專利名稱：：含有羥考酮和納洛酮的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，其通過(guò)特定的體內(nèi)參數(shù)，如Um、Cmax、AUCt值、平均腸功能分?jǐn)?shù)和/或鎮(zhèn)痛效力持續(xù)時(shí)間進(jìn)行表征。
背景技術(shù)：
：治療由疾病如癌癥、風(fēng)濕病和關(guān)節(jié)炎引起的重度疼痛是治療這些疾病的中心問(wèn)題。腫瘤患者承受的疼痛包括骨膜和骨本身的疼痛以及內(nèi)臟痛和軟組織痛。所有的這些疼痛形式使患者的日常生活難以忍受，并且經(jīng)常導(dǎo)致抑郁狀態(tài)。因此，導(dǎo)致持久地改善患者生活質(zhì)量的成功的疼痛治療對(duì)于成功的綜合治療來(lái)說(shuō)是同等重要的，如同治療疾病的實(shí)際病因一^f。考慮到成功的疼痛治療的重要性，世界衛(wèi)生組織(WHO)已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用于治療腫瘤痛患者的四步模式。已經(jīng)證明該模型在日常常規(guī)實(shí)踐中有效，并且可以擴(kuò)展到患有慢性痛或由除癌癥以外其他疾病引起的疼痛形式的患者。取決于疼痛的強(qiáng)度、種類和位置，在該治療中區(qū)分了四個(gè)步驟，其中每當(dāng)所使用的疼痛緩解劑的效力不足時(shí)，就需要進(jìn)行下一個(gè)步驟(Ebell,H.J.;BayerA.編輯DieSchmerzbehandlungvonTumorpatienten,Thieme1994(SupportiveMaBnahmeninderOnkologie,Band3)和Zech,D.;Grond,S.;Lynch,J.;Hertel,D.;Lehmami,K.:ValidationofWorldHealthOrganisationGuidelinesforCancerPainRelief:a10-yearprospectivestudy,Pain(1995)，63，65-76)。根據(jù)WHO的這一4步模式，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥在疼痛治療中發(fā)揮中心作用。除了嗎啡(代表這些藥物活性劑的原型)之外，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥還包括羥考酮、氫嗎啡酮、尼可嗎啡、雙氫可待因、二乙醜嗎啡、阿片全堿、可待因、乙基嗎啡、苯基哌咬及其衍生物；美沙酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、噴他佐辛、替利定、曲馬多和氫可酮。WHO的ATCC分類(解剖學(xué)治療學(xué)化學(xué)分類)表明了藥物活性劑是否為阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥。阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥顯著的疼痛緩解效應(yīng)是由于其模仿了內(nèi)源嗎啡樣作用物質(zhì)("內(nèi)源阿片樣物質(zhì)")的效應(yīng)，后者的生理功能是控制痛覺(jué)刺激的接收和處理。阿片樣物質(zhì)抑制痛覺(jué)刺激的傳播。除了直接抑制脊髓中阿片樣物質(zhì)引起的神經(jīng)刺激信號(hào)的傳導(dǎo)之外，活化由腦干伸入脊髓的神經(jīng)束也發(fā)揮作用。這種活化導(dǎo)致抑制痛覺(jué)在脊髓中傳播。此外，阿片^"物質(zhì)限制丘腦的痛覺(jué)接收，并且它們通過(guò)影響邊緣系統(tǒng)來(lái)影響感性疼痛評(píng)估。阿片樣物質(zhì)受體可見(jiàn)于體內(nèi)不同部位。腸和腦的受體對(duì)于通過(guò)阿片樣物質(zhì)進(jìn)行疼痛治療尤其重要，特別是它們的存在會(huì)引起不同的副作用。如果阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥以高親和力與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合并誘導(dǎo)對(duì)痛覺(jué)接收的強(qiáng)抑制，則認(rèn)為它們是強(qiáng)激動(dòng)劑。也以高親和力與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合，但不導(dǎo)致痛覺(jué)接收降低并且由此抵抗阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑作用的物質(zhì)稱為拮抗劑。取決于結(jié)合行為和誘導(dǎo)的活性，阿片樣物質(zhì)可以分為純激動(dòng)劑、混合激動(dòng)劑/拮抗劑和純拮抗劑。純拮抗劑包括如納曲酮、納洛酮、納美芬、烯丙嗎啡、納布啡、naloxoneazinen、甲基納曲酮、ketylcyclazocine、norbinaltorphimine、naltrindol、6-fi-納洛醇(naloxol)和6-fi-納曲醇(naltrexol)(ForthW.;Henschler,D.;RummelW.;Starke,K.:AllgemeineundSpeziellePharmakologieundToxikologie,7.Auflage，1996,SpektrumAkademischerVerlag,HeidelbergBerlinOxford)-由于其良好的鎮(zhèn)痛效力，化合物如羥考酮、替利定、丁丙諾啡和噴他佐辛已經(jīng)以藥物的形式用于疼痛治療。已經(jīng)證明藥物如含有羥考酮作為鎮(zhèn)痛活性化合物的Oxygesic⑧和含有替利定作為鎮(zhèn)痛活性化合物的Valoron⑧在疼痛治療中是有價(jià)值的。然而，使用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行疼痛治療可能伴隨著不期望的副作用。例如長(zhǎng)期使用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥可引起心理和生理上的依賴性。特別是遭受疼痛的患者對(duì)阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的生理依賴性可能導(dǎo)致發(fā)生耐受，即在長(zhǎng)期攝入后，患者必須服用劑量越來(lái)越高的疼痛緩解劑以緩解疼痛。阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的致欣快效應(yīng)可能引起疼痛緩解藥的濫用。藥物濫用和心理依賴性在青少年中尤為嚴(yán)重。然而，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥合法地用于醫(yī)學(xué)目的，醫(yī)學(xué)中不能缺少它們。除了上述缺點(diǎn)以外，使用高效阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行疼痛治療還經(jīng)常引起不期望的副作用，例如^更秘、呼吸抑制、惡心和鎮(zhèn)靜作用。較不經(jīng)常地觀察到尿急或小便障礙。已經(jīng)進(jìn)行了不同的嘗試來(lái)對(duì)抗疼痛治療中發(fā)生的習(xí)慣性過(guò)^i和其他副作用。這可以通過(guò)如常規(guī)治療方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于藥物成癮的情況這可以是藥物撤除治療，對(duì)于《更秘的情況則可以通逸拖用輕瀉藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。其他嘗試著眼于通過(guò)施用對(duì)抗阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的拮抗劑來(lái)^f吏阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的成癮和習(xí)慣性形成可能以及其他副作用最小化。這些拮抗劑可以是納曲酮或納洛酮。已經(jīng)存在眾多關(guān)于如何使用上述活性化合物避免不期望的習(xí)慣性和依賴性或甚至成癮的提議和建議。US3,773,955和US3,966,940提出將鎮(zhèn)痛藥與納洛酮組合配制，據(jù)稱用于在胃腸外給藥時(shí)防止依賴性促進(jìn)效應(yīng)如欣快感。沒(méi)有提到避免副作用如便秘。為了限制口服形式的胃腸外濫用，US4,457,933提出使用限定范圍內(nèi)的嗎啡與納洛酮的組合。該專利中也沒(méi)有提到避免副作用如便秘。也是為了避免濫用，US專利No.4,582,835描述了胃腸外或舌下給藥的制劑，所述制劑包含丁丙諾啡與納洛酮的組合。EP0352361Al涉及通過(guò)口服阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和一種拮抗劑來(lái)治療疼痛治療中的便秘。避免濫用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥不是該申請(qǐng)的主題。DE4325465Al也涉及使用包含阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和拮抗劑的制劑治療疼痛治療中的便秘。根據(jù)其公開(kāi)內(nèi)容，拮抗劑(可以為納洛酮)可以以高于阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥(優(yōu)選嗎啡)的量存在。避免濫用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥不是DE4325465Al的主題。為了避免疼痛藥物的濫用，已經(jīng)在市場(chǎng)上引入了可以口服并且包含阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和阿片樣物質(zhì)拮抗劑納洛酮的制劑。Windrop/Sterling的藥物Talwin包含噴他佐辛和納洛酮。G6deke的藥物Valoron⑧包含替利定-納洛酮組合。除了高效鎮(zhèn)痛效果、降低成癮可能和避免副作用之外，適于成功的疼痛治療的藥物還應(yīng)該具有其他特征。一般而言，必須以使活性化合物在標(biāo)準(zhǔn)保存條件下盡可能長(zhǎng)期穩(wěn)定的方式配制藥物。還必須以長(zhǎng)期保存時(shí)活性化合物的預(yù)期釋放鐠不發(fā)生變化的方式配制藥物。適于疼痛治療的藥物所含有活性化合物的量或其配制方式應(yīng)該使患者僅以長(zhǎng)的時(shí)間間隔使用。疼痛緩解劑的應(yīng)用方案越簡(jiǎn)單、對(duì)患者而言為什么使用和以何種頻率使用何種片劑越明確，他就能越準(zhǔn)確地遵照醫(yī)囑。僅需要不頻繁地使用疼痛緩解劑會(huì)使患者使用疼痛緩解劑的意愿(順應(yīng)性)提高。藥物Oxygesic是以持續(xù)方式釋放阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥羥考酮的制劑。Oxygesic⑧不含有阿片樣物質(zhì)拮抗劑。才艮據(jù)EP0352361Al，阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和拮抗劑均不配制為以持續(xù)方式釋放。因此，這些制劑的有效時(shí)間段是有限的，每天必須多次使用制劑。沒(méi)有實(shí)現(xiàn)期望的患者順應(yīng)性。EP0352361Al也沒(méi)有公開(kāi)特征在于活性化合物時(shí)間穩(wěn)定性和獨(dú)立釋放的制劑配方的優(yōu)勢(shì)。該公開(kāi)內(nèi)容也沒(méi)有提到這些制劑的M穩(wěn)定性。DE4325465Al公開(kāi)了通過(guò)以下方法防止疼痛治療中出現(xiàn)便秘的配方持續(xù)釋放阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑，而過(guò)量存在的拮抗劑不以持續(xù)方式釋放。由于納洛酮的高首過(guò)效應(yīng)，因此必須使用相對(duì)大量的該化合物。然而，DE4325465A1未公開(kāi)特征在于時(shí)間穩(wěn)定性和獨(dú)立釋放的活性化合物的制劑。其中也沒(méi)有描述這些制劑的M穩(wěn)定性。包含替利定納洛酮組合的疼痛緩解劑以商標(biāo)Valoron⑧面市。根據(jù)產(chǎn)品文獻(xiàn)，使用了其中兩種活性化合物均以持續(xù)方式釋放的配方。使用的基質(zhì)包含顯著量的水可溶脹材料，即HPMC。然而，假若替利定和納洛酮的質(zhì)量比相同但絕對(duì)量不同，該配方顯示不同的釋放鐠。激動(dòng)劑和拮抗劑的釋放率并不彼此獨(dú)立。因此，如果希望提高劑量，盡管替利定:納洛酮的質(zhì)量比不變，醫(yī)師也必需對(duì)每個(gè)個(gè)體患者進(jìn)行大量的滴定實(shí)驗(yàn)，因?yàn)椴荒芗俣▋煞N組分的釋放if^持恒定。因此適用于治療的鎮(zhèn)痛藥的量的范圍是有限的。WO03/084520描述了用于疼痛治療的*穩(wěn)定性藥物制劑，所述制劑包含羥考酮和納洛酮，活性化合物以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從制劑中釋放。存在對(duì)以下列體內(nèi)參數(shù)為特征的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬偷男枰峁┭杆偾页志玫逆?zhèn)痛效果，同時(shí)防止和/或治療疼痛治療中的副作用并且還防止或減少藥物濫用的體內(nèi)M。
發(fā)明內(nèi)容因此本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型提供迅速的?zhèn)痛效果，并且同時(shí)適用于慢性維持療法。本發(fā)明的另一目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型適于防止和/或治療疼痛治療中的副作用，例如阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如便秘，而不顯著降低羥考酮的鎮(zhèn)痛效果。此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型適于防止疼痛治療中習(xí)慣性和/或成癮的促成作用而不顯著降低羥考酮的鎮(zhèn)痛效果。本發(fā)明的另一目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬停鰟┬瓦m于防止制劑被例如藥癮者濫用。特別地，本發(fā)明的目的在于提供用于疼痛治療的劑型，除了高鎮(zhèn)痛活性之外，其特征在于降低的濫用可能和降低的副作用，所述劑型特征還在于施用頻率降低，從而保證患者順應(yīng)性提高以及便于對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行劑量的個(gè)體適應(yīng)。本發(fā)明的另一目的在于提供持續(xù)釋放的羥考酮納洛酮配方，所述配方也可用于滴定接受鞋考酮治療的患者，并且同時(shí)在滴定患者后適用于慢性維持治療。此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型在患者或?受試者中不引發(fā)臨床顯著的阿片樣物質(zhì)戒斷癥狀。此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，如果例如通過(guò)靜脈或鼻腔途徑施用，所述劑型在阿片樣物質(zhì)成癮個(gè)體和阿片樣物質(zhì)濫用者中引發(fā)阿片樣物質(zhì)戒斷癥狀。此外，本發(fā)明的目的在于提供降低輕瀉藥^的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?。此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型就不良作用如腹瀉而言是可接受的。此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬停鰟┬驮诜€(wěn)態(tài)中降低所引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的嚴(yán)重性，但不顯著提高所引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性。此外，本發(fā)明的目的在于提供顯示良好的效力和耐受性的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?。此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬停鰟┬途退幋鷦?dòng)力學(xué)參數(shù)如AUC,t咖x和c鵬而言不在進(jìn)食高脂肪飲食后顯示臨W目關(guān)的食物效應(yīng)。此外，本發(fā)明的目的在于提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型可以以在沒(méi)有納洛酮的情況下施用羥考酮時(shí)無(wú)需指出的量在患者或個(gè)體中使用。本發(fā)明一個(gè)特別的目的在于提供持續(xù)釋放的藥物劑型，其包含羥考酮和納洛酮的比例特別適合于同時(shí)確保鎮(zhèn)痛效力和耐受性、降低和/或防止副作用以及減少和/或防止濫用或習(xí)慣性作用和/或成癮促成作用。獨(dú)立權(quán)利要求的特征組合用于獲得這些及其他可從本發(fā)明以下描述中搜集的目的。在從屬權(quán)利要求中定義了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對(duì)人患者或健^A受試者給藥后對(duì)羥考酮提供約1至約17小時(shí)、約2至約15小時(shí)、約3至約8小時(shí)或約4至約5小時(shí)的平均tmax。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型在以單劑量或穩(wěn)態(tài)對(duì)健康人受試者或人患者給藥后對(duì)羥考酮提供3小時(shí)、3.5小時(shí)或4.0小時(shí)的平均Uax。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg幾考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)^L&質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。在本發(fā)明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在疼痛治療中提供腸功能的改善，特別是與單獨(dú)施用羥考酮相比。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)"ft^質(zhì)中^ii活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。在本發(fā)明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對(duì)人患者或健康人受試者給藥后提供至少約12小時(shí)或至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:l制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)散基質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。在本發(fā)明的又一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對(duì)人患者或健^A受試者給藥后對(duì)羥考酮提供約100ngh/mL至約600ngh/mL或約300ngh/mL至約580ngh/mL或約400ngh/mL至約550ngh/mL或約450ng.h/mL至約510ng'h/mL的平均AUCt值。在一個(gè)實(shí)施方案中，若以單劑量或在穩(wěn)態(tài)中施用10mg、20mg或最高40mg羥考酮的劑量強(qiáng)度，則獲得這些值。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)M質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其^^放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。在本發(fā)明的一個(gè)方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量對(duì)人患者或健康人受試者給藥后對(duì)羥考酮提供約5ng/mL至約50ng/mL或約20ng/mL至約40ng/mL或約30ng/mL或約35ng/mL的平均Cmax。在一個(gè)實(shí)施方案中，若以單劑量或在穩(wěn)、態(tài)中施用10mg、20mg或最高40mg羥考酮的劑量強(qiáng)度，則獲得這些值。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)^L^質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型就效力而言由多于50%的患者、優(yōu)選多于70%的患者評(píng)為好或很好。在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型就可耐受性而言由超過(guò)60%的患者、優(yōu)選超過(guò)70%或甚至80。/。的患者評(píng)為好或很好。在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且所述劑型在輕瀉藥纟H/v天數(shù)上提供至少10°/。、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少25%并甚至更優(yōu)選至少30%的減少。一些本發(fā)明的劑型甚至允許至少35%或至少40%的減少。在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型就不良事件而言是臨床可接受的。在本發(fā)明的另一方面中提供了包含羥考酮和納洛酮的劑型，并且優(yōu)選地或作為替代地，所述劑型降低所引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的嚴(yán)重程度，但不顯著提高所引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重程度。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮?jiǎng)┬椭苿?，?yōu)選地或作為替代地，所述劑型制劑不顯示顯著的食物效應(yīng)。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮?jiǎng)┬椭苿?，所述劑型制中促成戒斷癥狀。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型與單獨(dú)的納洛酮相比促成持續(xù)更久的戒斷效果。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)"ft^質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)^質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。才艮據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了通過(guò)施用本發(fā)明的劑型來(lái)治療患者的中度至重度疼痛的方法。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)M質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。才艮據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了如下方法通ii拖用本發(fā)明的劑型來(lái)治療中度至重度疼痛和/或降低和/或防止和/或治療在疼痛治療中發(fā)生的副作用，如阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如便秘，和/或不良事件如腹瀉和/或輕瀉藥^。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)^L&質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。才艮據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了通過(guò)施用本發(fā)明的劑型來(lái)治療患者的中度至重度疼痛同時(shí)防止或減少濫用的方法。