dPPf)、Pd2(dba)3等催化劑存在下，使用K2CO2、Na2CO2、KOH、CsF、NaOEt等堿在DMF、N-甲基哌啶酮、DME、甲苯等溶劑、或這些溶劑與水的混合溶劑中，于加溫下進行反應(yīng)制得。
此外，本發(fā)明化合物(I)中X1表示亞甲基，A表示NH2基的化合物，可以通過將對應(yīng)的氰基醇化合物于THF等溶劑中，經(jīng)LiAlH4等進行還原而制得。原料氰基醇化合物可以通過使對應(yīng)的酮化合物與(TMS)CN于ZnI2存在下于二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等溶劑中在加溫下進行反應(yīng)，或與KCN、NaCN等在乙酸、硫酸等酸存在條件下進行反應(yīng)而制得。
本發(fā)明化合物(I)中Y1表示疊氮基的化合物，可以通過將本發(fā)明化合物(I)中Y1表示羥基的化合物與NaN3在三氟乙酸等酸存在下，在氯仿等溶劑中，或以酸本身作為溶劑，在冷卻至加溫下進行反應(yīng)而制得。且將其于氫氣環(huán)境中，Pd-C等存在下在EtOH等溶劑中進行還原反應(yīng)、或在THF等溶劑中，使用LiAlH4等還原劑在加溫下進行反應(yīng)而可制得Y1表示氨基的化合物。
并且，本發(fā)明化合物(I)中B環(huán)表示芳香環(huán)，R3～R6中任一個表示硝基的化合物，可以通過將對應(yīng)的R3～R6中任一個表示氫的化合物于一般硝基化條件下，具體為在乙酸酐中，于冷卻下使用發(fā)煙硝酸，或在乙酸溶劑中，于冷卻至室溫下使用濃硝酸、或在環(huán)丁砜、THF等溶劑中于低溫至室溫下使用NO2BF4進行硝基化而制得。且，通過使用Pd-C等將其進行接觸還原可制得對應(yīng)的苯胺化合物。
此外，本發(fā)明化合物中Y1表示低級烷氧基的化合物，可以通過將Y1表示羥基的化合物于低級醇溶劑中，在樟腦磺酸等酸催化劑存在下，于冷卻至加溫下進行反應(yīng)而制得。
此外，可在適當(dāng)堿存在下，于適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M行脫保護。作為堿的具體例子可舉出NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt等。溶劑的具體例子可以舉出四氫呋喃、二烷、二甘醇二甲醚等醚類，MeOH、EtOH、i-PrOH等醇類，MeCN及水，或這些物質(zhì)混合成的混合溶劑，可依據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件作適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度依原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，但一般為冷卻至回流，較佳為約0℃至約100℃。
此外，該脫保護可于Pd-C、Pd(OH)2、PtO2等金屬催化劑的存在下于適當(dāng)?shù)娜軇┲性跉錃猸h(huán)境下進行，或于適當(dāng)?shù)穆芬姿顾岽嬖谙略谶m當(dāng)溶劑中進行。作為路易斯酸的具體例子，可舉出BCl3、BBr3、AlCl3等。作為溶劑的具體例子可舉出四氫呋喃、二烷等醚類，乙酸乙酯等的酯類，MeOH、EtOH等醇類，MeCN，或這些物質(zhì)混合成的混合溶劑，可根據(jù)反應(yīng)基質(zhì)的種類、反應(yīng)條件作適當(dāng)選擇。反應(yīng)溫度依原料化合物的種類、反應(yīng)條件等而不同，一般為冷卻至回流下，較佳為約-80℃至約30℃。
如此所制得的本發(fā)明化合物(I)可作為游離形式分離、或作為其可藥用鹽分離。本發(fā)明化合物(I)的鹽可由作為游離堿的本發(fā)明化合物(I)以一般造鹽反應(yīng)而制得。
此外，本發(fā)明化合物(I)或其可藥用鹽，可作為其水合物、其溶劑化物、或結(jié)晶多形的物質(zhì)進行分離純化。分離純化可使用萃取、濃縮、蒸餾、結(jié)晶、過濾、重結(jié)晶、各種層析法等一般化學(xué)操作。
各種異構(gòu)體可經(jīng)由選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔铮蚶卯悩?gòu)體之間的物理或化學(xué)性質(zhì)的差異進行分離。例如，光學(xué)異構(gòu)體可經(jīng)由選擇適當(dāng)?shù)脑希蛘咄ㄟ^消旋化合物的消旋分離法(例如，用于得到一般光學(xué)活性酸的非對應(yīng)異構(gòu)體鹽的光學(xué)分離方法等)而得到立體化學(xué)純的異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的NMDA受體拮抗作用可由以下所示試驗方法進行確認(rèn)。
1.MK-801結(jié)合試驗1)大鼠腦膜標(biāo)本的制備在取出出生后10周的30只SD大鼠(得自日本SLC株式會社)的全腦后，去除小腦。向包含大腦的部分加入0.32M蔗糖溶液，以攪拌器切碎，再以特氟隆(注冊商標(biāo))均質(zhì)機磨碎。在2800rpm，4℃條件下離心分離15分鐘，將上清液再在15000g，4℃條件下離心分離20分鐘。將所得沉淀物懸浮于含有0.08％Triton X-100的50mM Tris-HCl(pH7.5)中，在冰上靜置30分鐘后，再在15000g，4℃條件下離心分離20分鐘。向沉淀物中加入50mM Tris-HCl(pH7.5)，使之懸浮，再在15000g，4℃條件下離心分離20分鐘。向沉淀物中再加入50mMTris-HCl(pH7.5)后，同樣地進行離心分離。向沉淀物中加入20ml的50mM Tris-HCl(pH7.5)，使其懸浮，用特氟隆(注冊商標(biāo))均質(zhì)機進行磨碎操作。將腦膜標(biāo)本以少量分配于管中，于深度冷凍機(-80℃)保存。使用時用腦膜標(biāo)本的5倍體積的5mM Tris-HCl(pH7.5)洗滌2次。以5mM Tris-HCl(pH7.5)將濃度調(diào)節(jié)為1mg蛋白/ml并用于測試。
2)[3H]MK-801結(jié)合測試向溶解于1μL DMSO中的化合物溶液中加入50μL的大鼠腦膜標(biāo)本(1mg蛋白/ml)，再加入50μL的配體溶液(600nM谷氨酸，600nM甘氨酸，8nM[3H]MK-801(得自PerkinELmer公司))后充分?jǐn)嚢瑁谑覝叵路磻?yīng)45分鐘。使用預(yù)先以0.2％聚乙撐亞胺涂覆的Uni Filter PlateGF/B 96(得自PerkinElmer公司)回收腦膜標(biāo)本，將過濾器以5mMTris-HCl(pH7.5)充分洗滌。向過濾器中加入30μL的マイクロシンチ20(得自PerkinElmer公司)，由微板閃爍計數(shù)器(TopCountTM；得自Beckman公司)測定過濾器上捕集的放射活性。以對僅添加DMSO情況的MK-801(最終濃度為1μM)的抑制率作為100％，算出顯示各化合物產(chǎn)生50％抑制的濃度作為IC50。[3H]MK-801對大鼠腦膜標(biāo)本的結(jié)合親和性以Scatchard解析求得Kd＝1.6nM。化合物的Ki值由Ki＝IC50/(1+測定時的放射配體濃度(4nM)/Kd值(1.6nM))的計算式算出。
其結(jié)果，本發(fā)明化合物顯示良好的NMDA受體親和性。本發(fā)明的代表性化合物的NMDA受體親和性的Ki值如下述表1所示。



