專利名稱：Vegf-r2的吡啶氧基吲哚類抑制劑及其用于治療疾病的用途的制作方法
VEGF-R2的吡啶氧基吲哚類抑制劑及其用于治療疾病的用
途本發(fā)明涉及在式(I)的兩個環(huán)上均被取代的雙環(huán)雜環(huán)基化合物及其在動物或人類機(jī)體中的治療用途，還涉及含有式(I)化合物的藥用組合物以及式(I)化合物在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥用組合物中的用途，所述疾病特別是增生性疾病，例如尤其是腫瘤疾病和眼部新血管形成疾病。蛋白激酶(H(S)是能夠催化細(xì)胞蛋白質(zhì)中特定絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些底物蛋白質(zhì)的翻譯后修飾作為分子開關(guān)起調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、活化和/或分化的作用。在多種疾病狀態(tài)中觀察到異常或過度的野生型或突變的1 活性，所述疾病包括良性和惡性增生性疾病。在多種情況下，有可能采用Hi抑制劑治療疾病，例如增生性疾病?？紤]到蛋白激酶數(shù)量眾多以及增生性和其它1 相關(guān)性疾病的種類也非常多，所以長期需要能夠用作1 抑制劑并因此治療這些Hi相關(guān)疾病的化合物。申請人:現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)化合物對多種蛋白激酶具有抑制作用。下文中詳述的式(I)化合物對下列一或多種蛋白激酶具有特別的抑制作用EphB4、C-Abl, Bcr-Abl, c-Kit、Raf激酶(例如特別是B-Raf)、轉(zhuǎn)染過程中的重排的原癌基因(RET)、血小板衍生的生長因子受體(PDGF-Rs)、Lck, Hck,最特別是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGF-Rs)，例如特別是VEGF-R2。另外，式⑴化合物還能夠抑制所述激酶的突變體。鑒于這些活性，式⑴化合物可以用于治療與此類激酶(特別是那些上述激酶)的特別異?；蜻^度活性有關(guān)的疾病。本發(fā)明涉及式(I)化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.式(II)的權(quán)利要求1的化合物或其鹽
3.式(III)的權(quán)利要求1的化合物或其鹽
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中Rltl為氫，&和& 一起組合形成具有1 個環(huán)氮原子的飽和的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)被0、1或2個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的殘基所取代 C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環(huán)C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、 單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺?；?br> 5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中&和&一起組合形成具有1個相對于嘧啶環(huán)而言為β位的環(huán)氮原子的飽和的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)被0、1或2個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的殘基所取代=C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環(huán)C1-C4 烷基、C1-C4烷?；?和二 -C1-C4烷基氨基羰基、單-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷?；?單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
6.式(IV)的權(quán)利要求5的化合物或其鹽
7.權(quán)利要求6的化合物，其中變量隊(duì)9、R20或R21中的兩個為氫，另一個選自下列基團(tuán)氫、甲基、乙基或羥基乙基。
8.式(V)的權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物及其鹽
9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中&為氫；&選自下列基團(tuán)=(CH2) nNHR13、(CR11R12)n 雜環(huán)、(CR11R12) n0R15、(CH2)nS (O)mR17 和(CH2) nS (O)fflN (R18)25 η為1或2 ；R13為氫、C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基； R15為氫或C1-C4烷基； R17為C「C4烷基；和Rw在任何情況下獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、甲基或乙基。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物或其鹽，其中 R1為氫、甲基或乙基；R3為氫； R5為氫、氟或氯； X為0或S ；&選自下列基團(tuán)氧和C1-C4烷基；R9 選自下列基團(tuán)CH2NR13R14^ CH2 雜環(huán)、CH2OR15, CH2C (0) ER13 和 CH2S (0) 2R17 ；或 R8和& 一起組合形成具有1個環(huán)氮原子的飽和的4-7元雜環(huán)，該雜環(huán)被0、1或2個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的殘基所取代=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素X1-C6烷?；虲1-C6烷基磺?；?；Ar2為苯基、5元單環(huán)雜芳基，其中每個雜芳基具有1個環(huán)氮原子和0或1個選自N、0 或S的其它環(huán)雜原子，其中所述苯基或雜芳基是未取代的或者被1、2或3個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)所取代=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、C02R、苯基和C3-C7環(huán)烷基； m為0、1或2 ； η 為 0、1、2 或 3 ； E為0或NRw ；R18選自下列基團(tuán)氧和C「C4烷基；并且R13>R14>R15>Ri6和R17在任何情況下獨(dú)立選自下列基團(tuán)氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、苯基和雜環(huán)，它們每一個被獨(dú)立選自下列基團(tuán)的0、1或2個殘基所取代羥基、氨基和單-和 ■~- "C1-C6焼基氣基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中Ar2為苯基，它是未取代的或者被1 或2個獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和 C1-C4鹵代烷氧基。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中Ar2為具有1個環(huán)氮原子和0或1 個選自N和0的其它環(huán)雜原子的5元雜芳基，其中所述雜芳基是未取代的或者被獨(dú)立選自下列基團(tuán)的1或2個基團(tuán)所取代=C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、鹵素、氨基、氨基C1-C4烷基、單-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、單-和二 -C1-C4烷基氨基、羥基、CO2C1-C4烷基、苯基Ctl-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基Ctl-C2烷基、氨基磺?；蛦?和二 -C1-C4烷基氨基磺?；?br> 13.權(quán)利要求1-10或12中任一項(xiàng)的化合物或其鹽，其中Ar2為下式基團(tuán)
14.權(quán)利要求1-10、12和13中任一項(xiàng)的化合物，其中選自C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、 1-甲基-C3-C6環(huán)烷基、CV2鹵代烷基和羥基C1-C4烷基；并且Z為0或NH。
15.權(quán)利要求1-10和12-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Ii22選自異丙基、叔-丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-甲基-環(huán)丙基、1-三氟甲基-環(huán)丙基、1-乙基-環(huán)丙基、1-甲基環(huán)丁基、1-乙基環(huán)丁基、羥基-叔-丁基和三氟甲基；并且Z為0。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R7為氫。
17.藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物和至少一種載體。
18.組合產(chǎn)品，特別是藥用組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物和一或多種其它治療活性藥物。
19.用作藥物的權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物或其鹽。
20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物或其鹽的用途，用于在個體中治療由蛋白激酶、 特別是蛋白酪氨酸激酶所介導(dǎo)的疾病或病癥，更特別是VEGF-R受體依賴性疾病。
21.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物的用途，用于在個體中治療特征在于蛋白激酶活性異常的疾病或病癥，特別是蛋白酪氨酸激酶，更特別是VEGF-R受體。
22.在個體中抑制VEGF-R活性的方法，其中所述方法包括給予個體治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物。
23.在個體中治療由VEGF-R介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，其中所述方法包括給予個體治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)有機(jī)化合物及其在動物或人類機(jī)體治療中的用途，還涉及含有式(I)化合物的藥用組合物以及式(I)化合物在制備藥用組合物中的用途，用于治療蛋白激酶依賴性疾病，特別是增生性疾病，例如用于治療腫瘤疾病和眼新血管疾病。
文檔編號A61P27/02GK102307870SQ200980156323
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日
發(fā)明者C·拉奧, E·梅萊迪特, F·馬, G·D·阿爾特曼三世, J·J·鮑爾斯, J·M·埃利奧特, K·米蘭達(dá), N·馬伊諾爾菲, 劉東雷, 嵇楠 申請人:諾瓦提斯公司