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型可以以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)M質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案提供了如下方法通ii拖用本發(fā)明的劑型來(lái)治療患者的中度至重度疼痛同時(shí)確?？赡褪苄圆⒎乐够驕p少濫用和副作用，如阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如便秘、腹瀉等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)M質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)^質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了治療中度至重度疼痛的方法，其中在穩(wěn)態(tài)中降低了所引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的嚴(yán)重性，而所引發(fā)的納洛酮典型不良事件沒(méi)有增加，并基本保持相同。根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了治療患者組的中度至重度疼痛的方法，其中能施用的羥考酮的量在不存在納洛酮時(shí)將是被禁止的。在一個(gè)實(shí)施方案中，這些方法用于在初次接受阿片樣物質(zhì)的患者或老年患者中治療中度至重度疼痛。圖l顯示用于評(píng)估腸功能指標(biāo)(BFI3)的紙單，其適用于評(píng)估腸功能的方法。圖2顯示環(huán)形腸功能指標(biāo)(BFI3)計(jì)，其適用于評(píng)估腸功能的方法。圖3和4顯示實(shí)施例1中測(cè)試的患者組的人口統(tǒng)計(jì)。圖5顯示用于實(shí)施例1的臨床研究的研究設(shè)計(jì)示意圖。圖6至8為概述在實(shí)施例1的ITT群體中以劑量比、以納洛酮絕對(duì)劑量和以給出相同羥考酮/納洛酮?jiǎng)┝勘鹊募{洛酮絕對(duì)劑量劃分的各個(gè)研究訪視時(shí)的平均腸功能值的圖表。圖9為概述測(cè)試實(shí)施例1中各劑量納洛酮與安慰劑相比的差異的圖表。圖IO顯示基于實(shí)施例1的模型M的RSREG估值來(lái)研究的完整劑量范圍的面曲線。圖11顯示根據(jù)實(shí)施例1有造粒10的腸功能的輪廓曲線。圖12至15顯示實(shí)施例1中測(cè)試的制劑的總體評(píng)價(jià)結(jié)果。圖16和17顯示實(shí)施例1所述臨床試驗(yàn)中輕瀉藥攝入的結(jié)果。圖18至21顯示實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良事件的結(jié)果。圖22至28顯示根據(jù)實(shí)施例2觀察到的羥考酮、納洛酮-3-葡糖苷酸、納洛酮、去甲羥考酮(noroxycodone)、羥嗎啡酮、去甲羥嗎啡酮(noroxymorphone)和6-p-納洛醇的平均血漿濃度-時(shí)間曲線。圖29展示實(shí)施例3的臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。圖30至37顯示實(shí)施例3的臨床試驗(yàn)中觀察到的羥考酮、納洛酮-3-葡糖苷酸和納洛酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的結(jié)果。圖38展示實(shí)施例4的臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)。圖39和40展示實(shí)施例4的實(shí)驗(yàn)疼痛模型及其中測(cè)量的參數(shù)。圖41至43顯示實(shí)施例4中測(cè)量的疼痛相關(guān)誘發(fā)電位和平均持續(xù)性痛分?jǐn)?shù)。圖44和45顯示實(shí)施例5的大鼠中靜脈注射羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)M測(cè)定和劑量應(yīng)答曲線。圖46至48顯示實(shí)施例5中戒斷癥狀出現(xiàn)的結(jié)果。圖49至52顯示實(shí)驗(yàn)l中測(cè)定的所引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件和所引發(fā)的納洛酮典型不良事件的總分。具體實(shí)施方式羥考酮是在1998年作為控釋配方(Oxygesic)引入德國(guó)市場(chǎng)的阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥。其適應(yīng)證為惡性和非惡性來(lái)源的重度至最重度疼痛。然而，像所有的阿片樣物質(zhì)一樣，羥考酮有濫用的可能。世界范圍內(nèi)對(duì)麻醉藥的限制使阿片樣物質(zhì)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的用途受到限制，并且阻礙了使用強(qiáng)阿片樣物質(zhì)進(jìn)行慢性痛患者的疼痛治療。根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)該將習(xí)慣性和成癮的發(fā)生以及頑固性^f更秘和呼吸抑制考慮為有鎮(zhèn)痛效果的阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑如羥考酮的副作用。納洛酮是市售的靜脈麻醉拮抗劑，其標(biāo)明用于阻斷外源施用的阿片樣物質(zhì)。它作用于所有的阿片樣物質(zhì)受體位點(diǎn)(p、k和S)?？诜o藥后，納洛酮(在5-30分鐘內(nèi))被快速吸收，但是由于廣泛的首過(guò)代謝，其具有<3%的極低的口服生物利用率。在低口服劑量下，納洛酮不全身有效，而是主要作用于在胃腸道中的局部阿片樣物質(zhì)受體。才艮據(jù)本發(fā)明，可以通逸雍用本發(fā)明的羥考酮/納洛酮?jiǎng)┬蛠?lái)治療重度至中度痛，同時(shí)防止和/或治療疼痛治療中的副作用，例如阿片樣物質(zhì)腸功能障礙綜合征如<更秘，和/或同時(shí)防止或減少藥物濫用。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型消除了將患者轉(zhuǎn)換到用于慢性治療的持續(xù)釋放劑型之前首先對(duì)患者就立即釋放羥考酮?jiǎng)┬瓦M(jìn)行滴定的需要。通逸沲用本發(fā)明的劑型而與納洛酮一起共施用羥考酮賦予了關(guān)于一些藥物副作用的優(yōu)勢(shì)。與單獨(dú)的羥考酮相比，本發(fā)明的羥考酮/納洛酮?jiǎng)┬徒档土税⑵瑯游镔|(zhì)腸功能障礙綜合征如l更秘的頻率和強(qiáng)度。此外，本發(fā)明的羥考酮/納洛酮?jiǎng)┬蜏p少了羥考酮的口服、鼻內(nèi)和靜脈注射濫用。由于預(yù)計(jì)納洛酮不i^腦中，因此本發(fā)明的劑型不抑制羥考酮的疼痛緩解作用。組合產(chǎn)物中納洛酮的量?jī)?yōu)選高至足以促成戒斷效果或至少為強(qiáng)厭惡感?？梢酝ㄟ^(guò)參數(shù)如Cmax、t咖x和AUC來(lái)描述濃度梯度或血漿曲線。這些參數(shù)在特定藥物配方的藥代動(dòng)力學(xué)特性描述中是很重要的。c腿值表示活性劑即羥考酮和/或納洛酮的最高血漿濃度。t腿值表示達(dá)到C咖x值的時(shí)間點(diǎn)。換言之，t鵬是觀察到最高血漿濃度的時(shí)間點(diǎn)。就持續(xù)釋放配方而言，一般期望具有遲tmax的血濃度梯度，因?yàn)榧俣ㄖ挥羞@樣才能保證延長(zhǎng)的效果。然而，遲tn^值的缺點(diǎn)可能為實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果所需的長(zhǎng)時(shí)間。AUC(曲線下面積)值對(duì)應(yīng)于濃度曲線的面積。AUC值與吸收進(jìn)血液循環(huán)的活性劑即羥考酮和納洛酮的總量成比例，因此是生物利用率的量度。AUCt值是血漿濃度-時(shí)間曲線下從施用時(shí)間至最后一個(gè)可測(cè)量濃度的面積的值。通常使用線性梯形法計(jì)算AUCt?？梢允褂谜J(rèn)為在末端對(duì)數(shù)線性(lock-linear)段中的那些點(diǎn)來(lái)估計(jì)末期速率常數(shù)XZ。一般由ln2與XZ的比來(lái)確定表觀末期半衰期tl/2Z?？梢杂勺罱K觀察血漿濃度(C與的比來(lái)計(jì)算血漿濃度-時(shí)間曲線下最后測(cè)量點(diǎn)與無(wú)窮大之間的面積。然后將其與AUCt相加獲得AUCinf，它;^血漿濃度-時(shí)間曲線下從拖用時(shí)間至無(wú)窮大的面積?？梢酝ㄟ^(guò)首先對(duì)大量測(cè)試人一次性施用活性劑如羥考酮和納洛酮在臨床試驗(yàn)中獲得描述血漿曲線的參數(shù)。接著對(duì)個(gè)體測(cè)試人的血漿值取平均，獲得如平均AUC、C^x和t,x值。在本發(fā)明的上下文中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如AUC、C咖x和t鵬指平均值。此外，在本發(fā)明的上下文中，體內(nèi)參數(shù)如AUC、Cmax、tmax、腸功能或鎮(zhèn)痛效力的值是指以穩(wěn)態(tài)或單劑量對(duì)人患者和/或健"受試者給藥后獲得的參數(shù)或值。如果對(duì)健康人受試者測(cè)量藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如平均tmax、CVax和AUC，則通常通過(guò)測(cè)量約16至24個(gè)健"受試者的測(cè)試群體中血漿值隨時(shí)間的發(fā)展來(lái)獲得所述參數(shù)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)如歐洲藥品審評(píng)委員會(huì)(EMEA)或食品與藥物管理局(FDA)通常會(huì)接受得自如20或24個(gè)測(cè)試人的lt據(jù)。在此上下文中術(shù)語(yǔ)"健康"人受試者指通常為白種人來(lái)源的典型男性或女性，其就身高、體重和生理參數(shù)如血壓等而言為平均值。才艮據(jù)基于臨床試驗(yàn)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)的推薦并與其一致的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇用于本發(fā)明目的的健康人受試者。就本發(fā)明目的而言，可以根據(jù)實(shí)施例2、3、4和6中列出的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)來(lái)鑒別健"受試者。因此，納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡在^18且545歲之間；BMI在19-29kg/m2范圍內(nèi)；男性體重在60-100kg范圍內(nèi)，女性為55-卯kg;女性必須為非哺乳期、未懷孕，并在接受研究藥物前24小時(shí)內(nèi)提供陰性尿fi-hCG，測(cè)試；通過(guò)病史、身體檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、生命體征和ECG等無(wú)顯著異常所見(jiàn)證明為總體健康。排除標(biāo)準(zhǔn)包括在研究藥物第一次給藥3個(gè)月內(nèi)接觸任何試驗(yàn)藥或安慰劑；在研究藥物第一次給藥前30天內(nèi)的任何明顯疾病；病史、身體檢查或?qū)嶒?yàn)室分析的研究前篩選中鑒別出的任何臨床明顯異常；在研究藥物第一次給藥前21天內(nèi)使用任何處方藥(除了絕經(jīng)后女性的HRT和避孕藥)，或7天內(nèi)使用任何非處方藥包括控酸藥、維生素、草本產(chǎn)品和/或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑；已知千擾胃腸藥物吸收(如胃排空延遲、吸收不良綜合征)、分布(如肥胖癥)、代謝或排泄(如肝炎、腎小球腎炎)的當(dāng)前醫(yī)學(xué)病癥；研究者認(rèn)為會(huì)危害受試者安全完成研究的能力的病史或當(dāng)前醫(yī)學(xué)病癥；使患者需要藥物治療的癲癇病史；每天多于5支香煙的當(dāng)前吸煙史；才艮據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)有藥物濫用或酒精濫用當(dāng)前或既往史證據(jù)的受試者；報(bào)告每天規(guī)律地消費(fèi)2或更多酒精飲料或篩選時(shí)血液乙醇水平^).5%的受試者；在研究藥物第一次給藥前3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或血液產(chǎn)品;于500mL或其他重大失血；篩選時(shí)釆集的尿樣在預(yù)先研究篩選中對(duì)于乙醇、阿片制劑類、巴比妥酸鹽類、安非他明類、可卡因代謝物、美沙酮、右丙氧芬、苯環(huán)利定、苯二氮萆類和M素類的任何陽(yáng)性結(jié)果；已知對(duì)羥考酮、納洛酮或相關(guān)化合物等的敏感性。如果在患者中獲得藥代動(dòng)力學(xué)M如平均tmax、(Vax和AUC，則患者組將包含10至200個(gè)之間的患者。合理的患者數(shù)為例如IO、20、30、40、50、75、100、125或150個(gè)患者?；颊吒鶕?jù)待治療病癥的癥狀進(jìn)行選擇。就本發(fā)明目的而言，可以根據(jù)實(shí)施例1的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇患者。因此，患者將為二18歲，患嚴(yán)重的腫瘤和非腫瘤來(lái)源的慢性痛，用WHO1I或II鎮(zhèn)^藥等顯示效力不足和/或可耐受性。如果有當(dāng)前酒精或藥物濫用、當(dāng)前嚴(yán)重的心血管和呼吸疾病、嚴(yán)重的肝和腎機(jī)能不全等的指征，則不考慮將患者用于藥代動(dòng)力學(xué)^t的測(cè)定。應(yīng)該理解，上文和下文指出的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值是基于實(shí)驗(yàn)2、3、4和6獲得的數(shù)據(jù)推導(dǎo)的，所述實(shí)驗(yàn)均涉及健"受試者中的單劑量研究。但是，假定在健康人受試者中穩(wěn)態(tài)給藥或在人患者中單劑量和穩(wěn)態(tài)給藥后會(huì)獲得相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。加以必要修改后，可同樣用于參數(shù)如鎮(zhèn)痛效力、可耐受性、輕瀉藥攝入、不良事件的發(fā)生等，所述>|*在實(shí)施例1中通過(guò)在穩(wěn)態(tài)患者中測(cè)試本發(fā)明制劑來(lái)測(cè)定。可以使用WinNonlin企業(yè)版，4.1版進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)M的計(jì)算。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語(yǔ)"生物利用率"定義為活性劑如羥考酮和納洛酮從單位劑型中吸收的程度。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語(yǔ)"持續(xù)釋放"定義為羥考酮和/或納洛酮以4吏血液水平在約8小時(shí)、或約12小時(shí)、或約24小時(shí)或甚至更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)維持在治療范圍內(nèi)而在毒性水平以下的速率釋放。術(shù)語(yǔ)"持續(xù)釋放"將本發(fā)明的制劑與"立即釋放"制劑區(qū)分開(kāi)來(lái)。就本發(fā)明目的而言，涉及羥考酮血漿濃度的語(yǔ)句"(初始)迅速升高，，定義為表示在給藥時(shí)患有可測(cè)量的(如果不是顯著的)疼痛的患者中迅速達(dá)到最低的有效鎮(zhèn)痛濃度。具體地，這可以通過(guò)施用本發(fā)明的劑型來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述劑型拔:供最高為17小時(shí)、優(yōu)選最高為10小時(shí)、更優(yōu)選最高為6小時(shí)或甚至更短，如最高為5小時(shí)或最高為4小時(shí)或最高為3小時(shí)的t就本發(fā)明目的而言，術(shù)語(yǔ)T1/2定義為羥考酮和/或納洛酮可吸收劑量的一半轉(zhuǎn)移至血漿所需的時(shí)間量。該值可以計(jì)算為"真實(shí)，，值(應(yīng)該考慮清洗過(guò)程的影響)，而不是"^JC，，吸收半衰期。術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)態(tài)，，指已經(jīng)達(dá)到給定藥物的血漿水平，并用隨后的藥物劑量維持在最低有效治療水平或大于最低有效治療水平的水平，并且對(duì)羥考酮而言在最低毒性血漿水平以下。就阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥如羥考酮而言，最低有效治療水平可以通過(guò)在給定患者中實(shí)現(xiàn)疼痛緩解的量來(lái)部分測(cè)定。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解，疼痛測(cè)量是高度主觀的，并且在患者中可能出現(xiàn)很大的個(gè)體差異。顯然，在施用每一劑量以后，濃度經(jīng)過(guò)最大值然后又下降至最小值。穩(wěn)態(tài)可以描述如下在時(shí)間t=0，即施用第一個(gè)劑量時(shí)，濃度C也為0。其后濃度經(jīng)過(guò)第一個(gè)最大值并接著下降至第一個(gè)最小值。在濃度下降至o以前施用另一劑量，以使?jié)舛鹊牡诙紊卟粡膐開(kāi)始。在第一個(gè)濃度最小值的基礎(chǔ)上，曲線在施用第二個(gè)劑量之后經(jīng)過(guò)在第一個(gè)最大值以上的第二個(gè)最大值，并下降至在第一個(gè)最小值以上的第二個(gè)最小值。因此血漿曲線由于重復(fù)劑量和伴隨的活性劑的逐步累積而逐步升高，直至在吸收和清洗達(dá)到平衡的點(diǎn)變平。吸收和清洗保持平衡、并且濃度在確定的最小值和確定的最大值之間恒定地波動(dòng)的這種狀態(tài)稱為穩(wěn)態(tài)。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語(yǔ)"維持治療"和"慢性治療"定義為在用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥對(duì)患者滴定至上文定義的穩(wěn)態(tài)以后對(duì)患者施用的藥物治療。在本發(fā)明上下文中，"激動(dòng)劑"或"鎮(zhèn)痛藥"均指羥考酮，"拮抗劑，，均指納洛酮。本發(fā)明的活性化合物為羥考酮和/或納洛酮和/或其藥學(xué)可接受的鹽。除非另外明確指出，否則本文所述活性化合物的量和比例均指實(shí)際使用的形式，即游離堿或其藥學(xué)可接受的鹽。此外，除非另外明確指出，否則本文所述活性化合物的量和比例均指化合物的無(wú)水形式。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供包含羥考酮和納洛酮的劑型，所述劑型在對(duì)健康人受試者或患者以單劑量或穩(wěn)態(tài)給藥后，對(duì)羥考酮提供約1至約17小時(shí)、約2至約2至約15小時(shí)、約3至約8小時(shí)或約4至約5小時(shí)的平均tmax。還優(yōu)選約6、約7、約9、約10、約11、約12、約13、約15、約16小時(shí)或更長(zhǎng)的羥考酮的平均t咖x值。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。這些制劑優(yōu)選以每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用。特別優(yōu)選以每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的^L^質(zhì)中釋放活性劑，所述^t^質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬吞峁┨弁粗委熤心c功能的改善。在本發(fā)明上下文中，疼痛治療中腸功能的改善通常指與單獨(dú)施用羥考酮相比腸功能得到改善，例如與納洛酮安慰劑組合。一般通過(guò)與腸功能相關(guān)的觀察參數(shù)來(lái)評(píng)估腸功能。具體地，可以基于選自以下的參數(shù)測(cè)定腸功能排便的容易或困難、腸排空不完全感和/或患者對(duì)于便秘的個(gè)人評(píng)價(jià)?？梢宰鳛樘娲鼗蚋郊拥貋?lái)，見(jiàn)察以評(píng)估患者腸功能的其他參數(shù)包括排便頻率、排便一致性、痙攣和排便疼痛。優(yōu)選通過(guò)使用這些參數(shù)的數(shù)值模擬標(biāo)度(NAS)來(lái)測(cè)量腸功能相關(guān)參數(shù)，以測(cè)定腸功能，因?yàn)檫@樣可以提供更準(zhǔn)確的結(jié)果。這在評(píng)估接受鎮(zhèn)痛藥治療的患者的腸功能時(shí)特別有利，因?yàn)樗幬锏逆?zhèn)痛效力一般使用數(shù)值模擬標(biāo)度進(jìn)行評(píng)估。由此，使用接受鎮(zhèn)痛藥治療的患者來(lái)處理數(shù)值模擬標(biāo)度，用于獲得有意義的結(jié)果。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的羥考酮/納洛酮?jiǎng)┬驮谝苑€(wěn)態(tài)或單劑量對(duì)人患者或健康人受試者施用后提供腸功能的改善，所述改善的特征在于平均腸功能分?jǐn)?shù)提高至少5、至少約8、至少約10或至少約15，其中使用范圍從0至100的數(shù)值模擬標(biāo)度來(lái)衡量平均腸功能分?jǐn)?shù)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型可以以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的^L^質(zhì)中釋放活性劑，所述分^L&質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。根據(jù)本發(fā)明，可以通過(guò)優(yōu)選在患者中測(cè)量的腸功能指數(shù)(BFI)來(lái)評(píng)估腸功能。在該上下文中，可以使用實(shí)施例1的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇患者。類似地，可以使用與實(shí)施例1中相當(dāng)?shù)幕颊邤?shù)測(cè)量BFI。就本發(fā)明目的而言，術(shù)語(yǔ)BFI和BFI3可互換使用。具體地，通過(guò)用于評(píng)估患者腸功能的方法測(cè)定平均腸功能分?jǐn)?shù)，所述方法包括以下步驟-為患者提供至少一種參數(shù)的數(shù)值模擬標(biāo)度，所述參數(shù)與腸功能相關(guān)；-使患者在數(shù)值模擬標(biāo)度上標(biāo)出所經(jīng)歷的該參數(shù)的量和/或強(qiáng)度；和-觀值模擬標(biāo)度上標(biāo)出的至少一種參數(shù)的量和/或強(qiáng)度，以評(píng)估腸功能。一般4吏患者標(biāo)出在最后幾天或幾周中，如在最后1、2、3、4、5、6、7、10或14天中，經(jīng)歷的^的量和/或強(qiáng)度?；颊邩?biāo)出其對(duì)觀察參數(shù)的主觀經(jīng)歷的數(shù)值模擬標(biāo)度可以是任何大小或形式，范圍可以從O或任何其他數(shù)字至任何數(shù)字，如從O至IO或從0至50或從0至300或從1至10。如果觀察一個(gè)以上的參數(shù)，則可以以數(shù)值的形式獲得平均腸功能，其為所觀察參數(shù)如用于排便容易或困難、腸排空不完全感和1更秘評(píng)價(jià)的三個(gè)數(shù)值模擬標(biāo)度值的平均值。平均腸功能也稱為平均腸功能分?jǐn)?shù)、腸功能指數(shù)或BFI3(如果觀察三個(gè)參數(shù))。是腸功能的量度或與腸功能相關(guān)的參數(shù)可包括阿片樣物質(zhì)腸功能障礙(OBD)綜合征。OBD經(jīng)常是與強(qiáng)阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥治療如羥考酮相關(guān)的嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)，限制了疼痛患者的連續(xù)治療。OBD主要伴隨便秘，但也伴隨腹部痙攣、胃氣脹和胃食管反流。