2.使用FLIPR(熒光成像閱讀儀)測定細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的試驗1)大鼠初代神經(jīng)細(xì)胞的制備將懷孕19天的Wister大鼠(得自日本SLC株式會社)在乙醚麻醉下切開胸部，使其失血至死。切開腹部，摘出子宮，取出胎兒。并在取出全腦后，于神經(jīng)基質(zhì)培養(yǎng)基(Neurobasal medium，不含谷氨酸、天冬氨酸)(得自Gibco公司)中分離出大腦半球，并除去腦膜。大腦半球經(jīng)離心分離回收后懸浮于細(xì)胞分散溶液(0.36mg/ml木瓜蛋白酶，150U/ml脫氧核糖核酸酶I，0.02％L-半胱氨酸一鹽酸鹽一水合物，0.02％牛血清白蛋白，0.5％葡萄糖，不含Ca2+和Mg2+的PBS)中，于37℃下處理15分鐘。以400g離心分離5分鐘，抽吸除去上清液。將所得沉淀懸浮于神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)液(得自住友貝克來德公司)中，使用過濾器除去細(xì)胞塊。計數(shù)活細(xì)胞數(shù)，用96孔板(Biocoat PDL96W Black/clear(日本貝通迪克生公司)以每孔10萬個細(xì)胞進行培養(yǎng)(在37℃，5％ CO2條件下)。
2)使用FLIPR(熒光成像閱讀儀)測定細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度將大鼠初代神經(jīng)細(xì)胞(DIV7-9)的培養(yǎng)液經(jīng)抽吸除去，將細(xì)胞以100μL的測定緩沖液(Hank′s平衡鹽溶液(不含Ca2+和Mg2+)，20mMHepes-NaOH(pH 7.4)，1mM CaCl2)洗滌一次。加入100μL含有Fluo3(日本同仁化學(xué)研究所)的測定緩沖液，培養(yǎng)1小時(在37℃，5％ CO2條件下)。細(xì)胞以100μL測定緩沖液洗滌3次后，加入100μL含有溶解于1μL的DMSO的化合物溶液以及最終濃度為2.5μM的河豚毒素的測定緩沖液后，培養(yǎng)30分鐘(在37℃，5％CO2條件下)。熒光強度的測定于每2秒間隔實施，測定開始10秒后，加入50μL含有溶解于0.5μLDMSO的化合物溶液的配體溶液(Hank’s平衡鹽溶液(不含Ca2+和Mg2+)，20mM Hepes-NaOH(pH7.4)，1mM CaCl2，9μM NMDA，30 uM甘氨酸)，從測定開始算至120秒期間測定其熒光強度。算出120秒(共計測試60次)的測定值的平均值。將對于僅添加DMSO情況的10μMMK-801的抑制率作為100％，算出顯示化合物產(chǎn)生50％抑制的濃度作為IC50。
結(jié)果，本發(fā)明化合物顯示良好的NMDA受體拮抗作用。
對于含有1種或2種以上本發(fā)明化合物或其可藥用鹽作為有效成分的醫(yī)藥組合物，可使用一般用于制劑上的載體或賦形劑、和其它添加劑，將其配制成片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、液劑、注射劑、栓劑、軟膏、貼劑等，經(jīng)口服或非口服方式給藥。
本發(fā)明化合物對人類在臨床上的給藥量可依據(jù)所應(yīng)用患者的癥狀、體重、年齡或性別等適當(dāng)確定，一般成人以口服方式的每日給藥量為0.1～500mg，非口服方式的每日給藥量為0.01～100mg，此量可分為1次或數(shù)次給予。給藥量因種種條件的變化而變化，故有時比上述給藥量范圍低的量亦可達(dá)到充分的效果。
作為本發(fā)明化合物的經(jīng)口服給藥的固體組合物，可使用片劑、散劑、顆粒劑等。在如此固體組合物中，1種或1種以上的活性物質(zhì)可與至少1種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏鋁硅酸鎂混合。還可根據(jù)常規(guī)方法，使組合物含有惰性稀釋劑以外的其他添加劑，例如硬脂酸鎂等的潤滑劑或纖維素乙醇酸鈣等的崩解劑、乳糖等的穩(wěn)定劑、谷氨酸、天冬氨酸等的增溶劑或溶解助劑。片劑或丸劑可根據(jù)需要以糖衣或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜包覆。
作為經(jīng)口服給藥的液體組合物，可包括藥劑上可接受的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，且含有一般使用的惰性稀釋劑，例如純水、乙醇等。該組合物除惰性稀釋劑以外可含有輔助劑(如增溶劑、溶解助劑、濕潤劑、懸浮劑等)，甜味劑，矯味劑，芳香劑，防腐劑。作為非口服的注射劑，可包括無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑、乳濁劑。作為水性溶液劑、懸浮劑的稀釋劑，可以包含例如注射劑用蒸餾水及生理鹽水。作為非水性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑，例如可舉出丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油的植物油、諸如乙醇的醇類、Polysorbate 80(商品名)等。
如此組合物可進一步含有諸如等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、溶解助劑之類的添加劑。這些組合物可經(jīng)細(xì)菌截留過濾器過濾、殺菌劑的添加或照射而使其無菌化，也可以先制造成無菌固體組合物，于使用前溶解于無菌水或無菌注射用溶劑中使用。
實施例以下，本發(fā)明化合物依據(jù)實施例進行說明。并且，本發(fā)明化合物的原料化合物中亦包含新型化合物，故這些制造例作為參考例記載如下。
參考例13-(3-溴-4-氟苯基)丙酸于3-溴-4-氟苯甲醛(20g)、丙二酸(51g)的吡啶(250ml)溶液中加入哌啶(1ml)進行3小時加熱回流。反應(yīng)終了后，減壓濃縮溶劑，加入水，在攪拌下加入1N鹽酸進行中和。將過濾析出物所得的(2E)-3-(3-溴-4-氟苯基)丙烯酸溶解于THF(200ml)中，使用5％Rh-C(3g)于氫氣環(huán)境下，室溫中攪拌12小時。過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑得到參考例1的化合物(15g)。
參考例2與參考例1操作相同，得到表2中所列的化合物。
參考例33-(2-氟-5-甲基苯基)丙酸于2-氟-5-甲基苯甲醛(4.2g)、丙二酸(16g)的吡啶(50ml)溶液中加入哌啶(0.3mL)進行3小時加熱回流。反應(yīng)終了后，減壓濃縮溶劑，加入水，在攪拌下加入1N鹽酸進行中和。將過濾析出物所得的(2E)-3-(2-氟-5-甲基苯基)丙烯酸溶解于THF、Et0H的混合溶劑(70ml)中，使用10％Pd-C(0.5g)于氫氣環(huán)境下，室溫中攪拌12小時。過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑，得到參考例3的化合物(5.1g)。
參考例4～7與參考例3操作相同，得到表2所列的化合物。
參考例83-(4-溴-2-氟-5-甲基苯基)丙酸將參考例3的化合物(3.0g)溶解于三氟乙酸(15mL)、濃硫酸(3mL)的混合溶劑中，室溫下分批少量加入N-溴琥珀酰亞胺(以下稱為NBS)(3.5g)，在該溫度下攪拌1小時。將反應(yīng)溶液注入冰水中，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例8的化合物(3.7g)。
參考例9～12與參考例8操作相同，得到表2所列的化合物。
參考例133-(3，4，5-三氟苯基)-2，2-二甲基丙酸甲酯向i-Pr2NH(25ml)的THF(200ml)溶液中，于-20℃下加入1.6M·n-BuLi的己烷溶液(100mL)，在該溫度下攪拌30分鐘。將此得到的混合物冷卻至-78℃后，加入3-(3，4，5-三氟苯基)丙酸酯(24g)，再攪拌1小時。再向其中加入MeI(10mL)然后攪拌1小時。反應(yīng)溶液升溫至0℃后，加入飽和氯化銨水溶液，以乙醚萃取，經(jīng)1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉進行干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到3-(3，4，5-三氟苯基)-2-甲基丙酸酯。然后再向由i-Pr2NH(25mL)依上文所述制備的LAD中，于-78℃下加入先前得到的3-(3，4，5-三氟苯基)-2-甲基丙酸酯，在該溫度下攪拌1小時后，加入MeI(10ml)后再攪拌1小時。將反應(yīng)溶液升溫至0℃，加入飽和氯化銨水溶液，以乙醚萃取。用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后，得到參考例13的化合物(21g)。
參考例146，7-二氯茚滿-1-酮將3-(3，4-二氯苯基)丙酸(500mg)于TfOH(1.5ml)中，在氬氣環(huán)境下，100℃下攪拌24小時。將反應(yīng)溶液注入冰水中，以乙醚萃取，以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/1)進行純化后分別得到5，6-二氯茚滿-1-酮(115mg)、及參考例14的化合物(44mg)。
參考例15～22與參考例14操作相同，得到表2及3中所列的化合物。
參考例234-溴-6-氟-7-甲氧基-1-茚滿酮于TfOH(200mL)中溶解參考例9的化合物(20g)，在氬氣環(huán)境下，50℃下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液注入冰水中，在冰冷卻下進行攪拌，以飽和氨水中和。析出物經(jīng)過濾、并用水洗后，減壓干燥得到參考例23的化合物(13g)，為褐色固體。
參考例24～25與參考例14相同操作，得到表2及3中所列的化合物。
參考例26為由參考例13所得的表2中所列化合物按照參考例14進行相同操作，得到表3中所列的化合物。
參考例276-氟-2，2-二甲基茚滿-1-酮在6-氟茚滿-1-酮(388mg)的THF(10ml)溶液中，在氬氣環(huán)境下，于室溫下加入MeI(0.354mL)、55％油性NaH(248mg)，在該溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙醚萃取，經(jīng)飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝10/1)進行純化后得到參考例27的化合物(241mg)。
參考例28～55與參考例27操作相同，得到表3～5中所列的化合物。
參考例56及參考例577-氯-6-氟-2，2-二甲基茚滿-1-酮及5-氯-6-氟-2，2-二甲基茚滿-1-酮將3-(3-氯-4-氟苯基)丙酸(9.8g)溶解于TfOH(40mL)中，在氬氣環(huán)境下，100℃下攪拌24小時。將反應(yīng)溶液注入冰水中，以乙醚萃取，以飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝10/1～3/1)進行純化后得到5-氯-6-氟茚滿-1-酮與7-氯-6-氟茚滿-1-酮的混合物(7.2g)。并且，將此混合物溶解于THF(200ml)中，加入MeI(6.1mL)后于室溫下攪拌，用30分鐘慢慢分批少量加入55％油性NaH(4.3g)，等發(fā)熱停止后于反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙醚萃取，用飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝30/1～10/1)進行純化后分別得到參考例56的化合物(0.85g)與參考例57的化合物(5.9g)。
參考例58～61與參考例56及57操作相同，得到表5中所列的化合物。
參考例624，6，7-三溴-2，2-二甲基茚滿-1-酮將6-溴-2，2-二甲基茚滿-1-酮(600mg)溶解于三氟乙酸(5mL)、濃硫酸(4mL)的混合溶液中，于室溫下向其中加入NBS(1.34g)，然后在該溫度下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液注入冰水中，以飽和氨水進行中和，過濾析出物得到參考例62的化合物(1.1g)。
參考例63與參考例62操作相同，得到表5中所列的化合物。
參考例646-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚滿-1-酮向參考例53的化合物(15g)的EtOH(300mL)溶液中加入i-Pr2NEt(8.9mL)、10％Pd-C(1g)，在氫氣環(huán)境下，室溫中攪拌1小時。過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑后，向殘留物中加入水，再以乙醚進行萃取，以飽和食鹽水進行洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例64的化合物(1.1g)。
參考例65及66與參考例64操作相同，得到表6中所列的化合物。
參考例677-氟-3，3-二甲基喹琳-2，4(1H，3H)-二酮向MsOH(100mL)中加入P2O5(10g)，于80℃下攪拌30分鐘。向此混合物中加入3-[(3-氟苯基)氨基]-2，2-二甲基-3-氧代丙酸(8g)，在該溫度下攪拌2小時。反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，將其注入冰水中，于攪拌下向其中加入飽和氨水使其變?yōu)閴A性。取出析出物，以水洗滌，減壓干燥得到參考例67的化合物(6g)。
