專利名稱：咪唑并吡嗪syk抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供了特定的咪唑并吡嗪(imidazopyrazine)、組合物以及它們的制造方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
人類酶的最大家族，蛋白激酶包含大大超過(guò)500個(gè)蛋白質(zhì)。脾酪氨酸激酶(Syk) 是酪氨酸激酶的Syk家族中的一員，且是早期B細(xì)胞發(fā)育以及成熟B細(xì)胞活化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生存的調(diào)節(jié)劑。Syk是在多種細(xì)胞類型中在免疫受體和整聯(lián)蛋白介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用的非受體型酪氨酸激酶，所述多種細(xì)胞類型包括B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、凝血細(xì)胞和破骨細(xì)胞。 這里所述的免疫受體包括傳統(tǒng)的免疫受體和類似于免疫受體的分子。傳統(tǒng)的免疫受體包括 B細(xì)胞和T細(xì)胞抗原受體以及各種免疫球蛋白受體(Fe受體)。類似于免疫受體的分子或者與免疫受體結(jié)構(gòu)相關(guān)，或者參與類似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，且主要涉及包括嗜中性細(xì)胞活化、 自然殺傷細(xì)胞識(shí)別和破骨細(xì)胞活性的非適應(yīng)性免疫功能。整聯(lián)蛋白是在先天性免疫和適應(yīng)性免疫兩者中在白血球粘附和活化的控制中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞表面受體。配體結(jié)合導(dǎo)致免疫受體和整聯(lián)蛋白兩者的活化，且導(dǎo)致免疫受體酪氨酸基活化基序(ITAMs)在受體關(guān)聯(lián)的跨膜銜接蛋白的胞質(zhì)面中的磷酸化，所述活化導(dǎo)致Src家族激酶被活化。Syk與銜接蛋白的磷酸化ITAM基序結(jié)合，從而導(dǎo)致Syk的活化和隨后的磷酸化及下游信號(hào)通路的活化。Syk對(duì)于通過(guò)B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的B細(xì)胞活化是必不可少的。SI在結(jié)合至磷酸化的BCR時(shí)變得活化，由此在BCR活化之后開始早期信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。通過(guò)BCR的 B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可導(dǎo)致寬范圍的生物產(chǎn)量，這又依賴于B細(xì)胞的發(fā)育階段。BCR信號(hào)的量級(jí)和持續(xù)時(shí)間必須受到精確調(diào)節(jié)。異常的BCR介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能引起失調(diào)的B細(xì)胞活化和/或?qū)е露喟l(fā)性自身免疫和/或炎性疾病的病原自身抗體的形成。缺乏Syk的小鼠顯示B細(xì)胞的受損成熟、減少的免疫球蛋白產(chǎn)生、折衷的與T細(xì)胞無(wú)關(guān)的免疫反應(yīng)以及在BCR刺激時(shí)持久的鈣信號(hào)的明顯衰減。大量的證據(jù)支持B細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫和/或炎性疾病的病因中的作用。為了耗盡B細(xì)胞而開發(fā)的基于蛋白質(zhì)的療法(如Rituxan)提供了一種用于治療大量自身免疫和炎性疾病的方法。已知自身抗體及它們產(chǎn)生的免疫復(fù)合物在自身免疫和/或炎性疾病中起病原的作用。對(duì)這些抗體的病原反應(yīng)依賴于通過(guò)Fc受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，F(xiàn)c受體又依賴于Syk。因?yàn)镾yk在B細(xì)胞活化以及FcR依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用，能夠?qū)yk的抑制劑用作包括自身抗體產(chǎn)生的B細(xì)胞介導(dǎo)病原活性的抑制劑。因此，細(xì)胞中Syk酶活性的抑制通過(guò)其對(duì)自身抗體產(chǎn)生的作用而被提議為用于自身免疫性疾病的治療。Syk還在FC ε RI介導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒和嗜曙紅細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用。因此，Syk 還牽涉在包括哮喘的變應(yīng)性紊亂中。Syk通過(guò)其SH2域結(jié)合至FC ε RI的磷酸化Υ鏈且對(duì)于下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是必不可少的。Syk缺乏的肥大細(xì)胞顯示有缺陷的脫顆粒、花生四烯酸和細(xì)胞因子分泌。對(duì)于抑制肥大細(xì)胞中的Syk活性的藥理劑也顯示了上述情況。用Syk反義寡核苷酸的治療在哮喘的動(dòng)物模型中抑制了抗原誘發(fā)的嗜曙紅細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞的滲透。 Syk缺乏的嗜酸性細(xì)胞還顯示出對(duì)FC ε RI刺激的反應(yīng)而受損的活化。因此，Syk的小分子抑制劑對(duì)于治療包括哮喘的過(guò)敏誘發(fā)的炎性疾病是有用的。Syk還在肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)且已經(jīng)顯示其對(duì)于這些細(xì)胞的功能很重要。 例如，小鼠中Syk缺乏與受損的IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化有關(guān)，所述IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化使TNF-α和其他炎性細(xì)胞因子釋放的明顯減少。還已經(jīng)顯示Syk激酶抑制劑在以細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析中抑制了肥大細(xì)胞脫顆粒。另外已經(jīng)顯示，Syk抑制劑在大鼠中抑制了抗原誘發(fā)的被動(dòng)皮膚過(guò)敏反應(yīng)、支氣管縮小和支氣管水腫。因此，可以將Syk活性的抑制用于治療變應(yīng)性紊亂、自身免疫性疾病和炎性疾病如SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無(wú)力、過(guò)敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDs)和哮喘。另外，報(bào)道了 Syk 在通過(guò)B細(xì)胞受體的配體非依賴性滋補(bǔ)型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，已知所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是B 細(xì)胞中的重要生存信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，可以將Syk活性的抑制用于治療包括B細(xì)胞淋巴瘤和白血病的特定類型的癌癥。 提供了選自式I的化合物及其藥用鹽的至少一種化學(xué)個(gè)體(化學(xué)實(shí)體，chemical其中，R1是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基鹵素；羥基；羧基；氰基；