具體地，可以基于以下三個(gè)參數(shù)測(cè)定腸功能-才艮據(jù)患者評(píng)估的排便容易或困難，例如最近7天中，其中0對(duì)應(yīng)于無(wú)困難，IOO對(duì)應(yīng)于嚴(yán)重的困難；-才艮據(jù)患者評(píng)估的腸排空不完全感，例如最近7天中，其中0對(duì)應(yīng)于無(wú)腸排空不完全感，IOO對(duì)應(yīng)于非常強(qiáng)烈的腸排空不完全感；-患者對(duì)于便秘的個(gè)人評(píng)價(jià)，例如最近7天中，其中0對(duì)應(yīng)于完全不便秘，IOO對(duì)應(yīng)于非常嚴(yán)重的便秘?？梢砸詳?shù)值的形式獲得平均腸功能，所述數(shù)值為所觀察參數(shù)例如排便容易或困難、腸排空不完全感和便秘評(píng)價(jià)的三個(gè)數(shù)值模擬標(biāo)度值的平均值。具體地，通過(guò)4吏用下文所述的i殳備或類似標(biāo)度實(shí)施評(píng)估腸功能的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，呈現(xiàn)于患者的參數(shù)標(biāo)度或數(shù)值模擬標(biāo)度可以是連續(xù)線，所述連續(xù)線不^^有除了在末端表示未經(jīng)歷或非常強(qiáng)烈地經(jīng)歷待觀察參數(shù)以外的指示或標(biāo)記。接著使患者通過(guò)在連續(xù)線上畫杠來(lái)標(biāo)出感知的參數(shù)的量和/或強(qiáng)度。接著健康護(hù)理提供者或醫(yī)師可以測(cè)量從所述杠到表示未經(jīng)歷的末端或到表示非常強(qiáng)烈經(jīng)歷的末端的距離，并用該度量除以兩個(gè)末端之間的距離。該結(jié)果為腸功能分?jǐn)?shù)的數(shù)值。如果觀察一種以上的^lt,則一般通過(guò)平均每一參數(shù)的數(shù)值模擬標(biāo)度值來(lái)測(cè)定平均腸功能分?jǐn)?shù)。如果觀察三個(gè)參數(shù)，該平均腸功能分?jǐn)?shù)也稱為腸功能指數(shù)或BFI3。可以通過(guò)該標(biāo)度檢測(cè)RomeII標(biāo)準(zhǔn)。在另一實(shí)施方案中，圖1展示了可用于評(píng)估腸功能指數(shù)或平均腸功能分?jǐn)?shù)的紙單實(shí)例。具體地，可以要求患者或負(fù)責(zé)該患者的醫(yī)師回答紙單上提出的問(wèn)題，所述問(wèn)題涉;sj^功能相關(guān)^t如排便容易或困難(如最近l、3、7或14天中)、腸排空不完全感(如最近l、3、7或14天中)和患者關(guān)于便秘的個(gè)人評(píng)價(jià)(同樣例如最近1、3、7或14天中)。在該實(shí)施方案中，通過(guò)在線上0和100之間作標(biāo)記來(lái)回答問(wèn)題，其中0對(duì)應(yīng)于無(wú)困難且100對(duì)應(yīng)于嚴(yán)重的排便困難和/或其中0對(duì)應(yīng)于纟艮本無(wú)腸排空不完全感且100對(duì)應(yīng)于非常強(qiáng)的腸《#空不完全感和/或其中0對(duì)應(yīng)于根本不便秘且100對(duì)應(yīng)于非常重的侵_秘。當(dāng)然，標(biāo)度的范圍可以從0或任何數(shù)字至任何數(shù)字，如從0至10或0至50或0至300或1至10?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)量從標(biāo)記到表示未經(jīng)歷的末端或到表示非常嚴(yán)重經(jīng)歷的末端的距離并用該量度除以兩末端之間的距離來(lái)獲得這三個(gè)數(shù)值，接著優(yōu)選將其相加并除以3,以獲得平均腸功能分?jǐn)?shù)或平均腸功能指數(shù)(BFI)或BFI3。在另一實(shí)施方案中，圖2展示了用于測(cè)定平均腸功能分?jǐn)?shù)的環(huán)形BFI計(jì)。優(yōu)選地，環(huán)形BFI計(jì)含有帶問(wèn)題的紙單，所述問(wèn)題涉及患者對(duì)一種或多種上述腸功能相關(guān)M的評(píng)估。此外，這些環(huán)形BFI計(jì)優(yōu)選在內(nèi)環(huán)上含有數(shù)值標(biāo)度并在外環(huán)標(biāo)度上含有數(shù)值標(biāo)度。數(shù)值標(biāo)度優(yōu)選彼此相關(guān)，從而一個(gè)標(biāo)度上的值是另一標(biāo)度上相應(yīng)值的倍數(shù)，其中所述因子對(duì)應(yīng)于所觀察參數(shù)的數(shù)目。例如，如果觀察三個(gè)參數(shù)，則一個(gè)標(biāo)度上的值顯示另一標(biāo)度上除以或乘以3的相應(yīng)值。此外，BFI計(jì)含有針或指針，所述針或指針附在環(huán)中間并可圍繞環(huán)移動(dòng)，以便于關(guān)聯(lián)內(nèi)環(huán)和外環(huán)上的數(shù)值標(biāo)度上的相應(yīng)值。例如，在BFI計(jì)環(huán)上的內(nèi)部區(qū)域給出三個(gè)問(wèn)題以獲得BFI3，所述問(wèn)題涉及排便容易或困難，如最近7天中，其中0對(duì)應(yīng)于無(wú)困難且100對(duì)應(yīng)于非常困難；根據(jù)患者評(píng)估的腸排空不完全感，如最近7天中，其中0對(duì)應(yīng)于一點(diǎn)也不且100對(duì)應(yīng)于非常強(qiáng)烈；以及患者關(guān)于便秘的個(gè)人評(píng)價(jià)。在內(nèi)環(huán)(3)上排列了按順時(shí)針?lè)较驈?至300的標(biāo)度。在外環(huán)(4)上排列了按順時(shí)針?lè)较驈?至100的標(biāo)度，其與內(nèi)環(huán)標(biāo)度的標(biāo)記一致并顯示內(nèi)環(huán)的值除以3。為了便于計(jì)算，在環(huán)中間附帶了可以圍繞環(huán)移動(dòng)的針或指針(1)。在針的外端為框定內(nèi)環(huán)和外環(huán)數(shù)字的窗口(2)。為了評(píng)估平均腸功能，可以將針移至內(nèi)環(huán)上問(wèn)題l結(jié)果的數(shù)字。接著通過(guò)將針移至內(nèi)環(huán)的那一點(diǎn)來(lái)加上問(wèn)題2的結(jié)果。在第三步中通過(guò)將針移至所得的內(nèi)環(huán)上的點(diǎn)來(lái)加入問(wèn)題3的結(jié)果。結(jié)果在外環(huán)上可見(jiàn)平均腸功能分?jǐn)?shù)。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，可以使用如US6,258,042Bl和WO03/073937Al所述的模擬標(biāo)度來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法，所述標(biāo)度需要調(diào)適以用于上文所述設(shè)備或模擬標(biāo)度。這兩篇參考文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)參考并入本文。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬驮谝苑€(wěn)態(tài)或單劑量施用于人患者之后提供至少8小時(shí)、更優(yōu)選至少12小時(shí)或最優(yōu)選至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬驮谝苑€(wěn)態(tài)或單劑量施用于人患者或健J^受試者之后對(duì)羥考酮提供約1至約17小時(shí)、約2至約15小時(shí)、約3至約8小時(shí)或約4至約5小時(shí)的平均tmax。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量施用于人健康受試者或人患者之后對(duì)羥考酮提供約3小時(shí)、3.5小時(shí)或4.0小時(shí)的平均tmax。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的^ft^質(zhì)中釋放活性劑，所述*基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬驮谝苑€(wěn)態(tài)或單劑量施用于人患者或健康人受試者之后對(duì)納洛酮-3-葡糖苷酸提供約0,25至約15小時(shí)、約0.5至約12小時(shí)、約1至約4小時(shí)或約1至約3小時(shí)的平均tmax。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型在以穩(wěn)態(tài)或單劑量施用于人健康受試者或人患者之后對(duì)納洛酮-3-葡糖苷酸提供約0.5小時(shí)、l小時(shí)或2.0小時(shí)的平均tn^。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高為每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:l制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的^L&質(zhì)中釋放活性劑，所述^L^質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬蛯?duì)羥考酮提供約100ngh/mL或約200ngh/mL或約300ngh/mL至約600ng.h/mL、更優(yōu)選約400ng.h/mL至約550ng.h/mL、最優(yōu)選從約450ng'h/mL至約510ng.h/mL的AUCt值。優(yōu)選地，這些羥考酮的平均AUCt值是指本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型包?0mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽。上述值涉及健M受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的^H^質(zhì)中釋放活性劑，所述^t^質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。就包含少于40mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽的本發(fā)明羥考酮納洛酮?jiǎng)┬投?，羥考酮的平均AUCt值可較低，如50ng.h/mL或75ngh/mL。這可以是施用20mg羥考酮和10mg納洛酮或者10mg羥考酮和5mg納洛酮的情況(參閱如實(shí)施例3和4)。這些值同樣涉及健a受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬蛯?duì)羥考酮提供約10ngh/mLmg至約15ngh/mLmg、優(yōu)選約10ngh/mLmg至約14ngh/mLmg并最優(yōu)選從約11.2ngh/mLmg至約14ngh/mL的平均AUCt/mg羥考酮值。上述值涉及健AA受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分a質(zhì)中釋放活性劑，所述^L^質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬蛯?duì)納洛酮-3-葡糖普酸提供約100ng'h/mL或約200ngh/mL或約300ngh/mL至約750ngh/mL、更優(yōu)選約400ngh/mL至約700ngh/mL并最優(yōu)選從約500ng'h/mL至約600ng'h/mL的平均AUCt值。優(yōu)選地，這些納洛酮-3-葡糖苷酸的平均AUCt值是指本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型包?0mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽。上述值涉及健康受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬蛯?duì)納洛酮-3-葡糖苷酸提供約20ng.h/mLmg至約35ng.h/mLmg、優(yōu)選約25ng'h/mLmg至約30ng'h/mLmg的平均AUCt/mg納洛酮值。上述值涉及健康受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分分散基質(zhì)就其釋放放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬蛯?duì)羥考酮提供約5ng/mL至約50ng/mL、更優(yōu)選約20ng/mL至40ng/mL或最優(yōu)選約30ng/mL至約35ng/mL的平均C^x值。優(yōu)選地，這些羥考酮的平均C腿值是指本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬停鰟┬桶?0mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽。上述值涉及健康受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的分散基質(zhì)中釋放活性劑，所述分散基質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。就包含少于40mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽的本發(fā)明羥考酮納洛酮?jiǎng)┬投裕u考酮的平均Cmax值可較低，如1ng/mL或3ng/mL。這可以^1施用20mg羥考酮和10mg納洛酮或者10mg羥考酮和5mg納洛酮的情況(參閱如實(shí)施例3和4)。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬蛯?duì)羥考酮提供約0.125ng/mLmg羥考酮至約1.25ng/mLmg羥考酮、更優(yōu)選約0.5ng/mLmg羥考酮至1ng/mLmg羥考酮或最優(yōu)選約0.75ng/mLmg幾考酮至約0.875ng/mLmg羥考酮的平均C鵬x值。上述值涉及健>^受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的^L&質(zhì)中釋放活性劑，所述^L&質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬蛯?duì)納洛酮-3-葡糖苷酸提供約10pg/mL至約100pg/mL、更優(yōu)選約40pg/mL至卯pg/mL或最優(yōu)選約60pg/mL至約卯pg/mL的平均C鵬x值。優(yōu)選地，對(duì)于羥考酮的這些平均C鵬值參考本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，所述劑型包?0mg羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以及例如20mg納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽。上述值涉及健^受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的^t^質(zhì)中釋放活性劑，所述^L&質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬蛯?duì)納洛酮-3-葡糖普酸提供約2pg/mLmg納洛酮至約4.5pg/mLmg納洛酮、更優(yōu)選約3pg/mLmg納洛酮至4.5pg/mLmg納洛酮的平均C咖x值。上述值涉及健康人受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，所述劑型包含約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本上不可膨脹的^L^質(zhì)中釋放活性劑，所述^t^質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。本發(fā)明的羥考酮納洛酮配方優(yōu)勢(shì)在于實(shí)現(xiàn)迅速且更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效力，所述配方提供初始迅速的血漿濃度上升速率和/或具有例如最高8小時(shí)、優(yōu)選最高6小時(shí)或最高5小時(shí)或甚至最高4小時(shí)的tmax值。不顯示基本平坦的血清濃度曲線，而是提供更i2til的初始阿片樣物質(zhì)釋放，從而可以在許多患者中更迅速地達(dá)到最低有效鎮(zhèn)痛濃度。通過(guò)避免對(duì)首先用立即釋放羥考酮納洛酮?jiǎng)┬瓦M(jìn)行滴定的需要，這使得本發(fā)明劑型也適用于在將患者切換至用于長(zhǎng)期治療的持續(xù)^^t劑型之前對(duì)患者進(jìn)行滴定。上述t皿值涉及健^aA受試者或患者中的單劑量給藥或穩(wěn)態(tài)給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)lt^質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)^L^質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬吞峁┯苫颊咴u(píng)價(jià)為與包含相同量羥考酮但不包含納洛酮的制劑的效力和可耐受性同等良好的效力和可耐受性?？梢允褂?至7的數(shù)值模擬標(biāo)度在患者中測(cè)量效力總體評(píng)估(1=4艮好，2=好，3=稍好，4=中，5=稍差，6-差，7=4艮差)?？梢允褂孟嗤?至7數(shù)值模擬標(biāo)度在患者中測(cè)量可耐受性。可以考慮的另一參數(shù)為使用0至3NAS的就研究藥物的效力/可耐受性而言的維持(羥考酮/納洛酮組合)或滴定/導(dǎo)入(nm-in)(僅羥考酮)的優(yōu)選性(1=滴^/導(dǎo)入，2=維持，3=無(wú)優(yōu)選性)。就效力的總體評(píng)估而言，接著可以根據(jù)本發(fā)明就以下組別進(jìn)行可耐受性和優(yōu)選性概括統(tǒng)計(jì)羥考酮和納洛酮?jiǎng)┝勘取⒓{洛酮絕對(duì)劑量和給出相同羥考酮/納洛酮之比的納洛酮絕對(duì)劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供羥考酮納洛酮?jiǎng)┬?，如果使用上述NAS，則所述劑型就效力而言由50%以上的患者、優(yōu)選由70%以上的患者評(píng)為好或很好。附加地或作為替代地，本發(fā)明的劑型包含羥考酮和納洛酮，并且如果^^用上述NAS，則所述劑型就可耐受性而言由60%以上的患者、優(yōu)選由70%或甚至80%以上的患者評(píng)為好或很好。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式>^本不可膨脹的擴(kuò)^t^質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。優(yōu)選地或作為替代地，與僅包含羥考酮而不包含納洛酮的制劑相比，本發(fā)明的羥考酮納洛酮?jiǎng)┬褪沟每梢越档洼p瀉藥攝入的劑量和頻率。OBD癥狀如便秘是阿片樣物質(zhì)給藥的典型副作用，一般通it^用輕瀉藥進(jìn)行治療。然而，尚不了解是否存在不僅確保效力和可耐受性，而且還使得可以同時(shí)防止或至少降低OBD癥狀如l更秘的獨(dú)特的阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑與拮抗劑的比例?？梢愿鶕?jù)本發(fā)明由患者的報(bào)告計(jì)算輕瀉藥^X/平均輕瀉藥劑量的iU艮。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)患者進(jìn)行最近7天中平均輕瀉藥劑量和/或湘Nit事件的分析。在此上下文中，可以通過(guò)WHOATC代碼A06A來(lái)鑒別輕瀉藥。就輕瀉藥才IU^而言，可以計(jì)算每次研究訪視最近7天中的排便天數(shù)以及最近7天中的排便天數(shù)百分比。此外，可以計(jì)算完整的維持期中和隨訪期中排便天數(shù)的百分比。實(shí)施例l提供了確定對(duì)輕瀉藥纟t^的需要和本發(fā)明制劑的影響的實(shí)例。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供羥考酮和納洛酮?jiǎng)┬停鰟┬吞峁┹p瀉藥^UV天數(shù)減少至少10。/。、優(yōu)選至少20%更優(yōu)選至少25%并甚至更優(yōu)選至少30%。一些本發(fā)明劑型甚至允許減少至少35%或至少40%。這應(yīng)該同樣適用于輕瀉藥攝入的劑量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式>^基本不可膨脹的擴(kuò)M質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮?jiǎng)┬椭苿?，?yōu)選地或作為替代地，所述制劑不在患者或健AA受試者中誘導(dǎo)顯著的戒斷癥狀，即阿片樣物質(zhì)使用者組不會(huì)與阿片樣物質(zhì)成癮者或藥物濫用者混淆。將納洛酮與羥考酮組合使用的原理之一是阻止本發(fā)明制劑被這些阿片樣物質(zhì)依賴性個(gè)體或藥物濫用者濫用。然而，當(dāng)對(duì)需要疼痛治癥狀。本發(fā)明顯示存在具有獨(dú)特比例的羥考酮和納洛酮制劑，令人吃驚地，所述制劑確保鎮(zhèn)痛效力、非常為患者所喜歡、使得可以特異性地治療副作用如便秘和輕瀉藥攝入，并且同時(shí)不引起顯著的戒斷癥狀。本發(fā)明的戒斷主觀癥狀(SOWS)可以由患者每天在日志中記錄，并可包括如下>|*:我焦慮；我打呵欠；我在流汗；我在流淚；我在流鼻弟；我起雞皮疙瘩；我在發(fā)抖；我感覺(jué)熱；我感覺(jué)冷；我的骨頭和肌肉痛；我好動(dòng)；我覺(jué)得惡心；我嘔吐；我的肌肉在顫搐；我有腹部痙攣；我無(wú)法靜坐。可以通過(guò)NAS評(píng)價(jià)這些癥狀，如"0=完全沒(méi)有"、"1=4艮少"、"2=中度"、"3=強(qiáng)烈"或"4=極端強(qiáng)烈"。在一個(gè)實(shí)施方案中，在維持期的最初7天中記錄SOWS。接著可以對(duì)每一患者和每一天計(jì)算SOWS選項(xiàng)的總分(=分?jǐn)?shù)總和)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供羥考酮和納洛酮的持續(xù)釋放劑型，所述劑型在臨^4目關(guān)范圍內(nèi)不引起SOWS總分的顯著提高，因此不在患者或健康人受試者中產(chǎn)生安全性問(wèn)題。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)M質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮?jiǎng)┬椭苿?，?yōu)選地或作為替代地，所述制劑就不良事件如腹瀉的發(fā)生而言是臨床可接受的。就本發(fā)明目的而言，不良事件可以認(rèn)為是施用藥物產(chǎn)品，包括安慰劑，的患者或臨席〃研究受試者中的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，它不一定與治療有因果關(guān)系。實(shí)施例1中詳細(xì)描述了分類、測(cè)量和評(píng)估不良事件如腹瀉的方法，在上下文中，所述實(shí)施例不應(yīng)理解為受限于所測(cè)試的具體制劑。引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件認(rèn)為是如《MedicalDictionaryforRegulatoryAffairs》(MeDRA)中確定的惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、皮膚反應(yīng)。引發(fā)的納洛酮典型不良事件認(rèn)為是如MeDRA所給出定義的腹痛、痙攣和腹瀉。這些不良事件的嚴(yán)重性可以通過(guò)總分來(lái)衡量，通過(guò)指定例如最近7天中發(fā)生的上述不良事件的分?jǐn)?shù)來(lái)計(jì)算所述總分。如果在最近7天中未觀察到各個(gè)副作用則指定為0分，如果不良事件為輕度則給1分，如果不良事件為中度則為2分，如果不良事件為重度則為3分。這意味著引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的最高總分為12,而引發(fā)的納洛酮典型不良事件最高總分為9。已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，與僅使用羥考酮的治療相比，本發(fā)明制劑在維持期即穩(wěn)態(tài)中提供引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件嚴(yán)重性的降低，而引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性沒(méi)有顯著提高，即與僅使用羥考酮的治療相同或有所降低。