參考例684-(1-羥基-2，2，6-三甲基-2，3-二氫-1 H-茚-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯向?qū)嵤├?的化合物的脫鹽化合物(1.5g)的甲苯(50mL)溶液中加入Et3N(7mL)、氯甲酸乙酯(4mL)，于100℃下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液以乙酸乙酯、水進行分液后，有機層以飽和食鹽水洗滌，然后以無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/1)進行純化后得到參考例68的化合物(1.04g)。
參考例69及70與參考例68操作相同，得到表6的化合物。參考例71與參考例27操作相同，得到表6中所列的化合物。參考例72與參考例68操作相同，得到表7中所列的化合物。
參考例734-(2-氟-5-甲氧基)丁酸向TiCl4(2.06ml)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中，室溫下加入2-氟-5-甲氧基苯甲醛(2.5g)，在該溫度下攪拌30分鐘。將此混合物于-78℃冷卻后，加入1-乙氧基-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]環(huán)丙烷(3.76mL)，然后在攪拌條件下經(jīng)3.5小時升溫至0℃。將反應(yīng)溶液注入冰水中，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。得到的黃色油狀物，將其溶解于乙醇(100mL)中，加入10％Pd-C(450mg)，在氫氣環(huán)境下，常壓下攪拌2小時。以硅藻土過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑，得到黃色油狀物。并且將此油狀物溶解于EtOH(50mL)中，加入1N NaOH水溶液(17.5mL)，室溫下攪拌4天。反應(yīng)溶液用稀鹽酸調(diào)成酸性后，用乙酸乙酯萃取，并以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，得到參考例73的化合物(3.45g)為褐色固體。
參考例74與參考例23操作相同、參考例75與參考例27操作相同、參考例76與參考例3操作相同、參考例77與參考例14操作相同、參考例78與參考例27操作相同、參考例79與參考例23操作相同、參考例80與參考例27操作相同、參考例81與參考例117操作相同，得到表7中所列的化合物。
參考例826-溴-2，2-二甲基-7-甲氧基茚滿-1-酮向參考例81的化合物(989mg)及MeI(1.09mL)的THF溶液中，在室溫下加入55％油性NaH(760mg)，60℃下攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液后，以乙酸乙酯與THF的混合溶劑(3∶1)進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌，并以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝6/1)進行純化后得到6-溴-2，2-二甲基-7-羥基茚滿-1-酮(1.11g)。并且，將此化合物溶解于DMF中，并依次加入MeI(0.298mL)、K2CO3(1.81g)后，在60℃下攪拌24小時。反應(yīng)終了后加入水，以乙酸乙酯進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝9/1～4/1)進行純化后得到參考例82的化合物(644mg)，為無色粉末狀固體。
參考例836-氟-7-羥基-2，2-二甲基茚滿-1-酮向參考例64的化合物(8.10g)的二氯甲烷溶液中于冰冷卻下慢慢滴入1M BBr3的二氯甲烷溶液(60mL)。且在室溫下，經(jīng)一夜攪拌后，加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑后，得到參考例83的化合物(7.86g)，為咖啡色固體。
參考例847-乙氧基-6-氟-2，2-二甲基茚滿-1-酮向參考例83的化合物(4.0g)與K2CO3(8.54g)的DMF溶液中，在室溫下，加入Etl(5.0mL)，在該溫度下攪拌一夜。向反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯進行萃取，以水、飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例84的化合物(4.47g)，為咖啡色油狀物。
參考例85與參考例3操作相同、參考例86與參考例96操作相同、參考例87與參考例23再與參考例27操作相同、參考例88與參考例3操作相同、參考例89與參考例67操作相同、參考例90與參考例27操作相同、參考例91與參考例3操作相同，得到表7及8中所列的化合物。
參考例924-氟-6-羥基-2，2，7-三甲基茚滿-1-酮由參考例91的化合物在與參考例41操作相同的條件下分別得到參考例92的化合物(442mg)、和4-氟-6-羥基-2，2，5-三甲基茚滿-1-酮與4-氟-6-羥基-2，2-二甲基茚滿-1-酮的混合物(239mg)，為褐色固體。
參考例93為由參考例92的化合物在與參考例27操作相同的條件下得到如表8中所列的化合物。
參考例941-(4-氟-2-羥基苯基)-2-甲基丙-1-酮使AlCl3(150g)與NaCl(150g)的混合物在攪拌中，在160℃下熔解。在其中于該溫度下加入2-甲基丙酸3-氟苯基酯(50g)后經(jīng)1小時攪拌。將反應(yīng)物冷卻后，在冰冷卻下分批少量加入水將AlCl3破壞后，為使凝固物溶解而加入濃鹽酸進行加熱攪拌。當(dāng)凝固物呈懸浮狀態(tài)時使其冷卻，以乙醚萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例94的化合物(49g)，為咖啡色油狀物。
參考例951-(3，5-二溴-4-氟-2-羥基苯基)-2-甲基丙-1-酮向參考例94的化合物(49g)、三氟乙酸(200mL)、濃硫酸(40mL)的混合溶液中，于-10℃下將NBS(115g)經(jīng)1小時加入。且于-10～0℃下攪拌1小時后，將反應(yīng)溶液倒入冰水中，以乙醚萃取。有機層經(jīng)減壓濃縮后，殘渣以飽和碳酸氫鈉水溶液和乙醚進行分液，有機層以5％硫代硫酸鈉水溶液經(jīng)數(shù)次洗滌。且以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑后得到咖啡色油狀物。將此油狀物放置時一部分發(fā)生結(jié)晶，故通過過濾結(jié)晶得到參考例95的化合物(91g)，為咖啡色結(jié)晶。
參考例96N’-[1-(3，5-二溴-4-氟-2-羥基苯基)-2-甲基丙叉基]-1-甲基哌啶-4-均二氨基脲·乙酸鹽向參考例95的化合物(34g)與1-甲基哌啶-4-均二氨基脲(20g)的i-PrOH溶液中加入乙酸(7.3mL)，經(jīng)5小時加熱回流。為了析出不溶物而將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，過濾后以i-PrOH洗滌，得到參考例96的化合物(40g)的結(jié)晶。
參考例973，4-二氟-5-甲氧基苯甲醛向5-溴-1，2-二氟-3-甲氧基苯(497mg)的乙醚溶液中，在氬氣環(huán)境下，-70℃中加入1.58 M n-BuLi的己烷溶液(1.4mL)，在該溫度下攪拌1小時。向其中加入DM F(0.259mL)且攪拌30分鐘。反應(yīng)終了后，加入水并以乙醚萃取，以飽和食鹽水洗滌，并以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例97的化合物(317mg)。
參考例98與參考例84操作相同，得到表8中所列的化合物。
參考例991-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-醇向3-氟苯甲醛(28g)與N，N，N′，N’，N″-五甲基二亞乙基三胺(48mL)的THF溶液中在氬氣環(huán)境下，-78℃下慢慢加入1.58 M n-BuLi的己烷溶液(152mL)，在該溫度下攪拌1小時。向其中慢慢加入異丁醛(22mL)，攪拌15分鐘。徐徐升溫至室溫后，加入水并以二異丙醚萃取。以水、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例99的化合物(47g)，為油狀物。
參考例100與參考例27操作相同、參考例101與參考例1操作相同、參考例102與參考例23操作相同、參考例103與參考例27操作相同、參考例104與參考例3操作相同，得到表9中所列的化合物。
參考例1054-溴-5，5-二氟-7-甲氧基茚滿-1-酮將參考例104的化合物(4.4g)的三氟乙酸-濃硫酸(5∶1)混合溶液冷卻至0℃，將NBS(3.8g)分10次加入，0℃下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水再以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑得到3-(2-溴-3，4-二氟-5-甲氧基苯基)丙酸的粗純化物。再將此粗品溶解于TfOH(8.8mL)中，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液注入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝4/1)進行純化后得到參考例105的化合物(2.84g)。
參考例1065，5-二氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚滿-1-酮向參考例105的化合物(2.8g)與MeI(1.4mL)的THF溶液中在室溫下，加入55％油性NaH(978mg)，在該溫度下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液，經(jīng)乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌后，再以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑得到4-溴-5，5-二氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚滿-1-酮的粗純化物。再將此粗品溶解于EtOH，加入10％Pd-C，氫氣環(huán)境下(大氣壓)，于室溫中攪拌20小時。以硅藻土過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝9/1)進行純化后得到參考例106的化合物(550mg)，為無色油狀物。
參考例1075，6-二氟茚滿-1-醇向5，6-二氟茚滿-1-酮(3.44g)的MeOH溶液中，于冰冷卻條件下，加入NaBH4(774mg)，在該溫度下攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中加入丙酮后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以飽和氯化銨和乙酸乙酯進行分液。有機層以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例107的化合物(4.29g)，為油狀物。
參考例1085，6-二氟-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}茚滿向參考例107的化合物(4.29g)的DMF溶液中，在冰冷卻條件下，加入55％油性NaH(1.31g)、1-(氯甲氧基)-2-(三甲基甲硅烷基)乙烷(5.0g)，在室溫下攪拌一夜。向反應(yīng)溶液中加入水后再以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝20/1)進行純化后得參考例108的化合物(4.25g)，為油狀物。
參考例1105，6-二氟-7-羥基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}茚滿向參考例108的化合物(1.46g)的THF溶液中，在氬氣環(huán)境下，-78℃下慢慢加入1.58 M n-BuLi的己烷溶液(3.6mL)，在該溫度下攪拌1小時。在該溫度下向其中加入DMF(0.49mL)并徐徐升溫至室溫后，以飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝4/1)進行純化后得到5，6-二氟-7-甲?；?1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}茚滿(1.31g)的油狀物。并且向該化合物的MeOH溶液中在冰冷卻條件下，加入NaBH4(227mg)，在該溫度下攪拌1小時。向該反應(yīng)溶液中加入丙酮后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以飽和氯化銨與乙酸乙酯進行分液。有機層以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例110化合物(929mg)，為油狀物。
參考例1115，6-二氟-7-甲氧基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}茚滿向參考例110的化合物(929mg)與MeI(0.21mL)的THF溶液中在冰冷卻條件下，加入55％油性NaH(147mg)，室溫下攪拌一夜。該反應(yīng)溶液以飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝20/1)進行純化后得到參考例111化合物(905mg)的油狀物。