發(fā)明內(nèi)容
entity)
15
用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的環(huán)烷基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的環(huán)烷氧基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基酰基，鹵素，可選取代的氨基，羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，用羥基取代的低級(jí)烷基，用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基， 用一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，可選取代的氨基，可選取代的雜環(huán)烷基，和氧代基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷氧基鹵素，可選取代的氨基， 羥基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基，用羥基取代的低級(jí)烷基，用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基，用一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)商素基團(tuán)取代的低級(jí)烷基，可選取代的氨基，可選取代的雜環(huán)烷基，和氧代基；雜芳基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的氨基低級(jí)烷基、用鹵素取代的低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基和用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；-C (0) NR6R7，其中&和R7獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、用可選取代的氨基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者&和R7與它們結(jié)合的氮一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基中的一種或兩種基團(tuán)可選取代；-S (O)2NR6R7，其中&和R7獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、用可選取代的氨基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者R6和R7與它們結(jié)合的氮一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基中的一種或兩種基團(tuán)可選取代，條件是&和R7中的至少一個(gè)不是氫；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷氧基羥基、低級(jí)烷氧基、可選取代的氨羰基、可選取代的氨基、羧基、氨羰基和雜環(huán)烷基；雜芳氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基、可選取代的氨基和用低級(jí)烷基可選取代的雜環(huán)烷基；或者
團(tuán)都具有包括與6元芳環(huán)共享的原子的5至7個(gè)環(huán)原子，且上述每種基團(tuán)都是可選取代的；&選自可選取代的芳基和可選取代的雜芳基；民選自氫、低級(jí)烷基和鹵素；R4選自氫和低級(jí)烷基；以及Ii5 是氫，條件是如果民和R4是氫且R1是3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4_ (嗎啉_4_基) 苯基、3，4_ 二乙氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-氧代哌嗪-1-基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、2-( 二甲基氨基)乙氧基-3-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基苯基，則&不是用-(CO)NHR6取代的苯基，其中&是可選取代的芳基；如果R3和R4是氫且隊(duì)是3，4- 二甲氧基苯基，則&不是用下述-(CO) NR8R9或-(SO2) NHR10取代的苯基，在所述-(CO) NR8R9中，&和&連接在一起形成可選取代的雜環(huán)烷基或可選取代的雜芳基，或者其中&是氫、甲基或乙基且&是氫、可選取代的芳基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的烷基或可選取代的雜芳基，其中所述苯基用選自甲基、甲氧基和鹵素的基團(tuán)進(jìn)一步可選取代，在所述-(SO2)NHRltl中，R10是可選取代的苯基；如果R3和&是氫且R1是4_(嗎啉-4-基)苯基，則R2不是吡啶基、2_氟苯基、 苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、2-甲氧基苯基、2，6_ 二甲氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、 3-羧苯基、2-(羥甲基)苯基、呋喃基或3-(羥乙基氨基甲酰基)苯基；如果民和R4是氫且隊(duì)是氯苯基，則&不是用哌啶-1-基-羰基或下述NH(CO) NHR12取代的苯基，在所述NH(CO)NHR12中，R12是用三氟甲基或者一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯基；如果民和R4是氫且R1是用可選取代的哌嗪基取代的苯基，則民不是3-氨基苯基； 如果R3和R4是氫且R1是4-氯苯基，則&不是4-羧基苯基、3_ (2- ( 二甲基氨基) 乙基氨基甲?；?苯基或4-(二甲基氨基)乙基氨基甲?；?