因此本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，所述劑型提供改善的副作用鐠，即在與施用僅含羥考酮的劑型相比，在穩(wěn)態(tài)給藥中引起通過(guò)計(jì)算總分來(lái)衡量的所引發(fā)阿片樣物質(zhì)典型不良事件嚴(yán)重性的降低，而不提高引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)^L^質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮?jiǎng)┬椭苿?，?yōu)選地或作為替代地，所述制劑不顯示顯著的食物效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)在單劑量或穩(wěn)態(tài)給藥后測(cè)量健康人受試者或患者中所確定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如AUC、cmax和tmax來(lái)測(cè)定食物效應(yīng)。已經(jīng)觀察到，本發(fā)明的劑型不引起納洛酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的提高。這是很重要的，因?yàn)槠滹@示食物不會(huì)對(duì)本發(fā)明制劑的鎮(zhèn)痛效力產(chǎn)生不利影響。如果FDA高脂肪飲食之后的藥代動(dòng)力學(xué)M顯著地，即臨^4目關(guān)程度上，在AUC、Cmax和Uax生物等效性卯。/。置信限以外，則會(huì)觀察到食物效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)3中描述了測(cè)定食物效應(yīng)的一種方法，所述實(shí)驗(yàn)3在該上下文中不應(yīng)理解為限于所測(cè)試的具體制劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，不顯示顯著的食物效應(yīng)的劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)M質(zhì)中釋放活性劑，所述擴(kuò)M質(zhì)就其釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及羥考酮納洛酮?jiǎng)┬椭苿?，所述制劑在阿片樣物質(zhì)依賴性人中促成戒斷癥狀。在優(yōu)選實(shí)施方案中，如所預(yù)期的一樣，本發(fā)明劑型促成的戒斷效果比納洛酮更顯著更持久。這些劑型特別適用于防止通過(guò)如靜脈內(nèi)應(yīng)用或通過(guò)鼻腔途徑給藥來(lái)濫用該劑型。的，所-述特;即良好的鎮(zhèn)痛效力、良好的可耐i性、BFI的改善、^瀉藥攝入的減少、患者無(wú)戒斷癥狀、無(wú)食物效應(yīng)，但同時(shí)在阿片樣物質(zhì)依賴性個(gè)體如藥物濫用者中i秀發(fā)戒斷癥狀。實(shí)驗(yàn)5顯示靜脈注射施用2:1比例的羥考酮:納洛酮在羥考酮依賴性大鼠中促成戒斷癥狀。由于2:1比例在上述參數(shù)上的優(yōu)點(diǎn)，考慮到實(shí)施例5的數(shù)據(jù)，假定本發(fā)明的制劑也會(huì)在阿片樣物質(zhì)依賴性人個(gè)體中促成戒斷癥狀。2:1比例令人吃驚的特征是盡管存在羥考酮，但是組合產(chǎn)物的戒斷癥狀事實(shí)上延長(zhǎng)了，并且更為顯著。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，具有在阿片樣物質(zhì)依賴性人中促成戒斷效果延長(zhǎng)的能力的劑型包含重量比為2:1的羥考酮和納洛酮。優(yōu)選地，這些劑型甚至能在成癮者中延長(zhǎng)促成的戒斷效果，導(dǎo)致長(zhǎng)期持續(xù)的戒斷癥狀。優(yōu)選以最高為每天80mg羥考酮和40mg納洛酮的總量施用這些制劑。特別優(yōu)選以最高每天40mg羥考酮和20mg納洛酮的量施用這些2:1制劑。所述劑型優(yōu)選包含約80mg羥考酮和40mg納洛酮，更優(yōu)選約40mg羥考酮和20mg納洛酮。所述劑型優(yōu)選以持續(xù)、不變和獨(dú)立的方式從基本不可膨脹的擴(kuò)^L&質(zhì)中^^t活性劑，所述擴(kuò)lt^質(zhì)就其辨，放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明制劑用于人個(gè)體特別是通常不用更高量的羥考酮進(jìn)行治療的患者的用途。例如，80mg和160mg劑量強(qiáng)度的OxyContin不用于治療初次使用阿片樣物質(zhì)的患者，因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)呼吸抑制。類似的，醫(yī)師非常不愿意用上述高量的羥考酮治療老年患者。然而，如果存在納洛酮，則本發(fā)明制劑可以以80mg和最高160mg羥考酮的量用于治療初次使用阿片樣物質(zhì)的個(gè)體和/或老年患者。這特別適用于2:1比例的羥考酮:納洛酮。因此，本發(fā)明還提供在目前不能用相當(dāng)?shù)拇髣┝苛u考酮治療的患者組中治療中度至重度疼痛的方法。大劑量羥考酮認(rèn)為是80mg以上、優(yōu)選IOOmg以上、更優(yōu)選120mg以上、甚至更優(yōu)選140mg以上的羥考酮，最優(yōu)選160mg以上的羥考酮。這是可以的，因?yàn)榇嬖诩{洛酮，優(yōu)選以2:1的羥考酮納洛酮比例存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型用于提供改善的副作用語(yǔ)的用途，即用于在穩(wěn)態(tài)給藥中提供引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件嚴(yán)重性的降低，而不增加引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性。如上文所提到的，已經(jīng)驚訝地發(fā)現(xiàn)可以獲得羥考酮和納洛酮持續(xù)釋放制劑，所述制劑允許(1)有效且持久的疼痛治療，即最高24小時(shí)；(2)顯示腸功能的改善；(3)顯示優(yōu)異的可耐受性；(4)不在患者和健康人受試者中顯示阿片樣物質(zhì)戒斷癥狀總分的顯著提高；(5)考慮減少輕瀉藥^;(6)就不良事件如腹瀉而言是臨床可接受的；(7)不顯示食物效應(yīng)并且(8)可能在阿片樣物質(zhì)成癮個(gè)體中促成戒斷癥狀。實(shí)驗(yàn)1至6清楚地顯示羥考酮:納洛酮比例為2:1的羥考酮納洛酮制劑特別適于這些不同的目的。所述實(shí)驗(yàn)還清楚地確定，如果優(yōu)選每天施用80mg羥考酮和40mg納洛酮，則羥考酮與納洛酮2:1的比例特別適用于實(shí)現(xiàn)以上目的。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，以40mg羥考酮和20mg納洛酮的日劑量施用該2:l比例劑型。該比例看來(lái)是纟且合實(shí)現(xiàn)上述效果的最優(yōu)條件。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的制劑可包含40mg羥考酮或等當(dāng)量的藥學(xué)可接受鹽以及20mg納洛酮或等當(dāng)量的藥學(xué)可接受鹽。這些制劑將優(yōu)選包含包埋進(jìn)基本不可膨脹的非侵蝕性^tt質(zhì)中的活性成分，所述^質(zhì)就其基本釋放特征而言由乙基纖維素和至少一種脂肪醇形成。此外，沒(méi)有出現(xiàn)顯著更高的副作用如便秘的發(fā)生率，這通常是由于初始迅速的血漿濃度上升速率而出現(xiàn)的更高的峰值血漿濃度所預(yù)計(jì)發(fā)生的。此外，特別地，如果本發(fā)明的劑型為基質(zhì)配方，則確保激動(dòng)劑即羥考酮以及拮抗劑即納洛酮總是以預(yù)定的百分比釋放，并且其釋放速率不互相影響。因此防止了以可以選擇性地從配方中提取羥考酮為先決條件的藥物濫用。因此本發(fā)明的配方使得不能從劑型中選擇性地提取羥考酮而沒(méi)有相應(yīng)量的拮抗劑納洛酮，與所選擇的激動(dòng)劑和拮抗劑的絕對(duì)和相對(duì)量無(wú)關(guān)。因此，本發(fā)明的劑型也適用于用持續(xù)釋放的羥考酮納洛酮配方對(duì)人患者進(jìn)行滴定的方法。該實(shí)施方案的第一步包括對(duì)人患者施用(例如在每天兩次或每天一次的基礎(chǔ)上)單位劑量的上文和以下段落中所述的持續(xù)釋放羥考酮/納洛酮?jiǎng)┬?。其后本?shí)施方案包括另一步驟，所述步驟為監(jiān)測(cè)所述人患者中該配方引發(fā)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)，并在重復(fù)基礎(chǔ)上確定所述藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)參數(shù)是否適于治療該患者。如果確定所述藥代動(dòng)力學(xué)和/或所述藥效學(xué)M不令人滿意，則通過(guò)調(diào)整對(duì)患者施用的羥考酮和/或納洛酮的劑量對(duì)患者進(jìn)行滴定，所述調(diào)整通過(guò)施用單位劑量的含有不同量羥考酮和/或納洛酮的本發(fā)明劑型來(lái)進(jìn)行；或者如果認(rèn)為所述藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)參數(shù)合適，則以先前施用的量來(lái)維持單位劑量中羥考酮和/或納洛酮的劑量。通過(guò)進(jìn)一步調(diào)整羥考酮和/或納洛酮的劑量繼續(xù)進(jìn)行滴定，直至在患者中獲得合適的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)M。其后繼續(xù)施用本發(fā)明持續(xù)釋放劑型中的羥考酮和/或納洛酮?jiǎng)┝?如在每天兩次或每天一次的基礎(chǔ)上)，直至治療結(jié)束。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，羥考酮和/或納洛酮以持續(xù)、不變和/或獨(dú)立的方式從本發(fā)明劑型中釋放。本實(shí)施方案保證了，如果相對(duì)量相同，則活性化合物顯示相同的釋放鐠，與存在的絕對(duì)量無(wú)關(guān)。如果已知最佳的激動(dòng)劑/拮抗劑之比，那么這樣的獨(dú)立釋放行為就為醫(yī)師提供了廣泛的鎮(zhèn)痛活性物質(zhì)可用絕對(duì)量。因此可以通過(guò)逐步提高劑量或必要時(shí)逐步降低劑量來(lái)方便地為每個(gè)個(gè)體患者調(diào)整劑量。從醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，這種為個(gè)體患者調(diào)整劑量的能力是非常有用的?；钚曰衔锛戳u考酮和納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的持續(xù)、不變和/或獨(dú)立釋放還保證了根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的藥物制劑特征為低給藥頻率，從而實(shí)現(xiàn)高的患者順應(yīng)性。此外，本發(fā)明的制劑允許醫(yī)師為個(gè)體患者調(diào)整劑量。本發(fā)明的制劑允許就活性化合物的可用絕對(duì)量而言在廣泛的范圍內(nèi)使用，并且保證了甚至在長(zhǎng)期保存后活性化合物以相同的釋放譜生效。根據(jù)本發(fā)明，羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽和/或納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的持續(xù)釋放指藥物活性物質(zhì)在比已知立即釋放(immediaterelease)配方更長(zhǎng)的時(shí)間段中從藥物中釋放。根據(jù)USP槳法測(cè)量時(shí)，立即釋放制劑一般在約30分鐘內(nèi)^^it&本上所有的活性成分。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，4小時(shí)后的劑型釋放為羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽和/或納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的25%至65%之間，優(yōu)選在30%至60%之間，更優(yōu)選在35%至55%之間，甚至更優(yōu)選在400/0至50%之間。本發(fā)明的其他具體實(shí)施方案涉及一種劑型，所述劑型在8小時(shí)后釋放羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽和/或納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的70%至100%之間，優(yōu)選75%至100%之間，更優(yōu)選80%至95%之間，甚至更優(yōu)選80%至85%之間、85%至卯％之間或卯％至95%之間。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案還涉及一種劑型，所述劑型在8小時(shí)后釋放羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽和/或納洛酮或其藥學(xué)可接受鹽的約80%、約85%、約卯％或約95%。根據(jù)本發(fā)明，保證這種活性化合物從制劑或劑型中持續(xù)釋放的藥物劑型或配方稱為延緩配方、持續(xù)釋放配方或延長(zhǎng)釋放配方。根據(jù)本發(fā)明，活性化合物的釋放優(yōu)選以獨(dú)立于pH的方式發(fā)生。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"基本獨(dú)立于pH，，指在任何給定時(shí)間，pH1.2下辨，放的羥考酮量與pH6.8下釋放的量(在卯0ml水性緩沖液中以100rpm使用USP籃法體外測(cè)量時(shí))之間的差異為20%,優(yōu)選15%,更優(yōu)選10%(以重量計(jì)，基于劑型中的羥考酮或其鹽的總量)或更低。同樣的方法加以必要修改后適用于納洛酮。特定時(shí)間點(diǎn)的釋放值一般是基于5次測(cè)量的平均值。此外，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"持續(xù)釋放"指活性化合物在延長(zhǎng)的時(shí)間段中從藥物中釋放。它并不暗示在規(guī)定地點(diǎn)的控釋；因此這不意味著活性化合物僅在胃或腸中釋放。根據(jù)本發(fā)明，"獨(dú)立釋放"指如果存在至少兩種活性化合物，則一種化合物絕對(duì)量的改變不影響其他化合物的釋放鐠，從而其他化合物的釋放鐠不發(fā)生改變。就本發(fā)明劑型或配方而言，這些獨(dú)立釋放行為獨(dú)立于測(cè)定釋放的pH值或生產(chǎn)方法。pH獨(dú)立性特別適用于酸性范圍，即〈7的pH值。釋放鐠或釋放行為定義為活性化合物從配方中的釋放隨時(shí)間的改變，所釋放的每種活性化合物的量以活性化合物總量的百分比提供?？梢酝ㄟ^(guò)已知的測(cè)試測(cè)定釋放鐠。優(yōu)選地，通過(guò)USP籃法4吏用HPLC以pH1.2或pH6.5測(cè)定活性化合物從持續(xù)釋放配方中的釋放。例如，這意味著含12mg羥考酮和4mg納洛酮的羥考酮/納洛酮組合所觀察到的羥考酮釋放鐠沒(méi)有與具有包含12mg羥考酮和6mg納洛酮的相同配方的相應(yīng)制劑不同。如果比較具有基本相同組成的制劑的釋放鐠，則獨(dú)立釋放是有意義的?；鵡目同組成的制劑的活性化合物的量不同，但就顯著影響釋放行為的組合物組分而言基4^目同。例如，如果比較的是上述制劑(第一種制劑包含12mg羥考酮和4mg納洛酮，第二種制劑包含12mg羥考酮和6mg納洛酮)，在其總重量相同的條件下，如果納洛酮量上的差異被配方中一般不影響釋放行為的組分代替，那么兩種制劑都將對(duì)羥考酮和納洛酮提供相同的釋放鐠。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解，如果兩種劑型中活性化合物的差異量被配方中釋放行為所必需的物質(zhì)如乙基纖維素或脂肪醇代替，則釋放行為會(huì)出現(xiàn)差異。因此，所述劑型優(yōu)選提供獨(dú)立釋放，所述劑型活性化合物的量不同，但就顯著影響釋放行為的組分而言相同或至少高度近似(在比較總重量相同的配方的IHf下)。根據(jù)本發(fā)明，"不變的釋放行為"或"不變的釋放i普"定義如下如果改變活性化合物的絕對(duì)量，則每個(gè)時(shí)間單位中釋放的每種活性化合物絕對(duì)量的百分比不顯著改變，并充分保持恒定。充分恒定的百分比指每個(gè)時(shí)間單位中釋放的百分比偏離平均值不高于20%，優(yōu)選不高于15%，特別優(yōu)選不高于10%。可以由釋，放-潛的六個(gè)測(cè)量結(jié)果計(jì)算平均值。當(dāng)然，每個(gè)時(shí)間單位中釋放的量必須滿足法律法規(guī)的要求。例如，這意p未著給定12mg羥考酮和4mg納洛酮的羥考酮/納洛酮組合，在前4個(gè)小時(shí)中釋放了25%的鞋考酮和20%的納洛酮。如果羥考酮/納洛酮組合含有24mg羥考酮和8mg納洛酮，則在前4個(gè)小時(shí)中仍然釋放25%的羥考酮和20%的納洛酮。在兩種情況下與平均值的偏差均不高于20%(在該實(shí)例中為25%羥考酮和20%納洛酮)。如同獨(dú)立釋放行為中所指出的一樣，不變的釋放在比i^本相同組成的制劑時(shí)特別有意義。這些制劑在活性化合物的量上存在差異，但就制劑中影響釋放的組分而言組成相同或至少高度近似。活性化合物量的差異一般被不顯著影響制劑釋放行為的藥物惰性賦形劑的量代替。這些藥物惰性賦形劑可以為乳糖，它是藥物制劑中的典型填充劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解，在活性化合物量的差異被已知顯著影響制劑釋放行為的物質(zhì)如乙基纖維素或脂肪醇代替的制劑中可能不提供不變的釋放。根據(jù)本發(fā)明，"保存穩(wěn)定"或"保存穩(wěn)定性"指在標(biāo)準(zhǔn)條件下保存時(shí)(在室溫和通常濕度下M至少兩年)，藥物配方中活性化合物的量與原始量之間的偏差不高于普通藥典的說(shuō)明或指導(dǎo)中給出的值。根據(jù)本發(fā)明，保存穩(wěn)定性還指根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的制劑可以在標(biāo)準(zhǔn)條件(60%相對(duì)濕度，25。C)下保存，這是上市許可所必需的。根據(jù)本發(fā)明，"保存穩(wěn)定"或"時(shí)間穩(wěn)定"還指在標(biāo)準(zhǔn)條件下保存后，活性化合物顯示與不保存而立即使用時(shí)相同的釋放鐠。根據(jù)本發(fā)明，可以容許的釋放鐠波動(dòng)其特征為每個(gè)時(shí)間單位中釋放的量波動(dòng)不高于平均值的20%，優(yōu)選不高于15%,特別優(yōu)選不高于10%。由釋放諳的六個(gè)測(cè)量結(jié)果計(jì)算平均值。優(yōu)選通過(guò)USP槳法使用HPLC以pH1.2測(cè)定保存穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明，"不可膨脹"或"基本不可膨脹"的^L^質(zhì)指基質(zhì)配方，其中活性化合物的釋放不受(或至少不到相關(guān)程度)基質(zhì)膨脹(特別是在患者身體相關(guān)靼位點(diǎn)的生理流體中)的影響。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)"基本不可膨脹"的分^t^質(zhì)還指在水溶液中(特別是在患者身體相關(guān)把位點(diǎn)的生理流體中)體積增加約300%、優(yōu)選約200%、更優(yōu)選約100%、約75%或約50%、甚至更優(yōu)選約30%或約20%并最優(yōu)選約15%、約10%、約5%或約1%的基質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的制劑可以口服、鼻腔、直腸給藥和/或通過(guò)吸入給藥用于疼痛治療。本發(fā)明未設(shè)想胃腸外給藥。特別優(yōu)選用于口服的配方。在一個(gè)實(shí)施方案中，羥考酮和/或納洛酮以游離堿的形式存在于劑型中。在作為替代的優(yōu)選實(shí)施方案中，羥考酮和/或納洛酮以藥學(xué)可接受鹽、衍生物等形式存在于劑型中。優(yōu)選的鹽尤其包括鹽酸鹽、石克酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸氫鹽(bitratrate)、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽等。此外，優(yōu)選存在的激動(dòng)劑過(guò)量于拮抗劑。基于組合制劑中存在的拮抗劑單位劑量的量定義激動(dòng)劑的過(guò)量。通常以激動(dòng)劑與拮抗劑的重量比給出阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑過(guò)量的程度。羥考酮或其藥物活性鹽與納洛酮或其藥物活性鹽的優(yōu)選重量比為25:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1和1.5:1。此夕卜，優(yōu)選本發(fā)明的劑型每單位劑量包含10mg至150mg羥考酮或其藥物活性鹽、更優(yōu)選20mg至80mg羥考酮或其藥物活性鹽和/或1mg至50mg納洛酮或其藥物活性鹽、更優(yōu)選5mg至20mg納洛酮或其藥物活性鹽。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型或制劑可包含5至50mg羥考酮或其藥物活性鹽、10至40mg羥考酮或其藥物活性鹽、15至30mg羥考酮或其藥物活性鹽或約20mg羥考酮或其藥物活性鹽。本發(fā)明的優(yōu)選劑型還可以包含l至40mg納洛酮或其藥物活性鹽、5至30mg納洛酮或其藥物活性鹽或每單位劑量10至20mg納洛酮或其藥物活性鹽。可以優(yōu)選地使用基于基質(zhì)的延緩配方作為本發(fā)明的劑型或配方。特別優(yōu)選所述劑型基于基本不可膨脹的分^t&質(zhì)。優(yōu)選地，本發(fā)明劑型的基質(zhì)材料包括基于乙基纖維素的聚合物，乙基纖維素為特別優(yōu)選的聚合物。特別優(yōu)選的基質(zhì)包括以商標(biāo)EthocelStandard45Premium⑧或Surelease⑧市售的聚合物。特別優(yōu)選4吏用乙基纖維素N45或SureleaseE-7-7050。特別優(yōu)選本發(fā)明的劑型包含乙基纖維素和至少一種脂肪醇作為顯著影響基質(zhì)釋放特征的基質(zhì)組分。乙基纖維素和所述至少一種脂肪醇的量可以顯著變化，從而可以獲得釋放鐠不同的制劑。盡管本發(fā)明的制劑通常會(huì)同時(shí)包含上述兩種組分，但在一些情況下會(huì)優(yōu)選制劑僅包含乙基纖維素或脂肪醇作為釋放決定組分。本發(fā)明的劑型還可包含填充劑和其他物質(zhì)，如造粒助劑、潤(rùn)滑劑、染料、流動(dòng)助劑和增塑劑。乳糖、葡萄糖或蔗糖、淀粉及其水解產(chǎn)物、微晶纖維素、cellatose、糖醇如山梨糖醇或甘露醇、多可溶性鈣鹽如磷酸氫鉀、磷酸二釣或磷酸三釣可用作填充劑。聚維酮可用作造粒助劑。優(yōu)選地，高^(guò)"ft二氧化硅(Aerosi鵬)、滑石、玉米淀粉、氧化鎂和硬脂酸鎂或硬脂酸鉀可用作流動(dòng)助劑或潤(rùn)滑劑。優(yōu)選地，硬脂酸鎂和/或硬脂酸釣可用作潤(rùn)滑劑。也可優(yōu)選使用脂肪酸如硬脂酸或脂肪如水合蕘麻油。聚乙二醇和脂肪醇如鯨蠟醇和/或硬脂醇和/或鯨蠟/硬脂醇也可用作影響延緩的其他物質(zhì)。如果使用填料和其他物質(zhì)如染料和所述潤(rùn)滑劑、流動(dòng)助劑和增塑劑，則必須注意根據(jù)本發(fā)明僅使用這些組合以及基質(zhì)形成物質(zhì)和/或多種基質(zhì)形成物質(zhì)，這保證了活性化合物的體內(nèi)參數(shù)與本發(fā)明一致。所有這些其他制劑組分均應(yīng)優(yōu)選以如下方式進(jìn)行選擇釋a質(zhì)接受基本在水中不可膨脹或在緩沖液中不可膨脹并且非侵蝕性的分M質(zhì)的特性。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選所述劑型包含乙基纖維素如乙基纖維素N45或SureleaseE-7-7050作為基質(zhì)構(gòu)建物質(zhì)、硬脂醇作為脂肪醇、硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑、乳糖作為填充劑、聚維酮作為造粒助劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型含有對(duì)應(yīng)于20mg無(wú)水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以及對(duì)應(yīng)于10mg無(wú)水鹽酸納洛酮的量的納洛酮。