參考例1125，6-二氟-7-甲氧基甲基茚滿-1-醇向參考例111的化合物(899mg)的DMF溶液中加入CsF(1.59g)，于130℃下加熱攪拌一夜。將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯進行攪拌，不溶物以硅藻土過濾除去。減壓濃縮濾液后，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝2/1)進行純化后得到參考例112化合物(479mg)，為油狀物。
參考例1135，6-二氟-7-甲氧基甲基茚滿-1-酮向MeCN、二氯甲烷的1∶1混合溶劑中加入?yún)⒖祭?12的化合物(479mg)、N-甲基嗎咻(393mg)及Pr4N+RuO4-(79mg)，室溫下攪拌一夜。減壓蒸餾除去溶劑后，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝2/1)進行純化后得到參考例113的化合物(450mg)，為油狀物。
參考例114與參考例27操作相同、參考例115為由參考例71的化合物在與參考例8操作相同的條件下，得到表9中所列的化合物。
參考例1161-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲基丙-1-酮向1M BBr3的二氯化甲烷溶液(250mL)中在氬氣環(huán)境下，于-78℃加入?yún)⒖祭?9的化合物(43g)的二氯化甲烷溶液，從該溫度至-40℃下攪拌1小時后，緩慢升溫至0℃。加入水進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例116的化合物(38g)，為油狀物。
參考例1171-(3-溴-6-氟-2-羥基苯基)-2-甲基丙-1-酮向t-BuNH2(51g)的甲苯溶液中在氬氣環(huán)境下，于-30℃下慢慢滴入溴(60g)。在該溫度下攪拌30分鐘后，冷卻至-78℃，慢慢加入?yún)⒖祭?16的化合物(70g)的二氯化甲烷溶液。在該溫度下再攪拌1小時后，經(jīng)4小時徐徐升溫至0℃。向反應(yīng)溶液中加入水再以乙酸乙酯萃取，經(jīng)水、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例117的化合物(88g)，為油狀物。
參考例118N′-[1-(3-溴-6-氟-2-羥基苯基)-2-甲基丙叉基]奎寧環(huán)-3-均二氨基脲將奎寧環(huán)-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(1.0g)與肼一水合物(3.0mL)的混合物于100℃下加熱攪拌2小時。將此混合物于加溫下減壓濃縮，殘渣溶解于i-PrOH。向其中加入?yún)⒖祭?17的化合物(2.7g)和乙酸(0.596mL)，經(jīng)7小時加熱回流。反應(yīng)終了后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以0.5N鹽酸和二異丙醚分液。水相再次以二異丙醚進行洗滌后，以碳酸氫鈉中和，再以氯仿萃取3次。氯仿層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例118的化合物(710mg)，為無色非晶質(zhì)。
參考例1191-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮向參考例99的化合物(47g)與Et3N(152mL)的DMSO溶液中，在冰冷卻條件下慢慢加入SO3·吡啶(139g)，于室溫下攪拌一夜。向反應(yīng)溶液中加入水，以二異丙醚萃取，以稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例119的化合物(43g)，為油狀物。
參考例1206-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-三甲基甲硅烷氧基茚滿-1-腈向參考例64的化合物(485mg)與ZnI2(37mg)的1，2-二氯乙烷溶液中，在室溫下加入(TMS)CN(930mg)，在該溫度下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例120的化合物(710mg)。
參考例121(6-氟-1-羥基-7-甲氧基-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-茚)乙酸甲酯向i-Pr2NH(6.4mL)的THF溶液中，在氬氣環(huán)境中，-78℃下加入2.67M n-BuLi的己烷溶液(17mL)，在該溫度下攪拌30分鐘。向其中加入乙酸甲酯(3.6mL)，再攪拌30分鐘。再加入?yún)⒖祭?4的化合物(1.9g)的THF溶液并攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入水后以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例121的化合物(2.8g)。
參考例1226-氟-1-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基茚滿-1-醇向LiAlH4(202mg)的THF懸浮溶液中加入?yún)⒖祭?21的化合物(1.0g)的THF溶液，于80℃下加熱回流2.5小時。將反應(yīng)溶液冷卻后，以THF稀釋，加入水(0.8mL)及15％NaOH水溶液(0.2mL)進行攪拌，以硅藻土過濾除去不溶物。減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/1～3/1)進行純化后得到參考例122的化合物(366mg)。
參考例1231-(1-羥基-2，2，6-三甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)丙酮肟向丙酮肟(3.94g)的THF溶液中，在氬氣環(huán)境中，0℃下，加入1.58M n-BuLi的己烷溶液(86mL)，在該溫度下攪拌2小時。然后向其中加入2，2，6-三甲基茚滿-1-酮(7.83g)，攪拌3小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑后得到參考例123的化合物(12g)。
參考例1242，2，3′，6-四甲基-2，3-二氫-4′H-螺[茚-1，5′-異唑]向參考例123的化合物(12g)的氯仿溶液中在冰冷卻條件下，將P2O5(60g)慢慢加入，在該溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液注入冰水中，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝10/1～4/1)進行純化后得到參考例124的化合物(5.7g)。
參考例1252，2，3′，6-四甲基-2，3-二氫-4′H-螺[茚-1，5′-異唑烷]向參考例124(1.15g)的二氯甲烷溶液中在氬氣環(huán)境中，-78℃下加入BF3·Et2O(0.76ml)，在該溫度下攪拌10分鐘，再加入0.98M MeLi的乙醚溶液(6.12mL)，在該溫度下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，再以氯仿萃取。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/乙酸乙酯＝2/1)進行純化后得到參考例125的化合物(421mg)。
參考例1266-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(3-{[(叔丁基)二甲基甲硅烷基]氧基}丙基)茚滿-1-醇向Mg(350mg)的THF懸浮液中，在氬氣環(huán)境下，滴入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.3mL)，在室溫下攪拌一夜。向其中加入?yún)⒖祭?4的化合物(1.0g)的THF溶液，于60℃下加熱攪拌1小時。冷卻反應(yīng)溶液后，加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，并以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝10/1)進行純化后得到參考例126的化合物(865mg)。
參考例1276-氟-1-(3-羥基丙基)-7-甲氧基-2，2-二甲基茚滿-1-醇向參考例126的化合物(827mg)的THF溶液中加入n-Bu4NF的1M THF溶液(4.4mL)，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)進行純化后得到參考例127的化合物(384mg)，為油狀物。
參考例1286-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)茚滿-1-醇向i-Pr2NH(0.61m)的THF溶液中，在氬氣環(huán)境下，-78℃下加入2.67M n-BuLi的己烷溶液，在該溫度下攪拌30分鐘。向其中加入2-甲基吡啶(0.43mL)，升溫至室溫并攪拌30分鐘。且向其中加入?yún)⒖祭?4的化合物(460mg)的THF溶液，在該溫度下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入水再以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/1)進行純化后得到參考例128的化合(525mg)，為油狀物。
參考例1294-氟-6，7-二羥基-2，2-二甲基茚滿-1-酮向參考例90的化合物(1.3g)的1，2-二氯乙烷溶液中，在冰冷卻條件下，加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(17mL)，在該溫度下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后再以氯仿萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/1～1/1)進行純化后得到參考例129的化合物(735mg)。
參考例1305-氟-7，7-二甲基-6，7-二氫-8H-茚并(4，5-d)(1，3)二茂-8-酮向參考例129的化合物(200mg)的DMF溶液中加入KF(276mg)、二溴甲烷(0.074ml)，在100℃下加熱攪拌5小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，以乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，有機層以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/1)進行純化后得到參考例130的化合物(40mg)。
參考例1316-氟-8，8-二甲基-2，3，7，8-四氫-9H-茚并(4，5-b)(1，4)二英-9-酮將參考例129的化合物(251mg)、1，2-二溴乙烷(0.11mL)、K2CO3(412mg)的DMF溶液在80℃加熱攪拌4小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液后，以乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝3/1)進行純化后得到參考例131的化合物(68mg)。
參考例132是由參考例71的化合物在與參考例129相同操作條件下，得到表11中所列的化合物。
參考例1334-氟-7-羥基-6-碘-2，2-二甲基茚滿-1-酮將參考例132的化合物(4.26g)溶解于三氟乙酸(169mL)與濃硫酸(35mL)中，在0℃下添加N-碘代琥珀酰亞胺(5.18g)。在該溫度下攪拌1小時后添加水，以乙酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝10/1)進行純化后得到參考例133的化合物(6.46g)。
參考例1345-氟-7，7-二甲基-2-(三甲基甲硅烷基)-6，7-二氫-8H-茚(5，4-b)呋喃-8-酮向參考例133的化合物(5.0g)的MeCN溶液中，加入Et3N(43.5mL)與三甲基甲硅烷基乙炔(17.3mL)、PdCl2(PPh3)2(548mg)，CuI(595mg)，在50℃下攪拌2天。減壓濃縮反應(yīng)溶液，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液己烷/乙酸乙酯＝5/2)進行純化后得到參考例134的化合物(4.09g)。
參考例135與參考例3操作相同、參考例136與參考例23操作相同、參考例137與參考例27操作相同，得到表11中所列的化合物。
參考例1386-氟-7-(2-羥基乙氧基)-2，2-二甲基茚滿-1-酮將參考例83的化合物(500mg)、2-溴乙醇(0.55mL)、K2CO3(1.1g)的DMF溶液于80℃下加熱攪拌。6小時后、及8小時后各追加2-溴乙醇(0.55mL)，在該溫度下加熱攪拌一夜。向反應(yīng)溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以水、飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/1)進行純化后得到參考例138的化合物(578mg)，為油狀物。