苯基；以及如果R3和R4是氫且R1是4-(2-羥基-乙基)苯基或4_(羥乙基)苯基，則&不是2-甲氧基苯基或2-氟苯基；如果R3和R4是氫且隊(duì)是4-[(4-乙基哌嗪基)甲基]苯基或4_(2_羥基丙烷-2-基)苯基，則&不是用下述-(CO) NR8R9取代的苯基，在所述-(CO) NR8R9中，R8是氫且 R9是氫、甲基或可選取代的芳基，其中所述苯基用選自甲基的基團(tuán)進(jìn)一步可選取代；如果民和禮是氫且&是4_氨基甲酰基苯基，則R1不是4_(羥甲基)苯基、3-(1-羥乙基)苯基、4- (1H-咪唑-2-基)-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、4-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基苯基、4-(2-羥基乙氧基)-3-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-丙氧基苯基、4-(丙基氨基甲酰基)苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-(1Η-咪唑-2-基)苯基、 3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-5-基)苯基；如果R3和R4是氫且&是用氨基甲?；〈倪拎?3-基，則隊(duì)不是3，4- 二甲氧
基苯基；如果R3和R4是氫且R1是4-乙氧基_3_甲氧基苯基，則&不是用甲基取代并進(jìn)一步用下述-(CO)NRJ9取代的苯基，在所述-(CO)NRJ9中，R8是氫且&是4_(甲基氨基甲?；?苯基；以及進(jìn)一步的條件是&不是用-NHC(O)R11取代的苯基，其中R11是可選取代的芳基。還提供了選自式I的化合物及其藥用鹽的至少一種化學(xué)個(gè)體
權(quán)利要求
1.選自式I的化合物及其藥用鹽的至少一種化學(xué)個(gè)體
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R3選自氫、甲基、乙基和氯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R3是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R4選自氫和甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R4是氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R1是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基鹵素；羥基； 羧基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的環(huán)烷基； 用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、可選取代的氨基和氧代基； 雜芳基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的氨基低級(jí)烷基、用鹵素取代的低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基和用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；-C(O)NR6R7，其中，&和R7獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、用可選取代的氨基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者&和R7與它們結(jié)合的氮一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基中的一種或兩種基團(tuán)可選取代；-S(O)2NR6R7，其中，&和R7獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、用可選取代的氨基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者&和R7與它們結(jié)合的氮一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基中的一種或兩種基團(tuán)可選取代，條件是R6和R7中的至少一個(gè)不是氫；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷氧基羥基、低級(jí)烷氧基、可選取代的氨基、羧基、氨羰基和雜環(huán)烷基； 雜芳氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷基輕基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基、可選取代的氨基和用低級(jí)烷基可選取代的雜環(huán)烷基；或者R1是
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R1是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基 鹵素；羥基； 羧基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的環(huán)烷基； 用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、可選取代的氨基和氧代基； 雜芳基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的氨基低級(jí)烷基、用鹵素取代的低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基和用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；-C(O)NR6R7，其中，&和R7獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、用可選取代的氨基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者&和R7與它們結(jié)合的氮一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基中的一種或兩種基團(tuán)可選取代；-S(O)2NR6R7，其中，&和R7獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、用可選取代的氨基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者&和R7與它們結(jié)合的氮一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基中的一種或兩種基團(tuán)可選取代，條件是R6和R7中的至少一個(gè)不是氫；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷氧基羥基、低級(jí)烷氧基、可選取代的氨基、羧基、氨羰基和雜環(huán)烷基；雜芳氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷基輕基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基、可選取代的氨基和用低級(jí)烷基可選取代的雜環(huán)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，札是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基鹵素； 