對(duì)于含有20mg鹽酸羥考酮和10mg鹽酸納洛酮的劑型，特別優(yōu)選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。在一些具體的實(shí)施方案中，這些劑型含有至少29mg硬脂醇或至少29.5mg硬脂醇，或者甚至至少30mg硬脂醇。本實(shí)施方案的劑型中乙基纖維素的優(yōu)選量為至少8或至少10或至少12mg乙基纖維素。在其他實(shí)施方案中，所述劑型含有對(duì)應(yīng)于10mg無(wú)水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以及對(duì)應(yīng)于5mg鹽酸納洛酮的量的納洛酮。在該實(shí)施方案中也優(yōu)選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。該實(shí)施方案的劑型中乙基纖維素和硬脂醇的優(yōu)選量為至少8或至少IO或至少12mg乙基纖維素和/或至少20或至少25或至少27mg硬脂醇。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型含有對(duì)應(yīng)于40mg無(wú)水鹽酸羥考酮的量的羥考酮以;5Uit應(yīng)于20mg無(wú)水鹽酸納洛酮的量的納洛酮。同樣優(yōu)選延緩材料選自乙基纖維素和硬脂醇。在該實(shí)施方案中，所述劑型優(yōu)選含有至少22mg或至少24mg或至少26mg乙基纖維素和/或至少55mg或至少59mg或至少61mg石更脂醇。本實(shí)施方案劑型中乙基纖維素的優(yōu)選量為至少8或至少10或至少12mg乙基纖維素?？梢韵袼衅胀▌┬湍菢由a(chǎn)本發(fā)明的劑型，所述普通劑型原則上適用于延緩配方并提供與本發(fā)明一致的活性化合物(即羥考酮和納洛酮)的體內(nèi)參數(shù)。特別合適的為片劑、多層片劑和膠嚢劑。可以使用其他施用形式如顆粒劑或粉劑，只要這些施用形式可以提供充分的延緩和與本發(fā)明一致的釋放行為。藥物制劑還可包含膜包衣。但是，必須保證所述膜包衣不對(duì)活性化合物由基質(zhì)中釋放和活性化合物在基質(zhì)內(nèi)的M穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。必要時(shí)，這些膜包衣可以是彩色的，或者可以包含活性化合物的初始劑量。該初始劑量的活性化合物將立即釋放，從而非常迅速地達(dá)到治療有效的血漿水平。可以通過(guò)堆積(build-up)或破碎(break-down)造粒來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的藥物制劑或其預(yù)備階段。優(yōu)選的實(shí)施方案為通過(guò)噴霧it3險(xiǎn)和其后的干燥顆粒來(lái)產(chǎn)生。另一優(yōu)選的實(shí)施方案為通過(guò)在滾筒或造粒盤中堆積造粒來(lái)生產(chǎn)顆粒。接著可以使用適當(dāng)?shù)钠渌镔|(zhì)和方法將顆粒壓成例如片劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉用于藥物技術(shù)的造粒技術(shù)。通過(guò)擠出技術(shù)生產(chǎn)本發(fā)明的藥物制劑或其預(yù)備階段是特別有利的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用同向或反向旋轉(zhuǎn)的包含兩個(gè)螺桿的擠出機(jī)通過(guò)熔融擠出來(lái)生產(chǎn)藥物制劑或其預(yù)備階段。另一優(yōu)選的實(shí)施方案為通過(guò)擠出方法進(jìn)行的生產(chǎn)，其中擠出機(jī)包含一個(gè)或多個(gè)螺桿。這些擠出fci可以包含捏合元件。擠出也是藥物技術(shù)中一種成熟的生產(chǎn)方法，并為本領(lǐng)域4支術(shù)人員所熟知。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解，在擠出過(guò)程中可以改變多種參數(shù)如i^速率、螺桿轉(zhuǎn)速、不同擠出機(jī)區(qū)域的加熱溫度(如果有的話)、含水量等，以產(chǎn)生具有所希望特征的產(chǎn)品。上述參數(shù)將取決于所使用擠出機(jī)的具體類型。在擠出過(guò)程中，加熱區(qū)的溫度(本發(fā)明配方的組分在其中熔融)可為40至120。C之間，優(yōu)選50至100。C之間，更優(yōu)選50至90'C之間，甚至更優(yōu)選50至85。C之間，最優(yōu)選65至80。C之間，特別是使用反向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機(jī)(如LeistritzMicro18GGL或LeistritzMicro27GGL)時(shí)。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解，不是每個(gè)加熱區(qū)都必須加熱。特別是在混合組分的進(jìn)料器之后，冷卻在約25。C可能是必要的。螺桿轉(zhuǎn)速可以在100至500轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)之間變化，優(yōu)選100至250rpm之間，更優(yōu)選100至200rpm之間，最優(yōu)選約150rpm，特別是^/f吏用反向旋轉(zhuǎn)的雙螺桿擠出機(jī)(如LeistritzMicro18GGL)時(shí)?？梢匀缢柽x擇噴嘴的幾何形狀和直徑。普遍使用的擠出機(jī)的噴嘴直徑一般在1至10mm之間，優(yōu)選2至8mm之間，最優(yōu)選3至5mm之間。可以用于生產(chǎn)本發(fā)明制劑的擠出機(jī)的螺桿長(zhǎng)度與直徑的比例一般為約40:1。通常必須選擇加熱區(qū)的溫度，從而不出現(xiàn)可能破壞藥物活性化合物的溫度。應(yīng)選擇iW速率和螺桿轉(zhuǎn)速，以使藥物活性化合物以持續(xù)、獨(dú)立和不變的方式從通過(guò)擠出生產(chǎn)的制劑中釋放，并且在差^質(zhì)中M穩(wěn)定。如果提高如i^速率，可能必須相應(yīng)地提高螺桿轉(zhuǎn)速，以保^目同的^^緩。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，所有上述參數(shù)均取決于具體的生產(chǎn)條件(擠出機(jī)類型、螺桿幾何形狀、組分?jǐn)?shù)等)，并必須進(jìn)行調(diào)適以使通過(guò)擠出生產(chǎn)的制劑提供與本發(fā)明一致的羥考酮體內(nèi)^IL下文公開(kāi)了展示本發(fā)明非常有利的實(shí)施方案的實(shí)施例。所述實(shí)施例不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明可能的實(shí)施方案。實(shí)施例實(shí)施例l:疼痛患者中納洛酮-羥考酮比例的優(yōu)化1.目的^研究的的主要目的是研究與單獨(dú)的羥考酮相比，本發(fā)明的羥考酮/納洛酮組合是否會(huì)在患腫瘤和非腫瘤來(lái)源的重度慢性痛并需要輕瀉藥的患者中引起相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛和<更秘的減少。另一目的是研究就腸功能改善、鎮(zhèn)痛效力和安全性而言，哪個(gè)羥考酮與納洛酮的劑量比是最有效并且最適合于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的。第三個(gè)目的是比較治療組之間其他副作用的發(fā)生率。在歐洲進(jìn)行的II期臨床研究中使用了用于評(píng)估腸功能的方法和該方法中使用的模擬標(biāo)度。2.測(cè)試群、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)總計(jì)202名患者進(jìn)行隨機(jī)化，152名患者接受納洛酮和羥考酮；50名患者接受羥考酮和納洛酮安慰劑。意向性試趙IntenttoTrial,ITT)群由196名(97,0%)患者組成。符合方案(PerProtocol,PP)群由99名(49%)患者組成。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究參與者。一般而言，^究招入年齡^18歲、患腫瘤和非腫瘤來(lái)源的重度慢性痛并需要阿片樣物質(zhì)治療的男性或女性患者。WHOII或III鎮(zhèn)痛效力或可耐受性不足的患者和^^用穩(wěn)定的羥考酮治療(40-80mg/天)的患者適合用于篩選。雙盲治療期中包括的患者進(jìn)#^1定的羥考酮治療，并存在對(duì)定時(shí)^輕瀉藥的醫(yī)學(xué)需要。才艮據(jù)以下納入標(biāo)準(zhǔn)選擇患者。韻入樹-年齡^18歲-患腫瘤和非腫瘤來(lái)源的重度'fi性痛，需要阿片樣物質(zhì)治療國(guó)和/或WHOII或III鎮(zhèn)痛效力不足-和/或WHOII或III鎮(zhèn)痛可耐受性不足-或當(dāng)前進(jìn)e^l定的羥考酮治療(40-80mg/天)的患者-能夠自愿參與并提供書面的知情同意-能理解方案的需要并愿意且能夠完成它們維持治療期(維持面)和滴定或?qū)胫邪ǖ幕颊邽楫嬤M(jìn)行40-80mg/天的穩(wěn)定的羥考酮治療，每周才仏救護(hù)藥物(羥考酮)不多于5次-對(duì)于定時(shí)攝入輕瀉藥以實(shí)現(xiàn)至少3次腸排空/周(bowelevaluation/week)存在醫(yī)學(xué)需要微樹從研究中排除的的患者為-目前有酒精或藥物濫用-目前有嚴(yán)重的心血管和呼吸系統(tǒng)疾病(如肺癌和轉(zhuǎn)移)-目前有嚴(yán)重的肝和腎機(jī)能不全(轉(zhuǎn)氨酶在正常水平以上3倍)和/或肝/腎癌和/或轉(zhuǎn)移■有麻痹性腸梗阻病史-目前患急性胰腺炎-有精神病病史-有帕金森病病史-在疾病相關(guān)的提前退休過(guò)程中-除羥考酮以外還接受其他阿片樣物質(zhì)治療-已知對(duì)研究藥物之一具有超敏性-在研究開(kāi)始30天內(nèi)參與了其他臨床研究-懷孕或哺乳期的女性國(guó)有懷孕可能并且樹針對(duì)懷孕提供充分保護(hù)的女性測(cè)試群的說(shuō)明可得自圖3和4。3.測(cè)試治療、劑量和給藥模式摩顛辨?zhèn)渫ㄟ^(guò)噴霧造粒制備劑量強(qiáng)度為20mg羥考酮、10mg羥考酮、5mg納洛酮和10mg納洛酮的片劑。通過(guò)使用一片10mg劑量強(qiáng)度的片劑和一片20mg劑量強(qiáng)度的片劑來(lái)施用30mg的羥考酮?jiǎng)┝繌?qiáng)度。通過(guò)使用兩片20mg劑量強(qiáng)度的片劑來(lái)施用40mg的羥考酮?jiǎng)┝繌?qiáng)度。^磁^孝辦i^#浙M附g鹽酸羥考酮PR片劑10mg為圓形雙面凸起白色膜包衣片，一面為OC,另一面為10。鹽酸羥考酮PR片劑10mg的組成如下所示鹽酸羥考酮PR片劑10mg的組成組分mg/片功能標(biāo)準(zhǔn)參考<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>聚維酮(K30)5.00粘合劑PhEur甲基丙烯酸銨共聚物分散體10.00延緩劑USP/NF(EudragitRS30D)2(固體)甘油三乙酸酯2.00增塑劑PhEur硬脂醇25.00延緩劑PhEur滑石2.50助流劑PhEur硬脂酸鎂1.25潤(rùn)滑劑PhEur芯總重3130膜包衣Opadry白色Y-5R-18024-A45.00包衣純水5-溶劑PhEur片劑總重135膜包衣組成5mg膜包衣的大致組成如下:組分羥丙曱纖維素3mPa.s(E464)1.750成膜劑PhEur羥丙甲纖維素50mPa.s(E464)0.250成膜劑PhEur羥丙纖維素1.500成膜劑PhEur二氧化鈦(E171)l扁著色劑PhEur聚乙二醇4000.500增塑劑PhEur無(wú)水主藥。根據(jù)測(cè)定/含濕量調(diào)整批次量。2EudragitRS30D由甲基丙烯酸銨共聚物NF(聚[丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸2-三甲基乙酯氯化銨{1:2:0.1}NF)在純水PhEur中的30%^1體組成，用0.25%(E,E)-己-2,4-二烯酸(山梨酸)PhEur/NF保存。3包括~4%的殘留水分，即每片芯5mg。4包衣實(shí)際量為約5mg。對(duì)芯片應(yīng)用包衣以獲得3-4%的重量增加和一致的外觀。5在加工中除去。^磁在孝薪i^^浙20附g鹽酸羥考酮PR片劑20mg為圓形雙面凸起粉色膜包衣片，一面為OC，另一面為20。下文給出了鹽酸羥考酮PR片劑20mg的組成。鹽酸羥考酮PR片劑20mg的組成組分mg/片功能標(biāo)準(zhǔn)參考片芯活性組分鹽酸羥考酮120.0活性成分PhEur(羥考酮堿等效物)(l8.00)其他組分一水乳糖(噴霧干燥的乳糖)59.25稀釋劑PhEur聚維酮(K30)5.00粘合劑PhEur甲基丙烯酸銨共聚物分散體10.00延緩劑USP/NF(EudragitRS30D)2(固體)甘油三乙酸酯2.00增塑劑PhEur硬脂醇25.00延緩劑PhEur滑石2.50助流劑PhEur硬脂酸鎂1.25潤(rùn)滑劑PhEur芯總重3130膜包衣Opadry粉色YS-1R-14518畫A45.00包衣純水5—溶劑PhEur片劑總重135膜包衣組成5mg膜包衣的大致組成如下:組分羥丙甲纖維素3mPa.s(E464)1.5625成膜劑PhEur羥丙甲纖維素6mPa.s(E464)1.5625成膜劑PhEur二氧化鈦(E171)1.4155著色劑PhEur聚乙二醇4000.4000增塑劑PhEur聚山梨酯800.0500濕潤(rùn)劑PhEur氧化鐵紅(E172)0.0095著色劑HSE無(wú)水主藥。才艮據(jù)測(cè)^/含濕量調(diào)整批次量。EudragitRS30D由甲基丙烯酸銨共聚物NF(聚[丙烯酸乙酯畫共-甲基丙烯酸曱酯-共-曱基丙烯酸2-三甲基乙酯氯化銨{1:2:0.1}NF)在純水PhEur中的30%^1體組成，用0.25%(E，E)-己-2,4-二烯酸(山梨酸)PhEur/NF包括4。/o的殘留7jC分，即每片芯5mg。包衣實(shí)際量為約5mg。對(duì)芯片應(yīng)用包衣以獲得3-4%的重量增加和一致的外觀。在加工中除去。韻洛朥^浙納洛酮延長(zhǎng)釋放片劑為使用硬脂醇和乙基纖維素作為延緩劑的控釋片劑。所述片劑每片含有10mg鹽酸納洛酮。下文給出了對(duì)納洛酮延長(zhǎng)釋放片劑的組分和量的組成的完整說(shuō)明。納洛酮(Naloxone)延長(zhǎng)釋，放片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>臨床研究在德國(guó)進(jìn)行，為多中心的前瞻性可控隨機(jī)雙盲(安慰劑對(duì)照)四組平行研究，使用口服控釋(CR)羥考酮、口月艮控釋(CR)納洛酮和沖目應(yīng)的納洛酮安慰劑。總的研究持續(xù)時(shí)間為至多10周，包括篩選期、最少兩周的滴定期(最多三周)(或一周的導(dǎo)入期)、四周的治療期(羥考酮和納洛酮/納洛酮安慰劑)和兩周的隨訪期。將符合所有納7v/排除標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)^^l定疼痛控制的患者隨機(jī)分入雙盲治療的三個(gè)納洛酮治療組之一或納洛酮安慰劑治療組。該研究有三個(gè)核心期預(yù)隨機(jī)期、4周的雙盲治療期(維持期)和隨訪期。預(yù)隨機(jī)期由篩選和滴^/導(dǎo)入組成?；颊咴诤Y選后^滴定或?qū)肫凇Ｌ弁搭A(yù)治療不足的患者ii^最少2周的滴定期，各自進(jìn)行滴定并穩(wěn)定在每天40mg、60mg或80mg的羥考酮?jiǎng)┝?。在篩選時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定的羥考酮預(yù)治療(40-80mg/天之間)并伴隨便秘的患者i^v1周的導(dǎo)入期，并可無(wú)需預(yù)先滴定而i^維持期。對(duì)于所有的患者都可以在滴定或?qū)胫姓{(diào)整羥考酮?jiǎng)┝浚芯空弑３置扛粢惶鞆?qiáng)制電話接觸，以評(píng)估疼痛控制和進(jìn)行劑量的改變。在滴定/導(dǎo)入期結(jié)束時(shí)，將接受每天40mg、60mg或80mg羥考酮穩(wěn)定維持劑量(每周攝入救護(hù)藥物不多于5次)并存在對(duì)定時(shí)攝入輕瀉藥的醫(yī)學(xué)需要的患者隨機(jī)分入3個(gè)納洛酮治療組之一或納洛酮安慰劑治療組。每名患者每天接受其羥考酮維持劑量加10mg、20mg、40mg或納洛酮安慰劑CR片(見(jiàn)表2)。治療期之后，患者將其羥考酮維持劑量?jī)H再維持兩周的隨訪期(每天40mg、60mg或80mg羥考酮)?；颊弑３置刻煊浫罩?，并在研究過(guò)程中進(jìn)行效力和安全性評(píng)估。表l:基于納洛酮每日劑量的維持期治療組<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>202名受試者是隨機(jī)的，196名在ITT群中，166名完成了該研究。圖5展示了臨床研究的研究設(shè)計(jì)示意圖。在瓶中提供不知情的納洛酮CR片(5mg和10mg)。給藥方案在整個(gè)雙盲治療期中保持恒定，不允許進(jìn)行劑量調(diào)整?；颊呙刻煸绯亢桶斫邮?、10或20mg口服納洛酮。在PP泡罩(blister)中提供標(biāo)簽公開(kāi)的羥考酮CR片(10mg和20mg)。在滴^/導(dǎo)入期中可以進(jìn)行劑量調(diào)整，在整個(gè)研究中可以提供IOmgCR羥考酮片作為救護(hù)藥物。給藥方案在整個(gè)雙盲治療期中是恒定的?；颊咴诿刻煸绯亢桶斫邮?0、30或40mg口服羥考酮。不知情的納洛酮安慰劑片看起來(lái)與納洛酮片5mg和10mg相同。劑量和給藥模式與納洛酮CR片相同。意向治療(ITT)群包括接受研究藥物的至少一次給藥并有至少一項(xiàng)隨機(jī)后效力評(píng)估的所有隨機(jī)患者。對(duì)于一些分析，對(duì)在訪視4后中斷的ITT受試者進(jìn)行最后的觀察(ITT/LOCF)。在其他情況下僅使用可用的數(shù)據(jù)(ITT未丟失)。符合方案(PP)群包括完成研究(包括隨訪期)而沒(méi)有嚴(yán)重違背方案的所有隨機(jī)患者。嚴(yán)重違背方案定義為-在維持期中接受多于每周50mg羥考酮作為救護(hù)藥物或者沒(méi)有遵照計(jì)劃的羥考酮給藥方案(每天40mg、60mg或80mg羥考酮)之一的患者。-每次訪視前最近7天中記錄了少于4次早晨和4次傍晚的平均疼痛強(qiáng)度評(píng)估。-與計(jì)劃的訪視偏差很大，即訪視日期在各個(gè)訪視窗以夕卜。只有與維持期訪視(訪視4和5)的訪視窗背離才認(rèn)為是嚴(yán)重違背方案。與其他訪視背離認(rèn)為是非嚴(yán)重違背方案。為了鑒定嚴(yán)重違背方案，在不知情地回顧數(shù)據(jù)后稍微提高了訪視4和5的訪視窗口，其定義如下畫訪視4(維持期中)-訪視3加6至12天-訪視5(維持期結(jié)束時(shí))-訪視3加25至31天。4.主要效力變量基于病例才艮告單和患者日志中的記錄確定效力評(píng)估。所關(guān)注的主要效力變量為疼痛和腸功能，如下所示a)每次訪視前最近7天中的平均疼痛，基于患者每日兩次使用0-100數(shù)值模擬標(biāo)度(NAS)(0=無(wú)疼痛，100=最糟糕的疼痛)進(jìn)行的疼痛強(qiáng)度評(píng)估。對(duì)每次研究訪視將平均疼痛計(jì)算為最近7天中所有患者曰志條目每日平均值的平均值。b)平均腸功能每次訪視時(shí)患者對(duì)每次訪視前最近7天中腸功能的評(píng)估。由三個(gè)0-100NAS分?jǐn)?shù)的平均值計(jì)算平均腸功能糸M更容易程度(0=容易/無(wú)困難，100=非常困難)、腸排空不完全感(0=完全沒(méi)有，100=非常強(qiáng)烈)和便秘評(píng)價(jià)(0=完全沒(méi)有，100=非常強(qiáng)烈)。所關(guān)注的次級(jí)效力變量尤其包括以下這些c)效力、可耐受性和優(yōu)選性的總體評(píng)估。使用0至7的數(shù)值模擬標(biāo)度(1=4艮好，2=好，3=稍好，4=中，5=稍差，6=差，7=4艮差)來(lái)衡量效力總體評(píng)估。使用相同的0至7數(shù)值模擬標(biāo)度衡量可耐受性。通過(guò)使用0至3的NAS(1=滴^/導(dǎo)入，2=維持，3=無(wú)優(yōu)選性)評(píng)估研究藥物就效力/可耐受性而言對(duì)于維持(羥考酮/納洛酮組合)或滴t導(dǎo)入(僅羥考酮)的優(yōu)選性來(lái)衡量?jī)?yōu)選性。對(duì)于效力、可耐受性和優(yōu)選性的總體評(píng)估，對(duì)ITT群提供羥考酮和納洛酮的劑量比、納洛酮絕對(duì)劑量和給出相同羥考酮/納洛酮比的納洛酮絕對(duì)劑量分組的概括統(tǒng)計(jì)。d)輕瀉藥攝入/平均輕瀉藥劑量，由各個(gè)病例報(bào)告單(CRF)條目計(jì)算。對(duì)在整個(gè)研究中使用僅一種輕瀉藥的患者進(jìn)行最近7天中平均輕瀉藥劑量的分析。所有計(jì)算均使用醫(yī)學(xué)記錄CRF頁(yè)的條目(根據(jù)WHOATC代碼A06A鑒定輕瀉藥)。就輕瀉藥攝入而言，對(duì)每次研究訪視計(jì)算最近7天中排便天數(shù)和最近7天中排便天數(shù)的百分比。此外還計(jì)算整個(gè)維持期中和隨訪期中排便天數(shù)的百分比。e)主觀戒斷癥狀(SOWS)，由患者在維持期前7天中每天在曰志中記錄，包括我焦慮；我打呵欠；我在流汗；我在流淚；我在流鼻弟；我起雞皮疙瘩；我在發(fā)抖；我感覺(jué)熱；我感覺(jué)冷；我的骨頭和肌肉痛；我好動(dòng)；我覺(jué)得惡心；我嘔吐；我的肌肉在顫搐；我有腹部痙攣；我無(wú)法靜坐。所有癥狀均可評(píng)價(jià)為"O-—點(diǎn)也不"、"1=很少"、"2=中度"、"3=強(qiáng)烈，，或"4=極端強(qiáng)烈"。在維持期的前7天中在患者日志中記錄SOWS。對(duì)于額外的事后(post-hoc)分析，對(duì)每名患者和每天計(jì)算SOWS選項(xiàng)的總分?jǐn)?shù)(=總分)。此外，對(duì)每名患者計(jì)算7個(gè)日劑量分?jǐn)?shù)的最小值、平均值和最大值。通過(guò)筒單特征將這些參數(shù)對(duì)每個(gè)羥考酮/納洛酮比例和絕對(duì)納洛酮?jiǎng)┝窟M(jìn)行概述?；诓±龍?bào)告單和患者日志中記錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行安全性評(píng)估。安全性評(píng)估由監(jiān)測(cè)并記錄所有的不良事件(AE)等組成。f)不良事件^1施用了藥物產(chǎn)品(包括安慰劑)的患者或臨床研究受試者中發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件，它不一定與治療有因果關(guān)系。因此，不良事件可以為-在時(shí)間上與使用醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)的不利的非意向體征(包括異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn))、癥狀或疾病，不管是否認(rèn)為與所述醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)，-任何新疾病或現(xiàn)有疾病的加重，-非方案所需測(cè)量的實(shí)驗(yàn)室值的或其他臨床測(cè)試中的任何導(dǎo)致癥狀、治療的改變或研究藥物的中斷的改變(detoriation)。對(duì)應(yīng)答于醫(yī)藥產(chǎn)品的可疑不良事件因果關(guān)系的評(píng)估基于以下考慮相關(guān)聯(lián)系(時(shí)間或地點(diǎn))；藥理學(xué)解釋；藥物的先前知識(shí)；特征、臨床或病理現(xiàn)象的存在；排除其他原因和/或沒(méi)有備選解釋。使用0至4范圍的劃分來(lái)評(píng)估與研究藥物的因果關(guān)系(0=無(wú)關(guān)與藥物施用的時(shí)間關(guān)系缺乏或不可信；1=不太可能與藥物施用的時(shí)間關(guān)系使因果關(guān)系不太可能，并且其他藥物、化學(xué)品或潛在疾病提供看來(lái)合理的解釋；2=可能與藥物施用的時(shí)間順序合理，但事件也可以由并發(fā)疾病或其他藥物或化學(xué)品解釋；藥物撤除后的信息可能缺乏或不明確；3=很可能與藥物施用的時(shí)間順序合理，但不太可能歸因于并發(fā)疾病或其他藥物或化學(xué)品，在撤除(脫離接觸)時(shí)遵循臨床上合理的反應(yīng)，不需要再接觸信息；4=確定與藥物施用之間的時(shí)間關(guān)系看來(lái)合理；所述事件不能由并發(fā)疾病或其他藥物或化學(xué)品解釋；撤除藥物(脫離接觸)時(shí)的反應(yīng)在臨床上看來(lái)合理；必要時(shí)，所述事件在使用令人滿意的再接觸方法時(shí)必須在藥理學(xué)或現(xiàn)象學(xué)上是確定的)。