參考例1391-(3-丁烯-1-基)-6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚滿-1-醇在氬氣環(huán)境下，向Mg(350mg)的THF懸浮液中滴入4-溴-1-丁烯(1.5mL)，室溫下攪拌一夜。向其中在室溫下加入?yún)⒖祭?4的化合物(1.0g)的THF溶液，于60℃下加熱攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中添加飽和氯化銨水溶液，再以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝10/1)進行純化后得到參考例139的化合物(890mg)。
參考例1406’-氟-5-(碘甲基)-7’-甲氧基-2′，2′-二甲基-2′，3′，4，5-四氫-3H-螺(呋喃-2，1’-茚)向碘(1.7g)、NaHCO3(1.5g)的乙腈溶液中在室溫下慢慢滴入?yún)⒖祭?39的化合物(888mg)的MeCN溶液。在該溫度下攪拌1小時后，向反應(yīng)溶液中添加硫代硫酸鈉水溶液，再以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝20/1)進行純化后得到參考例140的化合物(985mg)，為油狀物。
參考例1412-(2-羥基乙基)-6-甲基茚滿-1-酮將3-(4-甲基苯甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(2.9g)與TfOH(23g)的混合物在80℃下攪拌-夜?；謴?fù)至室溫后加入水，并以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝1/1)進行純化后得到參考例141的化合物(1.4g)。
參考例1422-(2-羥基乙基)-2，6-二甲基茚滿-1-酮向參考例141的化合物(1.38g)的THF溶液中，室溫下加入55％油性NaH(696mg)，攪拌10分鐘。向其中加入MeI(1.04mL)，室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液后，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉干燥并減壓蒸餾除去溶劑，得到參考例142的化合物與2-(2-甲氧基乙基)-2，6-二甲基茚滿-1-酮的混合物。將此混合物溶解于1，2-二氯乙烷中，加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(7.3ml)，并在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，再以氯仿萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液正己烷/乙酸乙酯＝5/2)進行純化后分別得到參考例142的化合物(540mg)與2-(2-溴乙基)-2，6-二甲基茚滿-1-酮(1.25g)。
參考例143N’-[1-(3-丁基-6-氟-2-羥基苯基)-2-甲基丙叉基]異煙酸酰肼將參考例117的化合物(88g)與異煙酸酰肼(55g)的EtOH懸浮液進行6小時的加熱回流。減壓濃縮溶劑后，加入水、乙醚進行攪拌，過濾析出物。以水、乙醚洗滌后減壓干燥，得到參考例143的化合物(92g)的結(jié)晶。
參考例1444-溴-7-氟-3-羥基-2，2-二甲基-3-(吡啶-4-基)茚滿-1-酮向參考例143的化合物(91g)的1，2-二氯乙烷溶液中，在室溫下添加PhI(OAc)2(92g)，在該溫度下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫銨水溶液后進行攪拌，以硅藻土過濾除去析出物。將濾液分液，有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解于1，2-二氯乙烷，加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]]]]]十一碳-7-烯(7.2mL)，于60℃下加熱攪拌1小時。將反應(yīng)懸浮液冷卻至室溫后，過濾析出物并以少量的1，2-二氯乙烷洗滌，得到參考例144的化合物(65g)的結(jié)晶。
實施例12，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇·1富馬酸鹽向2，2-二甲基茚滿-1-酮(961mg)的THF(20mL)溶液中，在冰冷卻條件下加入另外以4-氯-1-甲基哌啶、Mg(2當(dāng)量)、EtBr(催化劑量)所制備的(1-甲基哌啶-4-基)氯化鎂的THF溶液(2當(dāng)量)，在該溫度至室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中添加飽和氯化銨水溶液，水層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后得到無色結(jié)晶(1.46g)。將此結(jié)晶經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以乙醚洗滌后得到實施例1的化合物的無色結(jié)晶。
實施例2～5與實施例1操作相同，得到表12中所列的化合物。
實施例62，2，6-三甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇·1富馬酸鹽向2，2，6-二甲基茚滿-1-酮(8.0g)的THF(100ml)溶液中，在冰冷卻條件下加入另外以4-氯-1-甲基哌啶、Mg(2當(dāng)量)、EtBr(催化劑量)所制備的(1-甲基哌啶-4-基)氯化鎂的THF溶液(2當(dāng)量)，在該溫度至室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)溶液中添加飽和氯化銨水溶液，水層以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后得到無色結(jié)晶9.2克。將該結(jié)晶與1當(dāng)量富馬酸成鹽后，用乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，由此得到實施例6的化合物，為無色結(jié)晶。
實施例7～12與實施例6操作相同，得到表13及14中所列的化合物。
實施例137-溴-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇·1富馬酸鹽將實施例48的化合物(1.93g)溶解于THF(50ml)、乙酸乙酯(50ml)的混合溶劑后，加入i-Pr2NEt(0.68ml)，再加入10％Pd-C(1g)，在氫氣環(huán)境下(常壓)，于室溫攪拌2小時。反應(yīng)溶液以乙醇稀釋，過濾除去不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿進行分液，有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化后得到結(jié)晶(753mg)。將此結(jié)晶經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以EtOH-丙酮進行重結(jié)晶而得到實施例13的化合物的無色結(jié)晶。
實施例14～16與實施例6操作相同，得到表14中所列的化合物。
實施例176-氰基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇·1富馬酸鹽將實施例14的化合物的脫鹽體(500mg)、Zn(CN)2(191mg)、Pd(PPh3)4(512mg)、Ca(OH)2(121mg)的N-甲基吡咯烷酮(5ml)溶液于100℃下加熱攪拌4小時。反應(yīng)溶液以氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，有機層以水、飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后得到結(jié)晶(330mg)。將此結(jié)晶經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以乙醚洗滌后得到實施例17的化合物的無色結(jié)晶。
實施例18～62與實施例6操作相同，得到表15～23中所列的化合物。
實施例637-氟-3，3-二甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫喹啉-4-醇·1富馬酸鹽向?qū)嵤├?4的化合物(500mg)的THF(30ml)溶液中，在冰冷卻條件下，加入LiAlH4(302mg)，經(jīng)24小時加熱回流。用冰冷卻反應(yīng)溶液后加入Na2SO4·10H2O、硅藻土并攪拌后，過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后得到結(jié)晶(450mg)。將此結(jié)晶經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以丙酮洗滌后得到實施例63的化合物的結(jié)晶。
實施例64～70與實施例6操作相同，得到表23及24中所列的化合物。
實施例71與實施例72操作相同，得到表24中所列的化合物。
實施例722，2，6-三甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)茚滿-1-醇·1富馬酸鹽向i-Pr2NH(0.7ml)的THF(20ml)溶液中，在-10℃下加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液(3.16ml)，在該溫度下攪拌30分鐘。冷卻反應(yīng)溶液至-78℃后，向其中加入N-甲基吡咯烷酮(0.386ml)再攪拌1小時。向其中加入2，2，6-三甲基茚滿1-酮(450ml)的THF(5ml)溶液后攪拌30分鐘，然后升溫至-30℃，加入飽和氯化銨水溶液，以乙醚萃取。有機層以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，再將殘留物溶解于THF(50ml)，加入LiAlH4(950mg)并加熱回流1小時。向反應(yīng)溶液中在冰冷卻條件下，加入Na2SO4·10H2O、硅藻土并攪拌后，過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后得到油狀物(435mg)。將此油狀物經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以乙酸乙酯洗滌后得到實施例72的化合物的無色結(jié)晶。
實施例732，2，6-三甲基-1-(哌啶-4-基)茚滿-1-醇·1富馬酸鹽將參考例68的化合物(1.04g)溶解于MeOH(10ml)、EtOH(10ml)、水(20ml)的混合溶液中，向其中加入KOH(15g)，于800℃下攪拌2小時。反應(yīng)溶液以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝5/1/0.1)進行純化后得到非晶質(zhì)(810mg)。將此非晶質(zhì)經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以乙醚洗滌后得到實施例73的化合物的無色結(jié)晶。
實施例74及75與實施例73操作相同，得到表25中所列的化合物。
實施例76及77與實施例78操作相同，得到表25中所列的化合物。
實施例782，2，6-三甲基-1-(苯甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇·1富馬酸鹽向?qū)嵤├?3的化合物的脫鹽體(200mg)與苯甲醛(0.157ml)的1，2-二氯乙烷(4ml)溶液中，于室溫下，加入乙酸(0.44ml)，經(jīng)15分鐘攪拌。向其中加入NaB(OAc)3H(817mg)，再攪拌1小時。反應(yīng)溶液中加入飽和氨水后，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化。將此所得物經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以乙醚洗滌后得到實施例78化合物(178mg)的結(jié)晶。
實施例79與實施例78操作相同，得到表26中所列的化合物。
實施例804-(1-甲氧基-2，2，6-三甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基哌啶·1富馬酸鹽向?qū)嵤├?的化合物的脫鹽體(200mg)的MeOH(5ml)溶液中加入10-樟腦磺酸(255mg)，室溫下攪拌24小時。反應(yīng)溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化，將此所得物經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以MeOH-乙醚重結(jié)晶得到實施例80化合物(151mg)的無色結(jié)晶。
實施例81[6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1 H-茚-1-基]胺·1富馬酸鹽向?qū)嵤├?2的化合物的脫鹽體(2.29g)的MeOH溶液中加入10％Pd-C(0.5g)，在氫氣(常壓)環(huán)境下，在室溫條件下攪拌20小時。過濾去除不溶物后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化，并經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以乙醚洗滌后得到實施例81的化合物(1.81g)的無色結(jié)晶。