羥基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的氨基低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基和用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷氧基羥基、低級(jí)烷氧基和可選取代的氨基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、可選取代的氨基和雜環(huán)烷基；以及-C(O)NR6R7，其中，&和R7獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基、用可選取代的氨基取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，或者&和R7與它們結(jié)合的氮一起形成3至7元雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)用選自羥基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基中的一種或兩種基團(tuán)可選取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R1是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基羥基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基和用羥基取代的低級(jí)烷基；用選自羥基和低級(jí)烷氧基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的低級(jí)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基、可選取代的氨基和雜環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R1是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基鹵素；羥基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的環(huán)烷基； 用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基； 用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的氨基低級(jí)烷基、用鹵素取代的低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基和用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷氧基羥基、低級(jí)烷氧基和可選取代的氨基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷基輕基、低級(jí)烷氧基、鹵素、三氟甲基和可選取代的氨基；或者R1是
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，隊(duì)是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基鹵素；羥基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基； 用可選取代的氨基可選取代的低級(jí)烷氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷基羥基、低級(jí)烷氧基和可選取代的氨基；或者R1是
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R1是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基羥基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的氨基低級(jí)烷基、用羥基取代的低級(jí)烷基和用低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基；用選自羥基和可選取代的氨基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基和可選取代的氨基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，隊(duì)是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基羥基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基；低級(jí)烷氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的低級(jí)烷基羥基、低級(jí)烷氧基、三氟甲基和可選取代的氨基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R1選自(1-羥基環(huán)丁基)苯基、(1，1，1-三氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基、(2，2，2-三氟-1-羥乙基)苯基、(1,1,1,3, 3，3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)苯基、(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-甲氧基苯基、(2-羥乙基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯基、甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3-甲氧基苯基、 (1-羥乙基)苯基、3，4- 二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羥甲基-3-甲氧基苯基、3-羥甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-( 二甲基氨基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羥基丙氧基-3-甲氧基苯基、4- (2-羥基-1，1- 二甲基乙基)苯基、 4-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基、 4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(3-羥基吡咯烷基)苯基、4-(4-羥基哌啶基)-3-甲氧基苯基、 4- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷基)-3-甲氧基苯基、4- (3-羥基吡咯烷基)-3-甲氧基苯基、4- (2-甲氧基丙烷-2-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-羥基-3-甲基哌啶基)苯基和3-羥甲基苯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至6或10中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中， R1是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基羥基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基； 用可選取代的氨基可選取代的低級(jí)烷氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的低級(jí)烷基羥基、低級(jí)烷氧基和可選取代的氨基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，隊(duì)是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基羥基；用選自羥基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基； 低級(jí)烷氧基；以及用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的低級(jí)烷基羥基、低級(jí)烷氧基和可選取代的氨基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，隊(duì)是用選自下述的一種或兩種基團(tuán)取代的苯基羥基；用選自羥基和低級(jí)烷基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的雜環(huán)烷基； 低級(jí)烷氧基；以及用選自羥基和低級(jí)烷氧基的一種或兩種基團(tuán)取代的低級(jí)烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R1選自(1-羥乙基)苯基、3， 4-二甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基-3-甲氧基苯基、4-羥甲基-3-甲氧基苯基、3-羥甲基-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、4-(二甲基氨基)丙氧基-3-甲氧基苯基、4-羥基丙氧基-3-甲氧基苯基、4- (2-羥基-1，1- 二甲基乙基)苯基、4- (1-羥基-1-甲基乙基)苯基、4-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基、3-甲氧基-4-(丙烷-2-基氧基)苯基、3-甲氧基-4-(嗎啉-4-基)苯基、4-(吡咯烷-1-基)苯基、4-(3-羥基吡咯烷基)苯基、4-(4-羥基哌啶基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷基)-3-甲氧基苯基、4-(3-羥基吡咯烷基)-3-甲氧基苯基、4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基、4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基、4-(3-羥基-3-甲基哌啶基)苯基和3-羥甲基苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至6或10中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，A是包含選自0和N的一個(gè)或多個(gè)雜原子的可選取代的雜環(huán)烷基基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，所述雜環(huán)烷基基團(tuán)用選自低級(jí)烷基和氧代基的一種或多種基團(tuán)取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，所述雜原子N被低級(jí)烷基取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R1選自3，4-二氫-2!1-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-基、4-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_6_基、2，3，4，5-四氫苯并 [b] [1,4]氧雜氮雜革-7-基、5-甲基-2，3，4，5-四氫苯并[b] [1,4]氧雜氮雜草_7_基、2， 3- 二氫-IH-吲哚-2-酮-6-基和2，3- 二氫-IH-吲哚-2-酮_5_基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，&選自 可選取代的雜芳基；用選自低級(jí)烷基、鹵素和氧代基的一種或多種基團(tuán)可選取代的二氫苯并噁嗪基； 用選自低級(jí)烷基和氧代基的一種或多種基團(tuán)可選取代的二氫喹喔啉基； 用氧代基可選取代的二氫苯并二唑基；用選自低級(jí)烷基和氧代基的一種或多種基團(tuán)可選取代的二氫吲哚基；以及用選自下述的一種或多種基團(tuán)取代的苯基可選取代的烷基、氰基、硝基、低級(jí)烷氧基、 鹵素、磺?；⒖蛇x取代的氨基和可選取代的雜芳基。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，&選自 可選取代的吡啶基；嘧啶基； 苯硫基；用氨基可選取代的喹啉基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的吲唑基氨基甲?；?、鹵素、低級(jí)烷基和氨基；用選自下述的一種或兩種基團(tuán)可選取代的吲哚基低級(jí)烷基、氨基甲?；?用甲基或氨基可選取代的苯并咪唑基； 用低級(jí)烷基可選取代的苯并噻唑基； 苯并噁唑基； 苯并三唑基；用氨基可選取代的喹喔啉基；用下述可選取代的喹唑啉基氨基，用選自甲基、鹵素和氧代基的一種或多種基團(tuán)可選取代的二氫苯并噁嗪基；IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基；用選自低級(jí)烷基、鹵素和氧代基的一種或多種基團(tuán)可選取代的二氫苯并噁嗪基； 用選自低級(jí)烷基和氧代基的一種或多種基團(tuán)可選取代的二氫吲哚基；以及用選自下述的一種或多種基團(tuán)取代的苯基可選取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺?；?