在該研究過(guò)程中的所有不良事件都收集在不良事件CRF上。記載所引發(fā)的不良事件(惡心、嘔吐、腹痛、痙攣、腹瀉、鎮(zhèn)靜、眩暈、頭痛、出汗、好動(dòng)、皮M應(yīng)(瘙癢、風(fēng)滲(urticara)等))和自發(fā)的不良事件(對(duì)該研究而言，疼痛和〗更秘不歸類為不良事件)。除了引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型和納洛酮典型不良事件分析以外，所有的分析都對(duì)安全性群進(jìn)行。引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型和納洛酮典型不良事件分析對(duì)ITT群進(jìn)行，因?yàn)橹翱紤]將他們用于效力分析。以患者的絕對(duì)數(shù)和百分比來(lái)概括不良事件，所述患者發(fā)生任何不良事件在每一定義的系統(tǒng)器官分類中發(fā)生不良事件經(jīng)歷了每一種單獨(dú)的不良事件。對(duì)于每次研究訪視，將引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型或引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性總分計(jì)算為對(duì)最近7天中解除的每一上述不良事件所給出分?jǐn)?shù)的總和。如果在最近7天中未觀察到各個(gè)副作用則給0分，如果不良事件為輕度則給l分，如果不良事件為中度則為2分，如果不良事件為重度則為3分。如果對(duì)于一種副作用而言，在最近7天中記錄了嚴(yán)重性不同的多于一種不良事件，則使用最高的嚴(yán)重性。對(duì)于每次研究訪視，對(duì)羥考酮和納洛酮?jiǎng)┝勘取⒓{洛酮絕對(duì)劑量和給出相同羥考酮/納洛酮比的納洛酮絕對(duì)劑量的分組提供最近7天中引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型和引發(fā)的納洛酮典型不良事件嚴(yán)重性總分的概括統(tǒng)計(jì)。此外，在ITT群中對(duì)訪視4時(shí)(納洛酮治療l周后)的值和維持期結(jié)束時(shí)(納洛酮治療4周后)的值進(jìn)行納洛酮絕對(duì)劑量相比于安慰劑的Wilcocxon測(cè)試(經(jīng)改良以解決Behrens-Fischer問(wèn)題)。對(duì)羥考酮和納洛酮?jiǎng)┝勘取⒓{洛酮絕對(duì)劑量和給出相同羥考酮/納洛酮比的納洛酮絕對(duì)劑量的分組提供整個(gè)維持期中引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型和引發(fā)的納洛酮典型不良事件嚴(yán)重性總分的其他概括統(tǒng)計(jì)，并根據(jù)羥考酮絕對(duì)劑量對(duì)隨訪期中引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型和引發(fā)的納洛酮典型不良事件嚴(yán)重性總分提供其他概括統(tǒng)計(jì)。該分析使用ITT群進(jìn)行。遵循《MedicalDictionaryforRegulatoryAffairs》(MeDRA)鑒定上述不良事件。引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件認(rèn)為是前述MeDRA中確定的惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、皮膚>^應(yīng)(使最高總分為12)。引發(fā)的納洛酮典型不良事件認(rèn)為是如MeDRA所給出定義的腹痛、痙攣和腹瀉(使最高總分為9)。5.鎮(zhèn)痛效力結(jié)果維持結(jié)束時(shí)的平均疼痛結(jié)果概述如下表2:以納洛酮絕對(duì)劑量劃分的滴定結(jié)束訪視(V3)和維持結(jié)束訪視(V5)時(shí)的平均疼痛—ITT(未丟失數(shù)據(jù))和PP分析群群統(tǒng)計(jì)值納洛酮安慰劑納洛酮10mg納洛酮20mg納洛酮40mgITT未丟失N46424341平均值(SD)V336.9(15.9)35.9(16.3)39.8(18.4)38.1(15.8)平均值(SD)V537.8(18.2)37.2(17.3)37.5(20.5)38.7(17.0)與安慰劑的差異的95%置信區(qū)間*(-5.04，4.58)(-2.36，7.22)(-4.76，4.93)PPN29262222平均值(SD)V334.0(16.0)38.0(17.7)40.1(20.0)39.0(16.1)平均值(SD)V532.6(16.6)38.8(18.4)36.1(19.5)38.7(16.6)與安慰劑的差異的95%置信區(qū)間*(-9.10，2.94)(-5.01，7.64)(-8.41,4.22)*訪視5(維持結(jié)束)時(shí)與安慰劑的差異的95W置信區(qū)間基于ANC0VA模型模型中治療和基線疼痛強(qiáng)度作為因子差異小，置信區(qū)間相對(duì)于0-100的疼痛標(biāo)度而言非常窄，并未指出活性納洛酮與納洛酮安慰劑之間鎮(zhèn)痛效力的差異。因此，在ITT群中，平均疼痛分?jǐn)?shù)(士SD)范圍在訪視4前最近7天中為38.3(士18.49)至38.8(±16.59)，相比安慰劑為36.9(±15,74)，在維持期結(jié)束時(shí)最近7天中為37.2(±17.24)至38.7(±17.05)，^目比安慰劑為37.8(±18.22)。在使用羥考酮?jiǎng)┝亢土u考酮/納洛酮之比作為因子、基線平均疼痛為協(xié)變量的二次響應(yīng)面模型中，以羥考酮?jiǎng)┝炕蛄u考酮/納洛酮之比表示的鎮(zhèn)痛效力在V4和V5時(shí)沒(méi)有改變。以納洛酮和羥考酮?jiǎng)┝繛橐蜃?、以基線疼痛為協(xié)變量的二次響應(yīng)面模型顯示影響維持結(jié)束時(shí)平均疼痛的惟一因素為基線疼痛測(cè)量。沒(méi)有證據(jù)顯示平均疼痛隨納洛酮量的改變而改變。然而，該研究不是設(shè)計(jì)或提供作為對(duì)羥考酮/納洛酮與羥考酮/納洛酮安慰劑相比的非劣性的正式論汪。6.腸功能效力結(jié)果由排便容易/困難、腸排空不完全感和便秘評(píng)價(jià)的三個(gè)NAS值的平均值對(duì)每次研究訪視計(jì)算平均腸功能。對(duì)于每次研究訪視，對(duì)羥考酮和納洛酮?jiǎng)┝勘取⒓{洛酮絕對(duì)劑量和給出相同羥考酮/納洛酮比的納洛酮絕對(duì)劑量的分組提供最近7天中平均腸功能的概括統(tǒng)計(jì)。為了檢驗(yàn)納洛酮絕對(duì)劑量與安慰劑的差異，對(duì)維持期結(jié)束(納洛酮治療4周后)過(guò)程中獲得的值進(jìn)行t檢驗(yàn)。此外，提供了治療組之間平均值差異的雙側(cè)95%CI(CI，置信區(qū)間)。對(duì)維持期結(jié)束(納洛酮治療4周后)也進(jìn)行了響應(yīng)面分析。對(duì)ITT和PP群進(jìn)行這些分析。僅對(duì)ITT群還進(jìn)行了差異的t檢驗(yàn)，以探索訪視4(納洛酮治療1周后)的平均腸功能。此外，對(duì)于隨訪期結(jié)束，對(duì)ITT群中羥考酮絕對(duì)劑量分組提供了最后7天中平均腸功能的概括統(tǒng)計(jì)。為了評(píng)價(jià)滴定/導(dǎo)入期中的效果，對(duì)滴定/導(dǎo)入結(jié)束前最后7天中的平均腸功能進(jìn)行差異的配對(duì)t檢驗(yàn)，與基線訪視前最后7天中的平均腸功能進(jìn)行比較。該分析在滴定期群中進(jìn)行。此外，提供了治療階段之間平均值差異的雙側(cè)95%CI。提供了ITT和PP群的圖表。將維持期結(jié)束前最后7天中獲得的平均腸功能的值(平均值±95%CI)針對(duì)羥考酮/納洛酮?jiǎng)┝勘群图{洛酮絕對(duì)劑量作圖。此外，提供了維持期結(jié)束時(shí)所得結(jié)果的面曲線。為了研究腸功能是否取決于羥考酮和納洛酮的比例或納洛酮絕對(duì)劑量，提供了ITT群的其他分析和圖表。進(jìn)行了維持期最后一周中消費(fèi)的羥考酮?jiǎng)┝靠偤拖鄬?duì)于納洛酮?jiǎng)┝康捻憫?yīng)面分析。^使用產(chǎn)生的M估計(jì)值來(lái)展示研究的整個(gè)劑量范圍的面曲線。此外還繪制了含造粒10的腸功能的輪廓曲線。圖6至8給出了ITT群中以劑量比、以納洛酮絕對(duì)劑量和以給出相同羥考酮/納洛酮?jiǎng)┝勘鹊募{洛酮絕對(duì)劑量劃分的每次研究訪視時(shí)的平均腸功能值。對(duì)每個(gè)納洛酮?jiǎng)┝颗c安慰劑的差異進(jìn)行的檢驗(yàn)概述于圖9。圖IO展示了基于模型參數(shù)的RSREG估計(jì)的所研究的整個(gè)劑量范圍的面曲線。^St粒10的腸功能的輪廓曲線示于圖11。在ITT群中觀察到了平均腸功能隨納洛酮?jiǎng)┝康奶岣叨纳频内厔?shì)。在維持期結(jié)束的最后7天中，平均(士SD)腸功能在1/1、1.5/1和2/1的劑量比下最低(1/1、1.5/1和2/1的劑量比分別為21.9±22.25、21.8±21.35和26.7±23.98)。此外，平均腸功能隨納洛酮用量的降低而惡化，最高值為6/1劑量比的47.8(±23.20)。對(duì)于訪視4前最后7天，平均腸功能的范圍從1/1比例時(shí)的20.7(±19.24)至8/1比例時(shí)的45.7(±26.86)(見(jiàn)圖6)。羥考酮/納洛酮安慰劑劑量比的平均腸功能值高于兩次訪視時(shí)的1/1、1.5/1和2/1劑量。以納洛酮絕對(duì)劑量劃分的分析顯示安慰劑、10mg、20mg和40mg在維持結(jié)束時(shí)分別為45.4(±22.28)、40.3(±23.09)、31.3(士25.82)和26.1(士25.08)的值(20mg和40mg納洛酮與安慰劑相比的p<0.05，差異t檢驗(yàn))，在訪視4時(shí)為43.3(±26.41)、42.1(±25.53)、34.2(±30.04)和27.9(±22.68)(40mg納洛酮與安慰劑相比的p=0.004，差異t檢驗(yàn))(見(jiàn)圖7和9)。以給出相同羥考酮/納洛酮?jiǎng)┝勘鹊募{洛酮絕對(duì)劑量劃分的分析顯示，在兩個(gè)劑量比組(4/1和2/1)中，使用較高羥考酮?jiǎng)┝康幕颊咴谠L視4和5時(shí)具有較高的平均腸功能值(見(jiàn)圖8)。平均腸功能在從維持期結(jié)束至隨訪期結(jié)束惡化。平均腸功能的范圍是維持結(jié)束時(shí)劑量比組的21.8(±21.35)至48.2(士21.71)和隨訪結(jié)束時(shí)劑量比組的33.2(士20.76)至52.1(±26.79)。在40mg納洛酮組中變化最大；平均腸功能為維持結(jié)束時(shí)的26.1(士25.08)和隨訪結(jié)束時(shí)的42.4(±23.19)。使用PP群進(jìn)行分析通常反映ITT群中觀察到的關(guān)于平均腸功能的趨勢(shì)。在維持期結(jié)束的最后7天中，平均(士SD)腸功能在1/1劑量比中最低(10.7士15.35)，逐漸變差直至6/1劑量比時(shí)最高的57.3(±17.38)。所有的羥考酮/安慰劑劑量比的平均腸功能值均高于1/1、1.5/1和2/1的比例。除了3/1劑量比以外，在訪視4前最后7天也觀察到了類似的值。在維持期結(jié)束時(shí)，安慰劑、10mg、20mg和40mg納洛酮的平均腸功能為42.3(±24.03)、39.4(±23.44)、29.8(士29.29)和29.6(±28.34)。PP群中每個(gè)治療組的小患者數(shù)意味著在PP分析中對(duì)平均腸功能差異進(jìn)行的t檢驗(yàn)沒(méi)有獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的p值。維持結(jié)束時(shí)平均腸功能結(jié)果概述如下表3:以納洛酮絕對(duì)劑量劃分的滴定結(jié)束訪視(V3)和維持結(jié)束訪視(V5)時(shí)的平均腸功能分?jǐn)?shù)-ITT(未丟失)和ITT/LOCF分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>*使用ANCOVA模型與納洛酮安慰劑進(jìn)行比較，模型中納洛酮?jiǎng)┝亢突€腸功能作為因子如上文已經(jīng)提到的，在ITT群中觀察到了隨納洛酮?jiǎng)┝康奶岣叨纳频钠骄c功能，維持結(jié)束時(shí)安慰劑、10mg、20mg和40mg的平均值(士SD)分別為45.4(±22.3)、40.3(±23.1)、31.3(士25.8)和26.1(±25.1)(20mg和40mg納洛酮與安慰劑相比的p<0.05)。與納洛酮安慰劑的平均腸功能差異的95%置信區(qū)間為10mg納洛酮的(-2.83,16.69)、20mg納洛酮的(5.46，24.82)和40mg納洛酮的(9.54，29.11)。結(jié)果顯示了隨納洛酮?jiǎng)┝康奶岣叨岣叩哪c功能改善，維持結(jié)束時(shí)20mg和40mg劑量與納洛酮安慰劑的差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。響應(yīng)面二次分析證實(shí)了隨納洛酮?jiǎng)┝刻岣叨纳频哪c功能，納洛酮?jiǎng)┝康木€性效應(yīng)是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。表5顯示所研究的不同羥考酮/納洛酮比與納洛酮安慰劑相比估計(jì)的平均腸功能分?jǐn)?shù)改善；這些估計(jì)均對(duì)應(yīng)于研究設(shè)計(jì)中實(shí)際存在的羥考酮/納洛酮組合以及適合進(jìn)行二次面插值的一些組合。所述估計(jì)表明平均腸功能改善在每個(gè)比例內(nèi)大體穩(wěn)定，獨(dú)立于變化的羥考酮和納洛酮?jiǎng)┝?。惟一可能的例外?0/40mg組合，其中提出了低于60/30mg和40/20mg組合的預(yù)測(cè)效果，然而，該觀察必須在意識(shí)上的標(biāo)準(zhǔn)誤差范圍內(nèi)進(jìn)行解釋。表4:以羥考酮?jiǎng)┝亢土u考酮/納洛酮比例劃分的腸功能效力響應(yīng)面分析(與納洛酮安慰劑相比的估計(jì)改善(SE))"^\^^鞋考酮?jiǎng)┝勘壤纪?納洛酮40mg羥考酮/天60mg鞋考酮/天80mg羥考酮/天4:110.2(3.7)11.8(4.3)11.0(5.6)3:113.1(4.5)14.5(4.8)12.5(6.3)2:118.0(5.7)18.2(4.9)12.4(7.7)除了估計(jì)各個(gè)羥考酮/納洛酮組合的治療效果以外，還獲得了具體比例的總體治療效果估計(jì)。通過(guò)組合來(lái)自不同羥考酮/納洛酮組合的結(jié)果來(lái)計(jì)算所述估計(jì)，例如通過(guò)將40/20mg、60/30mg和80/40mg羥考酮/納洛酮組合相對(duì)于納洛酮安慰劑的預(yù)期結(jié)果平均來(lái)形成2:1比例的估計(jì)。下iL艮示了多個(gè)羥考酮/納洛酮比例與納洛酮安慰劑組相比的平均腸功能估計(jì)平均差(SE)。表5:以羥考酮/納洛酮比例劃分的腸功能效力響應(yīng)面分析(與納洛酮安慰劑相比的估計(jì)改善(SE))<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>所述估計(jì)表明平均腸功能改善隨著羥考酮/納洛酮比例的降低而提高，2:1的估計(jì)改善比4:1時(shí)的估計(jì)改善高約50%(p<0.05)，從2:1比例至1.5:1比例的改善最小。因此顯示2/1和1.5/1比例在V4和V5表明與相應(yīng)的羥考酮?jiǎng)┝考蛹{洛酮安慰劑相比顯著的差異。羥考酮/納洛酮組合提供了排便容易程度、腸排空不完全感和便秘評(píng)價(jià)的改善。在1/1、1.5/1和2/1的劑量比下觀察到了最大的改善。7.總體評(píng)估-效力、可耐受性和優(yōu)選性結(jié)果效力、可耐受性和優(yōu)選性總體評(píng)估的結(jié)果示于圖12至15。將1/1劑量比評(píng)價(jià)為好或很好的患者和研究者比任何其他劑量比都多?？傮w上，73.3%的研究者和66.6%的患者將1/1劑量比的效力評(píng)價(jià)為好或很好。50.4%的研究者和59.4%的患者將2/1劑量比評(píng)價(jià)為好或很好。對(duì)于藥物的可耐受性也可觀察到類似的趨勢(shì)，86.7%的研究者和80%的患者將1/1劑量比的可耐受性評(píng)價(jià)為好或4艮好。在80mg安慰劑劑量比組(研究者為81.3%,患者為68.8%)、8/1劑量比(研究者和患者均為77.3%)和2/1劑量比(研究者為68.7%，患者為68.8%)中也觀察到了高評(píng)價(jià)。對(duì)于總體優(yōu)選性，大部分研究者和患者對(duì)1/1劑量比優(yōu)選維持期。這得到了納洛酮20mg和50mg治療組中所獲得結(jié)果的支持。對(duì)于納洛酮安慰劑，對(duì)于效力和可耐受性的優(yōu)選性在滴定、維持和無(wú)優(yōu)選性之間的分布總體相當(dāng)。8.受試者阿片樣物質(zhì)戒斷標(biāo)度結(jié)果要求受試者在納洛酮治療的第一周在其日志中才艮告阿片樣物質(zhì)戒斷的發(fā)生。這些通過(guò)在0(完全沒(méi)有)至4(非常強(qiáng)烈)的標(biāo)度上評(píng)價(jià)上述16種癥狀來(lái)進(jìn)行評(píng)估。通過(guò)將16種癥狀的分?jǐn)?shù)相加來(lái)計(jì)算范圍從0至64的SOWS總分。SOWS平均總分示于下文表6中。表6:SOWS平均總分<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>可以觀察到這樣的總體趨勢(shì)施用較高的納洛酮?jiǎng)┝繒r(shí)，在低羥考酮?jiǎng)┝肯伦罡呖係OWS預(yù)期值稍有提高，在較高羥考酮?jiǎng)┝肯掠兄械人降奶岣?。值得注意的是?:1劑量比未顯示額外的安全性問(wèn)題。9.輕瀉藥才JL^/輕瀉藥平均劑量結(jié)果維持結(jié)束前最后7天中輕瀉藥攝入的平均天數(shù)隨著納洛酮絕對(duì)劑量的提高而降低(安慰劑、10mg、20mg和40mg納洛酮分別為3.9±3.38、2.6±3.34、2.0±3.14、1.6±2,93)。對(duì)安慰劑而言，在整個(gè)維持期中服用輕瀉藥天數(shù)的百分比(平均值±SD)隨納洛酮?jiǎng)┝康奶岣叨@示明顯的降低。安慰劑、10mg、20mg和40mg納洛酮的值分別為46.4±42.78、36.5±33.50，、31.3±41.38和27.8±41.25。維持結(jié)束前最后7天中的輕瀉藥才IL^平均天數(shù)在3/1比例和1.5/1比例下最低。以給出相同羥考酮/納洛酮?jiǎng)┝勘鹊募{洛酮絕對(duì)劑量劃分的分析未顯示出任一劑量比組(4/1和2/1)中納洛酮絕對(duì)劑量之間的差異。詳細(xì)內(nèi)容可得自圖16和17以及下文的表7。表7:以羥考酮/納洛酮?jiǎng)┝勘葎澐值妮p瀉藥攝入(天數(shù))(ITT<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>10.不良事件-結(jié)果圖18至21提供了以羥考酮/納洛酮?jiǎng)┝勘葎澐趾鸵约{洛酮絕對(duì)劑量劃分的維持期中不良事件的總體概述。維持期中經(jīng)歷任何不良事件的患者數(shù)在各納洛酮絕對(duì)劑量和安慰劑組中相當(dāng)(范圍為62.7%-70%)，盡管事件數(shù)隨納洛酮?jiǎng)┝康奶岣叨岣?。不能確定與劑量比之間的關(guān)系。隨訪期中不良事件的發(fā)生率在羥考酮?jiǎng)┝拷M之間也相當(dāng)。就引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件的嚴(yán)重性而言，所有的治療組和劑量比在每次研究訪視和維持期中的平均總分普遍是低的。在維持期中，所有納洛酮治療組和納洛酮?jiǎng)┝勘扰c安慰劑相比平均總分均有降低的明顯趨勢(shì)。在維持期結(jié)束時(shí)，納洛酮治療組的平均總分低于安慰劑組，所有納洛酮治療組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異(p<0.05)(另見(jiàn)圖49和50)。就引發(fā)的納洛酮典型不良事件的嚴(yán)重性而言，有平均總分隨納洛酮?jiǎng)┝康奶岣叨岣叩内厔?shì)。然而，在所有的活性納洛酮治療組中，納洛酮典型不良事件的平均總分在維持期均有所改善，并且在維持期結(jié)束時(shí)所有的活性納洛酮治療組與安慰劑均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異(見(jiàn)圖51和52)。這可表明如果使用本發(fā)明制劑，則在穩(wěn)態(tài)中引發(fā)的阿片樣物質(zhì)典型不良事件也有所減少，而引發(fā)的納洛酮典型不良事件沒(méi)有增加。11.腹瀉發(fā)生率-結(jié)果經(jīng)歷開(kāi)始于維持期的腹瀉的受試者數(shù)在活性納洛酮治療組中較高，事件數(shù)隨劑量的升高而提高。觀察到這樣的趨勢(shì)隨著施用的納洛酮?jiǎng)┝康奶岣撸瓿闪伺R床試驗(yàn)的受試者中腹瀉的絕對(duì)持續(xù)時(shí)間有所增加。雖然如此，但對(duì)2:1比例的羥考酮和納洛酮可檢測(cè)到相當(dāng)有利的安全性數(shù)據(jù)，而1.5:1比例看來(lái)引起了腹瀉更高的發(fā)生率和更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間。表8顯示2:1比例給出與安慰劑相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果表8:以治療劑劃分的腹瀉天數(shù)的比較腹瀉天數(shù)OXY/安慰劑分纟」OXN40/20iOXN鵬0OXN總量1N6(12%)10(29%)平均2.05.63.8中位數(shù)5.51.02.02.0最低1.01.01.01.0最高20.05.022.022.02:1的比例就由于腹瀉造成研究中斷的發(fā)生率而言可以觀察到相同的情況(見(jiàn)表9)。表9:由于腹瀉造成中斷的發(fā)生率<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>12.研究結(jié)論盡管本研究并非作為羥考酮/納洛酮相對(duì)于羥考酮/納洛酮安慰劑的非劣性的正式論證而設(shè)計(jì)或提供，但無(wú)論以劑量比還是納洛酮絕對(duì)劑量進(jìn)行分析，均未描述組合施用延長(zhǎng)的羥考酮和納洛酮與平均疼痛強(qiáng)度的差異相關(guān)。該研究證明，以兩個(gè)較高的納洛酮?jiǎng)┝?20mg和40mg)在控釋羥考酮中加入控釋納洛酮引起平均腸功能統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的改善。所述改善隨羥考酮/納洛酮比例的降低而提高，并且看來(lái)在2:1比例時(shí)達(dá)到平臺(tái)，2:1比例的總體效果比4:1時(shí)高約50%。該數(shù)據(jù)表明腸功能的改善大體上是比例的函數(shù)，即所述改善在每個(gè)比例內(nèi)大體恒定，并獨(dú)立于羥考酮和納洛酮的多種劑量。惟一的例外是80/40組合，其中表明了比60/30mg和40/20mg組合的較l氐預(yù)期效果。在40mg絕對(duì)劑量的1/1、1.5/1和2/1劑量比中可見(jiàn)最佳改善。特定比例的口服治療效果的模型估計(jì)顯示腸功能的最低改善在2/1的比例和1.5/1的比例之間，表明腸功能的改善在2/1比例時(shí)達(dá)到平臺(tái)。效力和可耐受性的總體評(píng)估表明1/1劑量比對(duì)研究者和患者均有總體優(yōu)選性。80mg羥考酮/安慰劑、8/1和2/1劑量比也具有高的可耐受性。優(yōu)選性的總體評(píng)估也顯示多數(shù)患者和研究者優(yōu)選1/1劑量比的維持期，但2/l比例也是合適的。以發(fā)生率和嚴(yán)重性的總分概述納洛酮和阿片樣物質(zhì)典型不良事件的發(fā)生率。報(bào)告的多數(shù)不良事件已知與納洛酮或羥考酮相關(guān)，腹瀉是最頻繁報(bào)告的不良事件，隨納洛酮?jiǎng)┝康纳叨黾?。腹瀉是最普遍的有因果關(guān)系的不良事件和不良事件。腹瀉的發(fā)生率由1.5/1至2/1的劑量比顯著降低。腹瀉可以認(rèn)為是患阿片樣物質(zhì)誘發(fā)便秘的接受阿片樣物質(zhì)拮抗劑的患者中典型的戒斷癥狀?？傊?，如果考慮治療的所有方面即疼痛強(qiáng)度的降低、BFI的改善、不良事件的發(fā)生、避免腹瀉以及可耐受性和優(yōu)選性，2/l的比例看來(lái)是最佳選擇。在2/l比例中，40/20mg劑量看來(lái)特別適合。