實施例824-(1-疊氮基-6-氟-2，2-二甲基-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基哌啶1富馬酸鹽向NaN3(1.36g)的氯仿(15ml)溶液中，在冰冷卻條件下，加入三氟乙酸(4.03ml)、實施例9的化合物的脫鹽體(2.4g)的氯仿溶液，室溫下攪拌4小時。反應(yīng)溶液中加入飽和氨水后，以氯仿萃取，以水洗滌，以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝5/1/0.1)進行純化后得到油狀物(2.48g)。將此油狀物經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以乙醚洗滌后得到實施例82的化合物的非晶質(zhì)。
實施例83、84、85分別與實施例81、82、6操作相同，得到表26及27中所列的化合物。
實施例86與實施例73操作相同，實施例87與實施例6操作相同，得到表27中所列的化合物。
實施例882，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(哌啶-1-基羰基)茚滿-1-醇向?qū)嵤├?7的化合物的脫鹽體(345mg)的MeOH溶液中加入10％NaOH水溶液(17ml)，于60℃下加熱攪拌13小時。反應(yīng)終了后以1N鹽酸中和至pH5～6后，減壓蒸餾除去溶劑。然后，將殘渣溶解于DMF中，加入哌啶(0.6ml)、1-羥基苯并三唑(164mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(232mg)，經(jīng)1天攪拌。向反應(yīng)溶液中加入水與氯仿，進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1～10/1/0.1)進行純化后得到實施例88的化合物(12mg)的無色非晶質(zhì)。
實施例893-羥基-2，2-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-5-羧酸芐酯向?qū)嵤├?7的化合物的脫鹽體(600mg)的MeOH溶液中加入10％NaOH水溶液(8.4ml)，于70℃下加熱攪拌21小時。反應(yīng)溶液以水、氯仿進行分液，水層以1N鹽酸中和至pH6左右后，加溫下減壓蒸餾除去水。殘渣溶解于乙腈中，在冰冷卻條件下加入苯甲醇(2.2ml)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(258mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺·鹽酸鹽(445mg)，于室溫下攪拌18小時。反應(yīng)溶液以氯仿、水進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后得到實施例89的化合物(8mg)的無色非晶質(zhì)。
實施例90與實施例6操作相同，得到表27中所列的化合物。
實施例91及100與實施例6操作相同，由參考例92所得的4-氟-6-羥基-2，2，5-三甲基茚滿-1-酮與4-氟-6-羥基-2，2-二甲基茚滿-1-酮的混合物可得到表28及29中所列的化合物。
實施例92～94與實施例6操作相同、實施例95與實施例119操作相同，得到表28中所列的化合物。
實施例967-乙基-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇·1富馬酸鹽將實施例116的化合物的脫鹽體(27mg)在MeOH溶液中，在10％Pd-C存在下，在1大氣壓的氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌5小時。不溶物以硅藻土過濾去除，減壓蒸餾除去溶劑，將此殘渣經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成鹽，以乙醚洗滌后得到實施例96的化合物(25mg)的無色粉末。
實施例97由參考例82的化合物按照實施例6的相同操作，實施例98、99、101、102與實施例6操作相同，可得到表29及30中所列的化合物。
實施例1035，7-二溴-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇向?qū)嵤├?53的化合物(1.1g)的MeCN懸浮液中，在冰冷卻條件下，將SOCl2(0.89ml)慢慢地滴入。在該溫度下攪拌1小時后，在水冷卻下減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解于乙酸中，加入Zn粉末(0.8g)，于60℃下加熱攪拌2小時。Zn以硅藻土過濾除去，減壓濃縮乙酸后，以稀氨水與氯仿進行分液。氯仿層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化后得到實施例103的化合物(436mg)的無色非晶質(zhì)。
實施例104～106與實施例6操作相同、實施例107與實施例119操作相同、實施例108、109與實施例6操作相同，得到表30及31中所列的化合物。
實施例1104-氟-6-羥基甲基-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇將實施例113的化合物的脫鹽體(207mg)的THF溶液冷卻至-70℃后，滴入1M i-Bu2AlH的甲苯溶液(3.1ml)，于-70℃下加熱攪拌1小時后，升溫至室溫再攪拌4小時。反應(yīng)溶液中加入Na2SO4·10H2O并攪拌后，以硅藻土過濾去除不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。且再將殘渣溶于MeOH中，冰冷卻下加入NaBH4(24mg)，在該溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后得到實施例110的化合物(59mg)的非晶體。
實施例1114-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)茚滿-1-醇向?qū)嵤├?12的化合物(30mg)的THF懸浮液中加入嗎啉(0.07ml)、i-Pr2NEt(0.01ml)，于室溫下攪拌7小時。減壓濃縮反應(yīng)溶液，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后得到實施111的化合物(12ml)的無色非晶質(zhì)。
實施例1126-氯甲基-4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇·鹽酸鹽將實施例110的化合物(52mg)的MeCN溶液冷卻至0℃，將SOCl2(0.06ml)慢慢加入且攪拌1.5小時。反應(yīng)終了后，減壓蒸餾除去溶劑得到實施例112的化合物(61mg)的非晶質(zhì)。
實施例113與實施例119操作相同、實施例114與實施例6操作相同，實施例115為實施例114的副產(chǎn)物，可得到表32中所列的化合物。
實施例1164-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-乙烯基茚滿-1-醇·富馬酸鹽向?qū)嵤├?6的化合物(200mg)、2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(108mg)、Na2CO3(180mg)、Pd(PPh3)4(58mg)的甲苯(2ml)懸浮液中加入水(1ml)，經(jīng)一夜加熱回流。將反應(yīng)溶液以氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后以1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，以乙醚洗滌后得到實施例116的化合物的無色粉末。
實施例1174-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-苯基茚滿-1-醇·富馬酸鹽向?qū)嵤├?6的化合物(107mg)、PhB(OH)2(43mg)、Na2CO3(95mg)、Pd(PPh3)4(35mg)的甲苯(1ml)懸浮液中加入水(0.5ml)，經(jīng)一天加熱回流。將反應(yīng)溶液以氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后以1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，再經(jīng)異丙醇進行重結(jié)晶，得到實施例117的化合物(38mg)的無色結(jié)晶。
實施例118與實施例117操作相同，得到表23中所列的化合物。
實施例1197-氰基-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇·富馬酸鹽將實施例36的化合物(107mg)、Zn(CN)2(47mg)、Pd(PPh3)4(69mg)、Ca(OH)2(30mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液于180℃下加熱攪拌8小時。反應(yīng)冷卻后，以氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化后以1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，再以MeCN進行加熱洗滌得到實施例119的化合物(19mg)的無色結(jié)晶。
實施例120～122與實施例117操作相同、實施例123為實施例124的副產(chǎn)物，實施例124與實施例103操作相同，得到表34中所列的化合物。
實施例1251-(氨基甲基)-4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基茚滿-1-醇·富馬酸鹽向LiAlH4(175mg)的THF懸浮溶液中加入?yún)⒖祭?20的化合物(700mg)的THF溶液，在60℃下加熱攪拌2小時。反應(yīng)溶液以THF稀釋，加入水(0.7ml)、15％氫氧化鈉水溶液(0.175ml)并攪拌，然后以硅藻土過濾除去不溶物。減壓蒸餾除去溶劑后，殘渣溶解于THF中，加入水(2ml)與NaF(200mg)，于室溫下攪拌一夜。反應(yīng)溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化后經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，以乙酸乙酯-MeCN洗滌后得到實施例125的化合物(72mg)的無色結(jié)晶。
實施例1264-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(二甲基氨基)茚滿-1-醇·富馬酸鹽向?qū)嵤├?25的化合物的脫鹽體(97mg)的THF溶液中加入嗎啉(0.4ml)、甲酸(0.2ml)，于80℃下加熱攪拌7小時。反應(yīng)溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進行分液，有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化后經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，以乙酸乙酯-丙酮洗滌后得到實施例126的化合物(72mg)的無色結(jié)晶。
實施例127～130由參考例122的化合物按照與實施例132的相同操作，得到表34及35中所列的化合物。
實施例131
1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2，2，6-三甲基茚滿-1-醇·富馬酸鹽向LiAlH4(186mg)的THF懸浮液中，在冰冷卻條件下，加入?yún)⒖祭?25的化合物(400mg)的THF溶液，室溫下攪拌1小時。反應(yīng)溶液中加入Na2SO4·10H2O并攪拌，然后以硅藻土過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝50/1/0.1～10/1/0.1)進行純化后經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，以乙酸乙酯-丙酮進行結(jié)晶化得到實施例131的化合物(128mg)的無色結(jié)晶。
實施例1326-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-[3-(哌啶-1-基)丙基]茚滿-1-醇·富馬酸鹽向參考例127的化合物(120mg)、i-Pr2NEt(0.4ml)的THF溶液中，于室溫下加入MsCl(0.11ml)，在該溫度下攪拌1小時。減壓干燥固化反應(yīng)溶液后，將殘渣溶解于DMF中，再加入哌啶(0.25ml)，于80℃下加熱攪拌3小時。反應(yīng)液以水、乙酸乙酯進行分液，有機層用飽和食鹽水洗滌并以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化后經(jīng)1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，得到實施例132的化合物(24mg)的非晶質(zhì)。
實施例133及134與實施例132操作相同，得到表35及36中所列的化合物。