、雜芳基、氨基和NHC(O)R12，其中R12是低級(jí)烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，民選自2，3_二氫-1，4-苯并二噁英-6-基、4-甲基-3,4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪_6_基、1，3-苯并噁唑_5_基、2H-1， 3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2，3- 二氫-IH-吲哚-6-基、2-甲基-1，2，3,4-四氫異喹啉-6-基、1-甲基-2，3-二氫-IH-吲哚-2-酮-6-基、1，2，3，4-四氫異喹啉_2_基-乙烷-1-酮-6-基、2-乙基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、2-氨基喹唑啉-6-基、2-羥乙基-2H-吲唑-6-基、1-羥乙基-2H-吲唑-6-基IH-吲唑-7-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基、3- ( 二乙基氨基)甲基-IH-吲唑-6-基、1，2- 二氫喹喔啉-2-酮-6-基、1，2- 二氫喹啉-2-酮-6-基、IH-吡唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基、 1' 2' - 二氫螺[環(huán)丙烷_1，3'-吲哚]-2'-酮-6-基、3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氫-IH-吲哚-6-基、3- (1，3-噻唑-4-基亞甲基)-2,3- 二氫-IH-吲哚-2-酮-6-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、(N，N-二甲基氨羰基)吲哚-6-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[2，3_b] [1,4]噁嗪-2-酮-6-基、2，2- 二氟-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、3-乙基-IH-吲唑-6-基、IH-吲哚-2-基、IH-吲哚-3-基、4-氟-IH-吲唑-6-基、1H-1，2，3-苯并三唑_6_基、2，3- 二氫-1H-1，3-苯并二唑-2-酮-6-基、IH-I，3-苯并二唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-吡咯并[3，2_b]吡啶-6-基、 1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-IH-苯并 [d]咪唑-5-基、2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-氧代二氫吲哚-6-基、3，3-二甲基-2-氧代二氫吲哚-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪_6_基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基甲?；?IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-6-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]噁嗪-6-基、 4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基、5-氟-IH-吲唑-6-基和二氫吲哚_6_基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中, 選自可選取代的雜芳基，用低級(jí)烷基和氧代基可選取代的二氫苯并噁嗪基，以及用選自下述的一種或多種基團(tuán)取代的苯基可選取代的烷基、氰基、硝基、低級(jí)烷氧基、鹵素、磺?；?、可選取代的氨基和可選取代的雜芳基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，R2選自可選取代的吡啶基，嘧啶基，苯硫基，用氨基可選取代的喹啉基，用商素、氨基甲酰基、甲基或氨基可選取代的吲唑基，吲哚基，用選自低級(jí)烷基和氧代基的一種或兩種基團(tuán)可選取代的二氫吲哚基，用甲基或氨基可選取代的苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，用氨基可選取代的喹喔啉基，用氨基可選取代的喹唑啉基，用甲基和氧代基可選取代的二氫苯并噁嗪基，IH-吡咯并[3，2-b]吡啶基，以及用選自下述的一種或多種基團(tuán)取代的苯基可選取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺?；?、雜芳基、氨基和NHC(O)R12，其中，R12是低級(jí)烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，民選自1H-1，3-苯并二唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-卩比咯并[3，2-b]吡啶-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基、2-氧代二氫吲哚-6-基、3，3_ 二甲基-2-氧代二氫吲哚-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-7-基、 3-氨基-IH-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基甲酰基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-6-基、3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪_6_基、4-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)苯基、5-氟-IH-吲唑-6-基和二氫吲哚-6-基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中, 選自可選取代的吡啶基，嘧啶基，苯硫基，用氨基可選取代的喹啉基，用甲基或氨基可選取代的吲唑基，吲哚基，用甲基或氨基可選取代的苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，用氨基可選取代的喹喔啉基，用氨基可選取代的喹唑啉基，用甲基和氧代基可選取代的二氫苯并噁嗪基，以及用選自下述的一種或多種基團(tuán)取代的苯基可選取代的烷基、氰基、氯、氟、硝基、甲氧基、磺?；㈦s芳基、氨基和NHC(O)R12，其中R12是低級(jí)烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的至少一種化學(xué)個(gè)體，其中，&選自3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-硝基苯基、3-[(乙基氨基)甲基]苯基、4-[(乙基氨基)甲基]苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、 3-氟-4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、4-磺酰胺基苯基、3-磺酰胺基苯基、4-甲磺?；交?、3-甲磺?；交?-氟吡啶-4-基、5-甲基吡啶-3-基、5-氯吡啶-3-基、嘧啶-5-基、(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基苯基、(3-乙?