實(shí)施例2:不同強(qiáng)度的羥考酮與納洛酮固定組合以及Oxygesic⑧加納洛酮CR的組合的藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用率特征1.目的本研究的目的為(0評(píng)估以控釋固定組合片劑配方施用時(shí)羥考酮和納洛酮及其主要代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用率參數(shù)；(ii)評(píng)估固定組合的3種不同強(qiáng)度OXN10/5、OXN20/10和OXN40/20之間的可互換性；和(iii)將固定組合配方的藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用率與和納洛酮CR片一起給藥的市售的Oxygesic⑧進(jìn)行比較。2.測(cè)試群使28名成年男性和女性受試者隨機(jī)接受研究藥物，目標(biāo)為24名受試者會(huì)完成研究并提供有效的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)將滿足所有以下標(biāo)準(zhǔn)的受試者納入研究任何種族的男性或女性；年齡在二18和玍45歲之間；BMI在19-29kg/m2的范圍內(nèi)，男性體重為60-100kg，女性體重為55-90kg。女性必須為非哺乳期、非，期，并提供接受研究藥物前24小時(shí)以內(nèi)的陰性尿B-hCG妊娠測(cè)試。有懷孕可能的女性受試者必須使用可靠的避孕措施(如宮內(nèi)器具、口服避孕藥、屏蔽法)。已絕經(jīng)的女性受試者必須已絕經(jīng)二l年，并且在無(wú)HRT的情況下須具有升高的血清FSH;總體健康，證據(jù)為病史、身#查、臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)試、生命體征和ECG均無(wú)顯著的異常所見(jiàn)。生命體征(仰臥位休息3分鐘后)必須在以下范圍內(nèi)口腔體溫在35.0-37.5*€之間；收縮壓卯-140mmHg;舒張壓50-90mmHg;步械率40-100bpm。站立位3分鐘后再次測(cè)量血壓和脈搏。由仰臥位站起3分鐘后，收縮壓降不應(yīng)高于20mmHg，舒張壓降不應(yīng)高于10mmHg,J3^4f率提高不高于20bpm;獲得書面知情同意；愿意食用研究中揭跌的所有食物。排除標(biāo)準(zhǔn)研究中應(yīng)排除符合以下標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)的受試者在其第一次研究藥物給藥前3個(gè)月內(nèi)接觸任何試驗(yàn)藥或安慰劑；在其第一次研究藥物給藥前30天內(nèi)的任何重要疾??；在病史、身體檢查或?qū)嶒?yàn)室分析的研究前篩選時(shí)所確定的任何臨床上顯著的異常；在其第一次研究藥物給藥前21天內(nèi)使用任何處方藥(除了用于絕經(jīng)女性的HRT和避孕藥)，或7天內(nèi)使用非處方藥，包括控酸藥、維生素、草本產(chǎn)品和/或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑；已知干擾胃腸藥物吸收(如胃排空延遲、吸收不良綜合征)、分布(如肥胖癥)、代謝或排泄(如肝炎、腎小球腎炎)的當(dāng)前醫(yī)學(xué)病癥；研究者認(rèn)為會(huì)降低受試者安全完成研究的能力的病史或當(dāng)前醫(yī)學(xué)病癥；使患者需要藥物治療的癲癇病史；每天多于5支香煙的當(dāng)前吸煙史；根據(jù)DSM-IV標(biāo)準(zhǔn)3有藥物濫用或酒精濫用當(dāng)前或既往史證據(jù)的受試者；報(bào)告每天規(guī)律地消費(fèi)2或更多酒精飲料或篩選時(shí)血液乙醇水平二0.5%的受試者；在研究藥物第一次給藥前3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或血液產(chǎn)品多于500mL或其他重大失血；有通itik樣傳遞感染風(fēng)險(xiǎn)，例如在篩選時(shí)產(chǎn)生陽(yáng)性HIV測(cè)試或參與了接觸HIV的高風(fēng)險(xiǎn)活動(dòng)；篩選時(shí)產(chǎn)生陽(yáng)性的乙肝表面抗原測(cè)試；篩選時(shí)產(chǎn)生陽(yáng)性丙肝抗體測(cè)試；篩選時(shí)采集的尿樣在預(yù)研究篩選中任何對(duì)于乙醇、阿片制劑類、巴比妥酸鹽類、安非他明類、可卡因代謝物、美沙酮、右丙氧芬、苯環(huán)利定、地西泮類和;^素類的陽(yáng)性結(jié)果；已知對(duì)羥考酮、納洛酮或相關(guān)化合物的敏感性；Oxygesic⑥的數(shù)據(jù)表中詳細(xì)列出的禁忌癥和注意事項(xiàng)；拒絕知會(huì)其初級(jí)護(hù)理醫(yī)師(如果有的話)；研究者認(rèn)為受試者由于排除標(biāo)準(zhǔn)中未具體說(shuō)明的原因而不適合。人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)示于表10。表10:受試者人口統(tǒng)計(jì)及其他基線特征安全性群<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>3.研究i殳計(jì)、測(cè)試治療劑量和施用模式源y試,品的斧/務(wù)生產(chǎn)了羥考酮:納洛酮比為2:1的熔融擠出羥考酮/納洛酮控釋片劑配方。有三種劑量強(qiáng)度可供4吏用，即OXN10/5、OXN20/10和OXN40/20，其中第一個(gè)數(shù)字為鹽酸羥考酮的mg量，第二個(gè)數(shù)字為鹽酸納洛酮的mg量(見(jiàn)表12)。OXN20/10和OXN40/20來(lái)自相同的顆粒，而OXN10/5就活性成分與賦形劑的比例而言配方稍有不同。本實(shí)施例的羥考酮/納洛酮片劑(OXN片劑)含有2:1比例的羥考酮和納洛酮固定組合。片劑配方概述如下(見(jiàn)表12)。20/10mg和40/20mg片劑將由相同的造粒法制造，這兩種片劑的強(qiáng)度按組成成比例。本實(shí)施例的羥考酮/納洛酮延長(zhǎng)釋放片劑(OXN片劑)為使用硬脂醇和乙基纖維素基質(zhì)作為延緩劑的控釋片劑。所述片劑^^有強(qiáng)度為10/5mg、20/10mg和40/20mg(均為鹽酸鹽)的鹽酸羥考酮和鹽酸納洛酮的組合。下文在表11中給出了羥考酮/納洛酮延長(zhǎng)釋放片劑組分和量的組成的完整說(shuō)明。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表12:膜包衣的定性組成<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>^研究為標(biāo)簽公開(kāi)的單劑量4治療4階段對(duì)研究和健康受試者隨機(jī)交叉的研究。禁食狀態(tài)下口服給予如下治療隱治療A:4片Oxn10/5-治療B:2片Oxn20/10誦治療C:l片Oxn40/20。參照治療為Oxygesic20mg片劑。以納洛酮10mgCR噴霧造粒片劑的形式使用納洛酮。參照治療如下國(guó)治療D:2片Oxygesic20mg和2片納洛酮CR10mg。治療持續(xù)時(shí)間包括21天的篩選階段和4個(gè)研究階段，每個(gè)研究階段為研究藥物單次給藥，其后為7天的清洗階段。研究階段4的給藥后有7至10天的研究后體檢，研究中斷后有7至10天?？偝掷m(xù)時(shí)間為49至52天。治療計(jì)劃為四個(gè)研究階段中的每一階段中研究藥物單次給藥。研究藥物的每次給藥被7天的清洗階段隔開(kāi)。納入的人群定義為對(duì)研究預(yù)期提供書面知情同意的受試者人群。藥代動(dòng)力學(xué)全分析群定義為有至少一個(gè)在至少一次治療時(shí)計(jì)算的有效藥代動(dòng)力學(xué)^l:的受試者。4.藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估在4個(gè)研究階段的每一階段中恰在給藥前獲得每名受試者的血樣用于測(cè)定羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮、去曱羥嗎啡酮、納洛酮、6卩-納洛醇和納洛酮-3-葡糖苷酸濃度；并在給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48、72和96小時(shí)采樣(每個(gè)研究階段22個(gè)血樣)?？赡軙r(shí)，在第一次報(bào)告嚴(yán)重或劇烈的意外不良事件時(shí)及其消退時(shí)抽血。每次血漿測(cè)定時(shí)，從前臂靜脈抽出6mL靜脈血至含有K2EDTA抗凝血?jiǎng)┑墓苤?。根?jù)普通樣品處理方法處理所有的樣品。軀動(dòng)力夢(mèng)錄由羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮、去甲羥嗎啡酮、納洛酮、6(5-納洛醇和納洛酮-3-葡糖苷酸的血漿濃度計(jì)算以下藥代動(dòng)力學(xué)^*:-計(jì)算至最后一個(gè)可測(cè)量濃度的血漿濃度時(shí)間曲線下的面積(AUCt);畫從給藥時(shí)間至無(wú)窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCINF);-觀察到的最高血漿濃度(C咖x);國(guó)觀察到最高血漿濃度的時(shí)間點(diǎn)(tmax);-末期速率常數(shù)(XZ);-表觀末期半衰期(ti/2Z).對(duì)于羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮、去甲羥嗎啡酮和納洛酮-3-葡糖苷酸，AUC值以ng'h/mL給出，C咖x值以ng/mL給出。對(duì)于納洛酮和6p-納洛醇，AUC值由于濃度低而以pg'h/mL給出，C^x值以pg/mL給出。以AUCt、AUCINF和C鵬x作為主要參數(shù)。^L用線性梯形法計(jì)算AUCt?？赡軙r(shí)，^^用確定在末端對(duì)數(shù)-線性期中的點(diǎn)估計(jì)XZ。由ln2與XZ的比例確定t^Z。由最終，見(jiàn)察血漿濃度(clast)與xz的比例計(jì)算最后一個(gè)測(cè)量點(diǎn)與無(wú)窮大之間血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。將其與AUCt相加獲得AUCINF。使用WinNonlin企業(yè)版,4.1版進(jìn)行所有的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算。為了評(píng)估4種治療的等效性，羥考酮的C咖x和AUCINF;l^f艮重要的。使用線性梯形法計(jì)算AUCt?？赡軙r(shí)，使用確定在末端對(duì)數(shù)-線性期中的點(diǎn)估計(jì)XZ。由ln2與XZ的比例確定t^Z。由最終觀察血漿濃度(Clast)與XZ的比例計(jì)算最后一個(gè)測(cè)量點(diǎn)與無(wú)窮大之間血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。將其與AUCt相加獲得給藥時(shí)間與無(wú)窮大之間血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCINF)。對(duì)于以下目的比較中定義的差異，分別由AUCt、AUCINF和Cmax值的比獲得劑量調(diào)整相對(duì)系統(tǒng)利用率(Frelt和FrelINF)和Cmax的比例固定組合A比開(kāi)放組合D固定組合B比開(kāi)放組合D固定組合C比開(kāi)放組合D固定組合A比固定組合B固定組合A比固定組合C固定組合B比固定組合C這些分析使用藥代動(dòng)力學(xué)全分析群?？赡軙r(shí)，對(duì)每一治療估計(jì)代謝物:母體藥物的AUCt和ACTINF比例。5.臨床藥理學(xué)結(jié)果羥考酮、納洛酮-3-葡糖苷酸、納洛酮、去曱羥考酮、羥嗎啡酮、去甲羥嗎啡酮和6-p-納洛醇的平均觀察血漿濃度-時(shí)間曲線示于圖22至28。羥考酮、納洛酮-3-葡糖苷酸和納洛酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別示于表13至26。表13:以治療劑劃分的羥考酮藥代動(dòng)力學(xué)M總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表14:羥考酮AUCt、AUCINF、C咖x比例及t咖x和半衰期差異總結(jié)-藥代動(dòng)力學(xué)全分析群藥代動(dòng)力學(xué)4xOXN2xOXN1xOXN4xOXN4xOXN2xOXN度音10/5/2x20/10/2x德0/2x10/5/10/5Mx20/10//又王OxygcsicOxygcsicOxygcsic2xOXNOXN1xOXN20+2x20+2x20+2x20/1040/2040/20納洛酮納洛酮納洛酮to1010AUCt(ng.h/mL)比例(％)94.998.298.096.796.8100.2鄉(xiāng)CI91.5,98.594.5,102,094.4,101.793.1,跳493.3,100.596.5,104.0AUC腹NF(ng.h/mL)比例(％)94.598.297.S96.296.5跳490%CI卯.9,98.194.5,102.194.1,101.792.6,99.992.9,100.396.5,104.3Cmax(ng/mL)比例(％)86.288.485.897.5跳5103.1腦C182.2,卯.484.2，92.881.8,90.092.9，102.395.8，105.498.2,108.1tmax(h)差異0.491.110.14-0.630.350.97卯。/。CI-0.19，1.160.42,1.80-0.54,0.82-1.31,0.05-0.33,1.020.29,1.66tl/2Z(h)差異-0.27-0.11-0.11-0.16-0.160.0090%C1-0.60,0.05-0.44,0.23-0.44,0.22-0.49,0.16-0.49，0.16-0,33,0.33表15:以治療劑劃分的納洛酮-3-葡糖普酸藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié):藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>表16:納洛酮-3-葡糖普酸AUCt、AUCINF，和半衰期差異總結(jié)-藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表17:以治療劑劃分的納洛酮藥代動(dòng)力學(xué)^總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表1S:納洛酮AUCt、AUCINF、C咖x比例及T咖x和半衰期差異總結(jié)-藥代動(dòng)力學(xué)全分析群藥代動(dòng)力學(xué)度量AUO(pg.h/mL)比例(%)90o/0CIAUCINF(pg.h/mL)比例(%)Gm3x(pg/mL)比例(°/。)tmax(h)差異90%C1tl/2Z(h)差異4xOXN10/5/2xOxygesic20+2x納洛酮1094.282.0,108.2102.488.0,119,2-0.71-2.%，1.54-3.552xOXN20脂2xOxygesic20+2x納洛酮1099.486.3,114.5跳893.1,127.00.12-2.17,2.420.79-12.92,5.82-23.09,24.671xOXN40/20/2xOxygesic20+2x納洛酮1094.181.8,108.104.189.3,121.2-2.03-4.31,0.242.30-22.06,26.674xOXN10/5/2xOXN20/1094.782.4,108.994.180.8,109.7-0.83-3.10,1.44-4.35-28.49,19.804xOXN10/5/1xOXN40/20眺I87.3,114,998.484.6,114.41.32-0.93,3.57-5.85-30.48，18.772xOXN20/10/1xOXN40/20105.792.0,12.104.589.7,121.82.15-0.12,4.43-1.51-8.80,5.78表19:以治療劑劃分的去甲羥考酮藥代動(dòng)力學(xué)^lt總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)全分析群.<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表20:去甲羥考酮AUCt、AUCINF、Cmax比例及T咖x和半衰期差異總結(jié)-藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>表21:以治療劑劃分的羥嗎啡酮藥代動(dòng)力學(xué)^lt總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)全分析群藥代動(dòng)力學(xué)春數(shù)4xOXN10/52xOXN20/101xOXN40/202xOxygcsic20+2x納洛酮10AUCt(ng.h/mL)N24232323算術(shù)平均值謹(jǐn)8.308.728.6(SD)(4.028)(4.276)(4.586)(4.463)幾何平均值6.816.116.736.95AUCINF(ng.h/mL)N4546算術(shù)平均值13.7312.6917,6911.28(SD)(3.538)(4.176)(3.200)(4.400)幾何平均值13.3712.0917.4810.48Cmax(ng/mL)N24232323算術(shù)平均值0.570.580.610.72(SD)(0.223)(0.248)(0.234)(0.328)幾何平均值0.530.520.560.63tmax(h)N24232323中位數(shù)2.02.02.02.0(最低，最高)(0.5,6.0)(0.5,8.0)(0.5,4.0)(0.5,6.0)tl/2Z(h-1)N1491312算術(shù)平均值11.0610.6614.0912.14(SD)(3.261)(1.766)(8.540)(4.803)去甲鞋考酮羥考酮AUCt比例(ng.h/mL)N24232323算術(shù)平均值0.020,020.020.02(SD)(0.009)(0扁)(0.010)(0.011)去甲羥考酮幾考酮AUCINF比例(ng.h/mL)N4545算術(shù)平均值0.030.020.030.03(SD)(0.006)(0細(xì))(0.012)(0.011)表22:羥嗎啡酮AUCt、AUCINF、Cmax比例及T咖x和半衰期差異總結(jié)—藥代動(dòng)力學(xué)全分析群藥代動(dòng)力學(xué)度量4xOXN10/5/2xOxygesic20+2x納洛酮102xOXN20/10/2xOxygesic20+2x納洛酮IO1xOXN40/20/2xOxygesic20+2x納洛酮104xOXN10/5/2xOXN20/104xOXN10/5/1xOXN40/202xOXN20/10/1xOXN40/20AUCt(ng,h/mL)比例(％)98.290o/。CI82.4,U7.0AUCINF(ng.h/mL)比例(％)1'2.990%C1Cmax(ng/mL)比例(％)82.373.3,92.3tmax(h)差異0.489線CI-0.22，1.18y/y(h)差異-1.4690%CI-5.332.4097.4109.3100.892.281,7'16.291.6,130.484.7,119,977.4,110,0138.2111.68K773.288.3100.893.292.578.6,99.189.7'113.283.1，104.582.4，103.8-0.05-0.030.530.56-0.76,0.66-0.74,0.68-0.17，1.23-0.15,1.272.480.24-3.94-4.18-1.266.23-3.614.08-7.51-0.38-8.07-0.2989.975.1,107.5101.281.672.6,91.8-1.70-5.722.3232i表23:以治療劑劃分的去甲羥嗎啡酮藥代動(dòng)力學(xué)^lt總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)全分析群5fi動(dòng)力學(xué)4xOXN10/S參數(shù)2xOXN20/101xOXN40/202xOxygesic20+2x納洛酮10AUCt(ng.h/mL)N24232323算術(shù)平均值104.2697.58100.6997.36(SD)(37.930)(35.393)(37.876)(35.559)幾《可平均值94.3988.5191.0187.67AUCINF(ng.h/mL)N24212122算術(shù)平均值108.47101.03105.73104.77(SD)(38.451)(37.666)(36.655)(33.155)幾何平均值98.8691.4797.1197.17Cmaxj[ng/mL)N24232323算術(shù)平均值5.364.975,164.卯(s))(2.337)(2.496)(2.424)(2.346)幾何于均值tmax(h)4.694.204.504.12N24232323中位數(shù)5.05.04.05.0(最低，最高)(2.0,12.0)(3.0,16.0)(2.0,12.0)(1.5,10.0)tl/2ZN24212123算術(shù)平均值0.8210.0410.3710.32(SD)(2.626)(2.056)(2.533)(2.791)去甲羥考酮羥考酮AUCt比例(ng.h/mL)N24232323算術(shù)平均值0.230.210.220.20(SD)(0.100)(0.099)(0.106)(0.092)去甲羥考酮羥考酮AUC比例(ng.h/mL)N24202021算術(shù)平均值0.240.210230.21(SD)(0.102)(0.100)(0駕)(0.091)表24:去甲羥嗎啡酮AUCt、AUCINF、C咖x比例及T鵬x和半衰期差異總結(jié)_藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表25:以治療劑劃分的6-p納洛醇藥代動(dòng)力學(xué)^lt總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>表26:6-p-納洛醇AUCt、AUCINF、Cmax比例及Tmax和半衰期差異總結(jié)-藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>6.數(shù)據(jù)分析a)羥考酮結(jié)果-AUCt獲得的羥考酮AUCt值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCt值在473ng.h/mL(4xOXN10/5)和502ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。就AUCt而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的羥考酮利用率。所有相對(duì)生物利用率計(jì)算值的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之間。-tl/2Z獲得的羥考酮tl/2Z值在治療劑之間一致。每種治療劑的平均tl/2Z值均在4.69h(4xOXN10/5)和5.01h(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。在進(jìn)行的任何比較中治療劑的tl/2Z值之間均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。-AUCINF獲得的羥考酮AUCINF值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCINF值均在475ng.h/mL(4xOXN10/5)和509ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。就AUCINF而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的羥考酮利用率。所有相對(duì)生物利用率計(jì)算值的卯°/。置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之間。獲得的羥考酮Cmax值在固定組合治療劑之間一致，范圍從34.46ng/mL(lxOXN40/20)至35.73ng/mL(2xOXN20/10)。2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg的平均C咖x值稍高，為40.45ng/mL。固定組合片劑彼此比較的Cmax比例范圍從97.5%至103.1%，每個(gè)比例的卯％置信區(qū)間均在80-125%之內(nèi)。2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg的較高平均C腿值意味著固定組合片劑與參照產(chǎn)品比較的C咖x比例較低，范圍從85.8%至88.4%。然而，這些Cm紅比例仍然與80-125%之內(nèi)的卯％置信區(qū)間相關(guān)聯(lián)。