實施例1356-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-[(1-甲基哌啶-2-基)甲基]茚滿-1-醇·富馬酸鹽將參考例128的化合物(355mg)與MeI(1ml)的THF溶液加熱回流1.5小時。減壓蒸餾除去溶劑后，將殘渣溶解于乙醇中，加入NaBH4(267mg)，于60℃下攪拌2小時。反應(yīng)溶液冷卻后，加入碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20∶1∶0.2)進行純化后，將所得生成物溶解于EtOH，于10％Pd-C存在下1大氣壓的氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌一夜。以硅藻土濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑后得到生成物。該生成物經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，得到實施例135的化合物(212mg)的非晶質(zhì)。
實施例1366-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-二甲基-1-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-噻吩基}茚滿-1-醇·富馬酸鹽向2-(二甲基氨基甲基)噻吩(203mg)的THF溶液中，于氬氣環(huán)境中，于-78℃下加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(0.9ml)，在該溫度下攪拌1小時。向其中加入?yún)⒖祭?4的化合物(100mg)的THF溶液，再攪拌1小時。向反應(yīng)溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化后經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸制成富馬酸鹽，得到實施例136的化合物(121mg)的非晶質(zhì)。
實施例137及138與實施例6操作相同，得到表36中所列的化合實施例1395-氟-7，7-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-8-醇·富馬酸鹽向?qū)嵤├?40的化合物的脫鹽體(500mg)的MeOH溶液中加入10％Pd-C，于1大氣壓氫氣環(huán)境中，室溫下攪拌5小時。以硅藻土過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸制成富馬酸鹽，由THF進行結(jié)晶化而得到實施例139的化合物(536mg)的無色結(jié)晶。
實施例1405-氟-7，7-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-7，8-二氫-6H-茚并[4，5-b]呋喃-8-醇·富馬酸鹽向參考例134的化合物(2.0g)的THF溶液中，加入(N-甲基哌啶-4-基)氯化鎂的0.7M THF溶液(20ml)，于室溫下攪拌1小時。再加入(n-Bu)4NF的1M THF溶液(24ml)，在室溫下攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。所得的粗生成物再以乙酸乙酯重結(jié)晶進行純化，經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，以THF重結(jié)晶后得到實施例140的化合物的無色結(jié)晶。
實施例141及142與實施例6操作相同，得到表37中所列的化合物。
實施例1434-(9-氟-5，5二甲基-2，3，5，6-四氫-4aH-茚并[1，7-ef][1，4]二氧雜環(huán)庚二烯-4a-基-1-甲基哌啶·富馬酸鹽向?qū)嵤├?42的化合物(910mg)的THF溶液中加入3N鹽酸(9ml)、濃鹽酸(2.3ml)，于60℃下加熱攪拌3天。反應(yīng)液以NaOH水溶液中和后，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化后，經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，再以丙酮重結(jié)晶得到實施例143的化合物(320mg)的無色結(jié)晶。
實施例1441-(6′-氟-7′-甲氧基-2，2′-二甲基-2′，3′，4，5-四氫-3H-螺[呋喃-2-1′-茚]-5-基)-N，N′-二甲基甲胺·富馬酸鹽向參考例140的化合物(200mg)的DMF溶液中加入50％Me2NH水溶液(1ml)，于80℃下加熱攪拌3小時。反應(yīng)溶液以水、乙酸乙酯分液，有機層以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸餾除去溶劑，殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1)進行純化后經(jīng)1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，得到實施例144的化合物(182mg)的非晶質(zhì)。
實施例145與實施例144操作相同、實施例146為與實施例6操作相同，得到表38中所列的化合物。
實施例1471-甲基-4-(7-甲基-2，3，3a，4-四氫-8bH-茚并[1，2-b]呋喃-8b-基)哌啶·富馬酸鹽向?qū)嵤├?46的化合物(1.59g)的THF溶液中加入3N HCl水溶液(15ml)，經(jīng)2小時激烈攪拌。向反應(yīng)溶液中加入1N NaOH水溶液使其成堿性后，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑后，經(jīng)1當(dāng)量的富馬酸制成富馬酸鹽后，再以MeOH-乙醚進行重結(jié)晶得到實施例147的化合物(1.41g)的無色結(jié)晶。
實施例148與參考例149操作相同，得到表38中所列的化合物。
參考例1494，6-二溴-5-氟-3-羥基-2，2-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-酮將參考例96的化合物(39g)與PhI(OAc)2(47g)的1，2-二氯乙烷懸浮液于40℃下攪拌3小時。在確認(rèn)氮氣的產(chǎn)生完全結(jié)束后加入飽和碳酸氫鈉、5％硫代硫酸鈉水溶液進行攪拌，然后分液。有機層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解于THF中，加入t-BuOK(9.7g)后于70℃下攪拌3小時。反應(yīng)終了后減壓濃縮反應(yīng)溶液，以乙酸乙酯與飽和食鹽水進行分液。有機層以飽和食鹽水洗滌后，以無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向殘渣中加入乙酸乙酯(200ml)與正己烷(500ml)后攪拌，過濾不溶物，以乙醚洗滌后得到參考例149的化合物(20g)，為淡褐色粉末。
實施例150與實施例149操作相同，實施例151與實施例153操作相同，得到表38及39中所列的化合物。
實施例152順-7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1，3-二醇·富馬酸鹽將實施例151的化合物(6.5g)溶解于2N鹽酸(100ml)中，經(jīng)5小時加熱回流。冰冷卻下加入氨水進行中和，以氯仿萃取，以無水硫酸鈉干燥后減壓蒸餾除去溶劑。向殘渣與反-2，3-雙(苯甲酸基)琥珀酸(6.3g)的混合物中加入異丙醇后攪拌。為了將原料的反式二醇體作為鹽析出而過濾除去析出物后，減壓濃縮濾液，以稀氨水與氯仿進行分液，氯仿層以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以富馬酸(1.4g)作成富馬酸鹽，由丙酮結(jié)晶化后得到實施例152的化合物(4.25g)的無色結(jié)晶。
實施例153反-5，7-二溴-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1，3-二醇將LiAH4的THF(200mL)懸浮液冷卻至-78℃，在攪拌下用15分鐘向其中滴加實施例149的化合物(20g)的THF(50mL)溶液。滴加終了后，取出冷卻槽，經(jīng)1小時升溫至0℃。在冰冷卻條件下加入Na2SO4·10H2O并攪拌，然后以硅藻土過濾去除不溶物。減壓蒸餾除去濾液后，殘留物以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝20/1/0.1～5/1/0.1)進行純化得到實施例153的化合物(3.2g)的非晶質(zhì)。
實施例154反-7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)茚滿-1，3-二醇向參考例144的化合物(1.04g)的THF溶液中加入MeI(0.52mL)后加熱回流6小時。減壓蒸餾除去溶劑后得到4-(7-溴-4-氟-1-羥基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(1.46g)的非晶質(zhì)。將此物質(zhì)溶解于MeOH中，于-10℃下加入NaBH4(545mg)，在該溫度下攪拌1小時。反應(yīng)溶液以水稀釋，過濾取出析出物，得到實施例154的化合物(640mg)的無色結(jié)晶。
實施例155順-7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)茚滿-1，3-二醇向與參考例154同樣操作得到的4-(7-溴-4-氟-1-羥基-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基吡啶鎓碘化物(285mg)與CeCl3(858mg)的甲醇溶液中加入數(shù)滴水并攪拌，在-10℃下向其中加入NaBH4(132mg)后攪拌3小時。反應(yīng)溶液中加入水并以氯仿萃取，以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑得到實施例155的化合物的無色非晶質(zhì)(70mg)。
實施例156與實施例153操作相同，得到表40中所列的化合物。
實施例1573-羥基-2，2-二甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-5-羧酸將實施例89的化合物(31mg)、1，4-環(huán)己二烯(0.6mL)的EtOH溶液于氬氣環(huán)境下，10％Pd-C存在下，在室溫條件下攪拌1小時。反應(yīng)終了后，以硅藻土過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑后得到實施例157的化合物(24mg)，為無色粉末。
實施例1587-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇·富馬酸鹽將實施例54的化合物(100mg)的Ac2O(1.0mL)溶液冷卻至0℃，慢慢加入發(fā)煙硝酸(16mg)的Ac2O(1.0mL)溶液。攪拌30分鐘后，再加入發(fā)煙硝酸(30mg)，在該溫度下攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入冰水并攪拌，然后以氯仿、飽和碳酸氫鈉水溶液進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸餾除去溶劑得到7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇及7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-硝基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇的混合物。且經(jīng)由1當(dāng)量的富馬酸做成富馬酸鹽，以EtOH進行重結(jié)晶后得到實施例158的化合物的無色結(jié)晶。
實施例1597-氨基-6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-醇及實施例160N-[5-羥基-2-甲氧基-6，6-二甲基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-5，6，7，8-四氫萘-1-醇]乙酰胺向由實施例55的化合物與實施例158同樣進行硝化所得的6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-硝基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇和6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-硝基-1，2，3，4-四氫萘-1-醇的混合物(779mg)的EtOH-乙酸乙酯混合溶液中加入10％Pd-C，在氫氣(1大氣壓)環(huán)境下，于室溫攪拌6小時。反應(yīng)終了后用硅藻土過濾除去不溶物，減壓蒸餾除去溶劑。殘渣以硅膠柱層析法(洗脫液氯仿/甲醇/飽和氨水＝10/1/0.1)進行純化得到實施例159的化合物(167mg)及實施例160的化合物(230mg)的非晶質(zhì)(且，據(jù)推測，實施例160的化合物的生成為原料中殘留的乙酸酐的存在之故)。
實施例161是由實施例159的化合物與實施例126操作相同，得到表40中所列的化合物。
上述參考例化合物、及實施例化合物的結(jié)構(gòu)式與物理化學(xué)性狀如下述表2～40所示。此外，表41～45所記載的化合物，可由與上述實施例或制造法所記載的相同的方法，或這些方法經(jīng)由本領(lǐng)域從業(yè)人員所知的適當(dāng)變化而容易地制得。并且，表中的標(biāo)號如下所示。
Bn苯甲基、Me甲基、Et乙基、NMR核磁共振光譜(TMS內(nèi)標(biāo))、MS質(zhì)量分析值、FA富馬酸。
表2