；哙?1-基)甲基苯基、(3-哌嗪-1-基甲基)苯基、 (4-哌嗪-1-基甲基)苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、 噻吩-3-基、噻吩-2-基、IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-5-基、1-甲基-IH-吲唑-6-基、3-甲基-IH-吲唑-5-基、2，3-二甲基-2H-吲唑-5-基、3-氨基-IH-吲唑-6-基、3-氨基-IH-吲唑-5-基、4_(1Η_咪唑-2-基)苯基、4-(1Η-咪唑-5-基)苯基、3-(1Η-咪唑-5-基)苯基、喹啉_6_基、2-氨基喹啉-6-基、3-氨基喹啉-6-基、1，3-苯并噻唑-5-基、1，3-苯并噻唑-6-基、2-氨基喹唑啉-6-基、3_(1， 3-噻唑-2-基)苯基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、3-(1，3-噻唑-2-基)苯基、1，2_ 二氫吡啶-2-酮-5-基、4-(1，3-噁唑-2-基)苯基、3-(1，3-噁唑-2-基)苯基、2-氨基吡啶-5-基、 IH-I，2，3-苯并三唑-6-基、IH-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基、1，3-苯并噁唑-5-基、1，3-苯并噁唑-6-基、IH-吲哚-6-基、IH-吲哚-5-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑-5-基、 2-氨基-1H-1，3-苯并二唑-6-基、1-甲基-1H-1，3-苯并二唑_6_基、2H，3H, 4H-吡啶并 [3,2-b] [1,4]噁嗪-3-酮-6-基、1H，2H，3H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪 _3_ 酮-6-基、3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮_7_基、 4-甲基-3，4- 二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基、2-甲基-3，4- 二氫-2Η_1，4_苯并噁嗪-3-酮-6-基、2，2- 二甲基-3，4- 二氫-2Η-1，4-苯并噁嗪_3_酮-6-基、2-羥基喹啉-6-基、1-甲基-1，2- 二氫吡啶-2-酮-5-基和喹喔啉-2-醇-7-基。
32.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體以及選自載體、佐劑和賦形劑的至少一種藥用媒介物。
33.一種用于治療具有對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病的患者的方法，包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述患者是人。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，通過(guò)選自靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和腸胃外的方法給予有效量的所述至少一種化學(xué)個(gè)體。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，口服給予有效量的所述至少一種化學(xué)個(gè)體。
37.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是癌癥。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。
39.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
40.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是過(guò)敏性鼻炎。
41.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)。
42.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是成人呼吸窘迫綜合征(ARDs)。
43.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是過(guò)敏誘發(fā)的炎性疾病。
44.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是多發(fā)性硬化。
45.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是自身免疫性疾病。
46.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是炎性疾病。
47.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是急性炎癥反應(yīng)。
48.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是變應(yīng)性紊亂。
49.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中，所述對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的疾病是多囊性腎病。
50.一種用于確定樣品中Syk存在的方法，包括在允許檢測(cè)Syk活性的條件下將所述樣品與根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的至少一種個(gè)體接觸，檢測(cè)所述樣品中Syk活性的水平，以及由此確定所述樣品中是否存在Syk。
51.一種用于抑制B細(xì)胞活性的方法，包括將表達(dá)Syk的細(xì)胞與足以可檢測(cè)降低體外B 細(xì)胞活性的量的根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體接觸。
52.一種用于抑制ATP水解的方法，所述方法包括將表達(dá)Syk的細(xì)胞與足以可檢測(cè)降低體外ATP水解水平的量的根據(jù)權(quán)利要求1至31中任一項(xiàng)所述的至少一種化學(xué)個(gè)體接觸。
全文摘要
本發(fā)明提供了特定的咪唑并吡嗪及其藥物組合物。提供了治療患有對(duì)Syk活性的抑制起反應(yīng)的特定疾病和病癥的患者的方法，所述方法包括給予這種患者一定量的對(duì)減輕所述疾病或病癥的病征或癥狀有效的至少一種化學(xué)個(gè)體。還提供了用于確定樣品中Syk激酶是否存在的方法。
文檔編號(hào)A61K31/495GK102307474SQ200980156331
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月8日
發(fā)明者凱文·S·柯里, 小安東尼奧·J·巴博薩, 彼得·A·布盧姆格林, 戴維·M·阿米斯特德, 斯科特·A·米切爾, 李承勛, 杰弗里·E·克羅普夫, 詹姆斯·P·哈丁, 許建軍, 趙仲冬, 道格拉斯·G·斯塔福德 申請(qǐng)人:吉利德康涅狄格股份有限公司