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21

表22

表23

表24

表25

表26

表27

表28

表29

表30

表31

表32

表33

表34

表35

表36

表37

表38

表39

表40

表41

表42

表43

表44

表45

產(chǎn)業(yè)上利用的可能性如上所述，本發(fā)明化合物具有NMDA受體拮抗作用，對于阿爾茨海默氏病、腦血管性癡呆癥(腦血管性認(rèn)知癥)、帕金森氏病、缺血性腦中風(fēng)、疼痛的治療和預(yù)防是有用的，可以在產(chǎn)業(yè)上利用。
權(quán)利要求
1.一種如下述式(I)所示的環(huán)狀胺衍生物及其鹽，[化24] 上述式(I)中的標(biāo)號各具有以下的含義A環(huán)內(nèi)可具有雙鍵、可具有橋聯(lián)、可具有R7～R11取代基的5～8元環(huán)狀胺、-NH2、-NH(低級烷基)、或-N(低級烷基)2，B環(huán)苯、噻吩、呋喃、吡咯、5～7元環(huán)烷烴、或5～7元環(huán)烯烴，X1鍵、低級亞烷基、或-L3-D-L4-，L3及L4相同或相異，表示鍵或低級亞烷基，D可具有取代基的5至6元碳環(huán)、或5至6元雜環(huán)，X2-(CR12R13)n-、-N(R14)-、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-O-、-S-、-CO-、-CH(OH)-、-N(R14)-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)-、-CON(R14)-(CR12R13)n-、-N(R14)CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)CO-、-(CR12R13)n-CON(R14)-、-CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-CO-、-O-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-O-、-S-(CR12R13)n-、或-(CR12R13)n-S-，Y1-OH、-O-低級烷基、-NH2、或-N3，R1及R2相同或相異，表示鹵素原子、低級烷基、或-低級亞烷基-OH，R3～R6相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烯基、低級炔基、-O-低級烷基、-OH、-NH2-、-NH(低級烷基)、-N(低級烷基)2、-NH-CO-低級烷基、-N(低級烷基)-CO-低級烷基、-NH-CO-O-低級烷基、-N(低級烷基)-CO-O-低級烷基、-CN、-NO2-、-CF3、-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-鹵素原子、-O-低級亞烷基-OH、-低級亞烷基-O-低級烷基、-CO-N(低級烷基)2、-CO-NH(低級烷基)、-O-CO-N(低級烷基)2、-O-CO-NH-(低級烷基)、5～8元環(huán)狀胺、-CO-5～8元環(huán)狀胺、-COOH、-COO-低級烷基、-COO-低級亞烷基-芳基、5至6元雜環(huán)、-低級亞烷基-5～6元雜環(huán)、可具有取代基的芳基、或-低級亞烷基-可具有取代基的芳基，R7氫原子、低級烷基、-低級亞烷基-芳基、或-低級亞烷基-雜芳基，在此，R7為環(huán)狀胺的氮原子上的取代基，R8～R14相同或相異，表示氫原子、或低級烷基，n1、2或3的整數(shù)；此時，R5及R6、R4及R5、或R3及R4可各自獨立成為一體而形成低級亞烷基、-O-低級亞烷基-O-、-O-低級亞烷基-、-低級亞烷基-O-、-S-低級亞烷基-、-低級亞烷基-S-、-N(R19)-低級亞烷基-、-低級亞烷基-N(R19)-、-C(R15)＝C(R16)-O-、-O-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-C(R17)＝C(R18)-、-S-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-S-、-N(R19)-C(R15)＝C(R16)-、-C(R15)＝C(R16)-N(R19)-、-N(R19)-C(R15)＝N-、-N＝C(R15)-N(R19)-、-N＝C(R15)-C(R16)＝C(R17)-、-C(R15)＝C(R16)-C(R17)＝N-、-C(R15)＝N-C(R16)＝C(R17)-、或-C(R15)＝C(R16)-N＝C(R17)-，R3及Y1可以成為一體而形成-O-低級亞烷基-O-、-低級亞烷基-O-或-N(R19)-低級亞烷基-O-，R1及Y1可以成為一體而形成-低級亞烷基-O-，Y1與-X1-A上的分支可以成為一體而形成-O-或-O-低級亞烷基；R15～R18相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、或低級烷基，R19氫原子、或低級烷基；但是，上述化合物中不包括6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚滿-1-醇。
2.一種如下述式(II)所示環(huán)狀胺衍生物及其鹽，[化25] 上述式(II)中的標(biāo)號各具有以下的含義A環(huán)內(nèi)可具有雙鍵的5～7元環(huán)狀胺，B環(huán)苯、噻吩、呋喃、吡咯、5～7元環(huán)烷烴、或5～7元環(huán)烯烴，X1鍵、或低級亞烷基，X2-(CR12R13)n-、-N(R14)-、-N(R14)CO-、-CON(R14)-、-O-、-S-、-CO-、-N(R14)-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)-、-CON(R14)-(CR12R13)n-、-N(R14)CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-N(R14)CO-、-(CR12R13)n-CON(R14)-、-CO-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-CO-、-O-(CR12R13)n-、-(CR12R13)n-O-、-S-(CR12R13)n-、或-(CR12R13)n-S-，Y1-OH、-O-低級烷基、-NH2、或-N3，R1及R2相同或相異，表示鹵素原子、或低級烷基，R3～R6相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、-O-低級烷基、-OH、-CN、或-CF3，R7氫原子、低級烷基、-低級亞烷基-芳基、或-低級亞烷基-雜芳基，R8～R14相同或相異，表示氫原子、或低級烷基，n1、2或3的整數(shù)；但是，上述化合物中不包括6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚滿-1-醇。
3.一種如下述式(III)所示環(huán)狀胺衍生物及其鹽，[化26] 上述式(III)中的標(biāo)號各具有以下的含義X1鍵、或低級亞烷基，Y1-OH、-O-低級烷基、-NH2、或-N3，R1及R2相同或相異，表示鹵素原子、或低級烷基，R3～R6相同或相異，表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、-O-低級烷基、-OH、-CN、或-CF3，R7氫原子、低級烷基、-低級亞烷基-芳基、或-低級亞烷基-雜芳基，R8～R11相同或相異，表示氫原子、或低級烷基，但是，上述化合物中不包括6-氯-2，2-二甲基-1-(1-甲基-4-哌啶基)茚滿-1-醇。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽，其選自2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、2，2，6-三甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、5-溴-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-氯-5-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、7-溴-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、7-溴-4-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫萘-1-醇、4-氟-6-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、7-乙氧基-6-氟-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、4-氟-6，7-二甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、5，6-二氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、6-氰基-4-氟-7-甲氧基-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇、1-(2-氨基-2-甲基丙基)-2，2，6-三甲基茚滿-1-醇、5-氟-7，7-二甲基-8-(1-甲基哌啶-4-基)-3，6，7，8-四氫-2H-茚并[4，5-b]呋喃-8-醇、4-(9-氟-5，5-二甲基-2，3，5，6-四氫-4aH-茚并[1，7-eF][1，4]二氧雜環(huán)庚二烯-4a-基-1-甲基哌啶、1-[(6′-氟-7′-甲氧基-2′，2′-二甲基-2′，3′，4，5-四氫-3H-螺[呋喃-2，1′-茚]-5-基)甲基]吡咯烷和7-溴-2，2-二甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)茚滿-1-醇。
5.一種醫(yī)藥組合物，其含有如權(quán)利要求1所述的環(huán)狀胺衍生物或其鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其為NMDA受體拮抗藥。
7.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其為癡呆病(認(rèn)知病癥)的治療藥。
8.權(quán)利要求1所述的環(huán)狀胺衍生物或其鹽在制造NMDA受體拮抗藥或認(rèn)知病癥治療劑中的應(yīng)用。
9.一種認(rèn)知病癥的治療方法，包括向患者給用治療有效量的權(quán)利要求1所述的環(huán)狀胺衍生物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供一種安全性廣泛的NMDA拮抗藥劑，其可作為阿爾茨海默病、腦血管性癡呆癥(腦血管認(rèn)知病癥)、帕金森氏病、缺血性腦中風(fēng)、疼痛等疾病的治療藥劑及其預(yù)防藥劑。本發(fā)明的胺衍生物或其鹽、及以這些物質(zhì)作為有效成分的NMDA拮抗藥劑，其特征為含有胺的結(jié)構(gòu)A通過X
文檔編號C07C217/54GK101023055SQ20058003184
公開日2007年8月22日 申請日期2005年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月21日
發(fā)明者林邊敏, 金山隆俊, 大森淳彌, 戶部貴彥, 前野恭一, 志鷹義嗣, 鈴木丈太郎, 河畑茂樹, 白石宣之, 山崎真五, 鈴木大輔, 星井博昭 申請人:安斯泰來制藥株式會社