固定組合片劑的中位數(shù)t咖x值范圍從3h(1xOXN40/20)至4h(2xOXN20/10)。這兩種治療劑之間的差異盡管看來(lái)4艮小，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg的中位數(shù)tmax為2.5h，在該參照治療劑與2xOXN20/10之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的差異。b)納洛酮-3-葡糖普酸結(jié)果-AUCt獲得的納洛酮-3-葡糖苷酸AUCt值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCt值均在520ng.h/mL(lxOXN40/20)和540ng.h/mL(4xOXN10/5)之間。就AUCt而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的納洛酮-3-葡糖普酸利用率。所有相對(duì)生物利用率計(jì)算值的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之間。-tl/2Z獲得的納洛酮-3-葡糖苷酸t(yī)l/2Z值在治療劑之間一致。每種治療劑的平均tl/2Z值均在7.66h(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)和8.48h(4xOXN10/5)之間。在進(jìn)行的任何比較中治療劑的tl/2Z值之間均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。-AUCINF獲得的納洛酮-3-葡糖苷酸AUCINF值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCINF值均在521ng.h/mL(2xOXN20/10)和563ng.h/mL(4xOXN10/5)之間。就AUCINF而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的納洛酮-3-葡糖苷酸利用率。所有生物利用率計(jì)算值的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之間。獲得的納洛酮-3-葡糖苷酸C腿值在治療劑之間一致，每種治療劑的平均C鵬x值范圍從61.95ng.mL(lxOXN40/20)至63.62ng.mL(2xOXN20/10)。每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的納洛酮-3-葡糖苷酸Cmax。所有C皿比例計(jì)算值的90%置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之間。所有治療劑的中位數(shù)Uax值范圍從0.5h(2xOXN20/10)至1h(4xOXN10/5、lxOXN40/20和2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)。在任何治療劑的平均中位數(shù)t咖x值之間均無(wú)顯著差異。-納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮的AUCt比例平均納洛酮-3-葡糖苷酸納洛酮的AUCt比例的范圍從852.25(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)至933.46(4xOXN10/5)。-納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮的AUCINF比例缺乏納洛酮AUCINF估計(jì)值意p未著只能計(jì)算2xOXN20/10片劑的平均納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮的AUCINF比例?；?名受試者的數(shù)據(jù)，它們提供414.56的平均納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮的AUCINF比例。d)納洛酮結(jié)果納洛酮濃度與預(yù)期一樣4艮低，因此這些結(jié)果不支持完全的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。-AUCt獲得的納洛酮AUCt值在治療劑之間一致。每種治療劑的平均AUCt值均在0.84ng.h/mL(2xOXN20/10)和0.97ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。就AUCt而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的納洛酮利用率。所有生物利用率計(jì)算值的90%置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之間。-tl/2Z不可能有置信度地對(duì)所有受試者計(jì)算納洛酮的tl/2Z值，因?yàn)樵诎雽?duì)數(shù)標(biāo)度上作圖時(shí)，血漿濃度圖譜的末端部分不總是近似于直線。所述平均值基于范圍從4至9的受試者數(shù)。獲得的納洛酮平均tl/2Z值范圍在9.89h(4xOXN10/5)至13.83h(lxOXN40/20)之間。對(duì)平均值有貢獻(xiàn)的tl/2Z值范圍很寬，然而對(duì)于進(jìn)行的任何比較，治療劑的tl/2Z值之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。-AUCINF計(jì)算具有可估計(jì)tl/2Z值的受試者的AUCINF值。一些AUCINF值是不可報(bào)告的，因?yàn)锳UC的外推部分占了AUCINF值的20%以上。僅有2xOXN20/10片劑1.64ng.h/mL的平均AUCINF值是可l艮告的。其他所有治療劑都沒(méi)有足以報(bào)告平均AUCINF值的數(shù)據(jù)。沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行治療劑之間的比較。每種治療劑的平均C^x值均在0.07ng/mL(4xOXN10/5)和0.08ng/mL(2xOXN20/10、lxOXN40/20和2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。每種固定組合片劑均提供彼此等效的納洛酮Cmax。所有比較固定組合片劑的C^x比例的90%置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。將固定組合片劑與參照產(chǎn)品進(jìn)行比較時(shí)，2xOXN20/10片劑比2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg的90%置信區(qū)間在生物等效性可建設(shè)性的80-125%界限以上。其余的固定組合片劑提供與參照產(chǎn)品等效的納洛酮Cmax。一tmax治療劑的中位數(shù)tmax值范圍從1h(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)至5h(2xOXN20/10)。每種治療劑的t鵬x值都具有寬范圍，任何治療劑的中位數(shù)t咖x值之間均無(wú)顯著差異。e)去甲羥考酮結(jié)果-AUCt獲得的去甲羥考酮AUCt值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCt值在436ng.h/mL(lxOXN40/20)和451ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。就AUCt而言，每個(gè)AUCt、每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的去甲羥考酮利用率。所有相對(duì)生物利用率計(jì)算值的90%置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之間。-tl/2Z獲得的去甲羥考酮tl/2Z值在治療劑之間一致。每種治療劑的平均tl/2Z值均在6.95h(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)和7.25h(lxOXN40/20)之間。;進(jìn)行的任何比較中治療劑的tl/2Z值之間均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。-AUCINF獲得的去甲羥考酮AUCINF值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCINF值均在441ng.h/mL(IxOXN40/20)和463ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。就AUCINF而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的羥考酮利用率。所有相對(duì)生物利用率計(jì)算值的90%置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。-Cmax獲得的去甲羥考酮c鵬值在治療劑之間一致。每種治療劑的平均C,值在24.26ng/mL(lxOXN40/20)和26.67ng/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的去曱羥考酮Cmax。所有C隨比例計(jì)算值的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。所有治療劑的中位數(shù)t^x值的范圍從3.5h至5h。任何治療劑的中位數(shù)Uax值之間均無(wú)顯著差異。畫去甲羥考酮:羥考酮AUCt比平均去甲羥考酮:羥考酮AUCt比的范圍從0.91(2xOXN20/10、lxOXN40/20和2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)至0.93(4xOXN10/5)。-去曱羥考酮:羥考酮AUCINF比平均去曱羥考酮:羥考酮AUCt比的范圍從0.90(lxOXN40/20)至0.94(4xOXN10/5)。f)羥嗎啡酮結(jié)果-AUCt獲得的羥嗎啡酮AUCt值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCt值在8ng.h/mL(4xOXN10/5)和9ng.h/mL(lxOXN額0)之間。就AUCt而言，4xOXN10/5片劑和lxOXN40/20片劑提供與參照治療劑等效的羥嗎啡酮利用率。2xOXN20/10片劑與2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg相比的卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性的下限以外。將固定組合片劑彼此比較時(shí)，2xOXN20/10片劑與lxOXN40/20相比的卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性的下限以外。固定組合片劑之間的其他比較的90%置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。-tl/2Z不可能有置信度地對(duì)所有受試者計(jì)算羥嗎啡酮的tl/2Z值，因?yàn)樵诎雽?duì)數(shù)標(biāo)度上作圖時(shí)，血漿濃度圖鐠的末端部分不總是近似于直線。所述平均值A(chǔ)^于范圍從2xOXN20/10片劑的9個(gè)至4xOXN10/5片劑的14個(gè)的受試者數(shù)。獲得的羥嗎啡酮平均tl/2Z值范圍在10.66h(2xOXN20/10)與14.09h(lxOXN40/20)之間。在固定組合片劑與參照產(chǎn)品的半衰期值之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而，lxOXN40/20的半衰期值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上長(zhǎng)于其他兩種強(qiáng)度的固定組合片劑。-AUCINF平均AUCINF值基于每種治療劑的小數(shù)目受試者。僅能計(jì)算具有可估計(jì)tl/2Z值的受試者的AUCINF值，并且一些AUCINF值是不可凈艮告的，因?yàn)锳UC的外推部分占了AUCINF值的20%以上。具有可報(bào)告AUCINF值的受試者數(shù)從4xOXN10/5片劑和1xOXN40/20片劑的4個(gè)至2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg的6個(gè)。平均AUCINF值的范圍在11ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)與18ng.h/mL(lxOXN40/20)之間。沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行治療劑之間的比較或計(jì)算卯％置信區(qū)間。Lmax每種治療劑都具有0.57ng/mL(4xOXN10/5)至0.72ng/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間的平均C鵬x值。每種固定組合片劑均提供低于參照治療劑的羥嗎啡酮Cmax。比較固定組合片劑與參照產(chǎn)品的C,比的相關(guān)90%置信區(qū)間均低于生物等效性可接受性的下限。每種固定組合片劑均提供彼此等效的羥嗎啡酮Cmax。比較固定組合片劑的所有C鵬x比的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。一tmax所有治療劑的中位數(shù)t咖x值均為2小時(shí)。在任何治療劑的中位數(shù)t咖x值之間均無(wú)顯著差異。-羥嗎啡酮:羥考酮AUCt比所有治療劑的羥嗎啡酮:羥考酮AUCt比均為0.02。國(guó)羥嗎啡酮:羥考酮AUCINF比平均羥嗎啡酮:羥考酮AUCINF比的范圍從0.02(2xOXN20/10)至0.03(4xOXN10/5、1xOXN40/20和2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg).g)去甲羥嗎啡酮結(jié)果-AUCt獲得的去曱羥嗎啡酮AUCt值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCt值在97ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)和104ng.h/mL(4xOXN10/5)之間。就AUCt而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的去甲羥嗎啡酮利用率。所有生物利用率計(jì)算值的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。-tl/2Z獲得的去甲羥嗎啡酮tl/2Z值在治療劑之間一致。每種治療劑的平均tl/2Z值均在10.04h(2xOXN20/10)和10.82h(4xOXN10/5)之間。在進(jìn)行的任何比較中治療劑的tl/2Z值之間均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。-AUCINF獲得的去曱羥嗎啡酮AUCINF值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCINF值均在101ng.h/mL(2xOXN20/10)和108ng.h/mL(4xOXN10/5)之間。就AUCINF而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并且彼此等效的去曱羥嗎啡酮利用率。所有相對(duì)生物利用率計(jì)算值的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。獲得的去曱羥嗎啡酮C鵬值在治療劑之間一致。每種治療劑的平均Cmax值范圍從4.90ng/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)至5.36ng/mL(4xOXN10/5)。比較固定組合片劑與參照產(chǎn)品的Cmax比范圍從97.8%至108.9%，均具有80-125%以內(nèi)的卯％置信區(qū)間。將固定組合片劑相互比較時(shí)，4xOXN10/5片劑與2xOXN20/10片劑相比的卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性的上限以外。固定組合片劑之間其他比較的90%置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。一lmax治療劑的中位數(shù)t咖x值范圍從4h至5h。在任何治療劑的中位數(shù)t鵬x值之間均無(wú)顯著差異。-去甲羥嗎啡酮:羥考酮AUCt比平均去甲羥嗎啡酮:羥考酮AUCt比的范圍從0.20(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)至0.23(4xOXN10/5)。-去甲羥嗎啡酮:羥考酮AUCINF比平均去甲羥嗎啡酮:羥考酮AUCINF比的范圍從0.21(2xOXN20/10和2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)至0.24(4xOXN10/5)。h)6p-納洛醇結(jié)果-AUCt獲得的6p-納洛醇AUCt值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCt值均在12ng.h/mL(2xOXN20/10)和14ng.h/mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。就AUCt而言，每種固定組合片劑均拔:供與參照治療劑等效并且彼此等效的6p-納洛醇利用率。所有生物利用率計(jì)算值的90%置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。-tl/2Z獲得的6p-納洛醇tl/2Z值在治療劑之間一致。每種治療劑的平均tl/2Z值均在14.37h(2xOXN20/10)和15.87h(lxOXN40/20)之間。在進(jìn)行的任何比較中治療劑的tl/2Z值之間均沒(méi)i統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。-AUCINF獲得的6p-納洛醇AUCINF值在治療劑之間非常一致。每種治療劑的平均AUCINF值均在13ng.mL(4xOXN10/5)和15ng.mL(2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg)之間。就AUCINF而言，每種固定組合片劑均提供與參照治療劑等效并JL波此等效的6p-納洛醇利用率。所有相對(duì)生物利用率計(jì)算值的90%置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。獲得的每種治療劑的6p-納洛醇平均C^x值范圍從0.39ng/mL(4xOXN10/5)至0.47ng/mL(lxOXN40/20)。將固定組合片劑與參照產(chǎn)品比較時(shí)，lxOXN40/20片劑與2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg相比的卯％置信區(qū)間高于生物等效性可接受性的上限。將固定組合片劑相互比較時(shí)，4xOXN10/5片劑與lxOXN40/20片劑相比以及2xOXN20/10片劑與lxOXN40/20片劑相比的90%置信區(qū)間均稍低于生物等效性可接受性的下限。所有其余比較的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界P艮之內(nèi)。治療劑的中位數(shù)t咖x值范圍從0.5h(2xOXN20/10)至8h(lxOXN40/20)，對(duì)于每種治療劑而言，均由構(gòu)成中位數(shù)值的范圍廣泛的個(gè)體tmax值組成。2XOXN20/10片劑的中位數(shù)Uax值顯著低于2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg。其余治療劑的中位數(shù)tmax值之間沒(méi)有其他顯著差異。-6卩-納洛醇:納洛酮AUCt比平均6P-納洛醇:納洛酮AUCt比的范圍從21.60(2xOXN20/10)至24.73(lxOXN40/20)。-6|3-納洛醇:納洛酮AUCINF比缺乏納洛酮的AUCINF估計(jì)值意味著僅能對(duì)2xOXN20/10片劑計(jì)算平均6(3-納洛醇:納洛酮AUCINF比。基于5名受試者的數(shù)據(jù)，其提供9.79的6P-納洛醇:納洛酮AUCINF比。7.臨床藥理學(xué)討論和結(jié)論低口服生物利用率4吏得無(wú)法對(duì)納洛酮進(jìn)行完整的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。這由低血漿濃度證實(shí)，意味著對(duì)多數(shù)受試者不可能估計(jì)納洛酮的AUCINF值。納洛酮-3-葡糖苷酸以高得多的濃度存在于血漿中，對(duì)多數(shù)受試者獲得了納洛酮-3-葡糖苷酸的AUCINF估計(jì)值。固定組合片劑中納洛酮組分的結(jié)論基于納洛酮-3-葡糖普酸的^lt。a)羥考酮2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg與固定纟且合片劑的平均血漿羥考酮濃度-時(shí)間曲線幾乎重合。對(duì)羥考酮進(jìn)行了生物等效性評(píng)估。每種生物等效性評(píng)估的卯％置信區(qū)間均在Frelt、FrelINF和Cn^比生物等效性可接受性的界限內(nèi)。羥考酮結(jié)果表明每種固定組合片劑強(qiáng)度彼此是生物等效的，并且與和納洛酮CR片劑一起給藥的Oxygesic也是生物等效的。在任何治療劑的Uax或tl/2Z值之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步證實(shí)了產(chǎn)品的相似性。施用參照產(chǎn)品后獲得的血漿羥考酮濃度與前期研究中施用OxyContin后觀察到的劑量調(diào)整羥考酮濃度相似。固定組合片劑的平均C咖x值稍低，但將它們與參照產(chǎn)品進(jìn)行比較時(shí)，C咖x比的置信區(qū)間在生物等效性可接受性的界限內(nèi)。b)代謝物:母體AUCINF比與預(yù)期一樣，施用固定組合片劑和Oxygesic加納洛酮之后血漿中可見(jiàn)的去甲羥考酮水平與獲得的羥考酮水平相似，^f吏得去甲羥考酮:羥考酮AUCINF比為約0.9。羥嗎啡酮和去甲羥嗎啡酮的水平遠(yuǎn)^f氐于羥考酮，AUCINF比為約0.02。這些代謝物:母體AUCINF比在固定組合片劑和參照治療劑中一致。c)去甲羥考酮、羥嗎啡酮和去曱羥嗎啡酮去甲羥考酮數(shù)據(jù)證實(shí)了羥考酮結(jié)果。每種生物等效性比較的卯%置信區(qū)間均在Frelt、FrelINF和Cmax比生物等效性可接受性的界限內(nèi)。在2xOXN20/10與2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg相比和2xOXN20/10與lxOXN40/20相比的羥嗎啡酮AUCt值之間觀察到了差異，但這些差異很小，僅90%置信區(qū)間的下限在生物等效性可接受性的界限以外。固定組合片劑就C,而言是彼此生物等效的，但各自提供在參照產(chǎn)品Cmax的80%至卯％之間的平均C鵬值。去曱羥嗎啡酮數(shù)據(jù)也證實(shí)了幾考酮結(jié)果。除一種以外的每種生物等效性比較的卯％置信區(qū)間均在Frelt、FrelINF和Cmax比生物等效性可接受性的界限內(nèi)。d)納洛酮平均血漿納洛酮濃度是低的，低于0.1ng/mL,并且看來(lái)具有雙相性，第二個(gè)峰出現(xiàn)在8至16小時(shí)之間。盡管所有的受試者確實(shí)具有可計(jì)量的血漿納洛酮濃度，但個(gè)體受試者的血漿納洛酮濃度低并且高度可變。觀察到的最高血漿納洛酮濃度為0.07至0.08ng/mL。檢查了早期研究的納洛酮藥代動(dòng)力學(xué)語(yǔ)。平均而言，劑量調(diào)整至lmg單劑量^^后,來(lái)自這些研究的平均C咖x值在4和15pg/mL之間，證實(shí)本文觀察到的低血漿納洛酮濃度與早期研究中測(cè)量的水平一致。對(duì)納洛酮進(jìn)行了生物等效性評(píng)估。血漿納洛酮濃度的多變性不允許估計(jì)AUCINF或因此估計(jì)FrelINF值。生物等效性估計(jì)基于Frelt值。每種生物等效性比較的卯％置信區(qū)間都在生物等效性可接受性的界限內(nèi)。納洛酮的平均C值相當(dāng)，并且六種生物利用率比較中的五種具有符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)的90%置信區(qū)間。治療劑的U^和tl/2Z值是可變的，然而任何治療劑之間對(duì)于這兩個(gè)M均無(wú)顯著差異。與預(yù)期一樣，施用固定組合片劑和Oxygesic加納洛酮之后血漿中可見(jiàn)的納洛酮-3-葡糖苷酸水平遠(yuǎn)高于獲得的納洛酮水平，使納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮AUCt比為約卯0。還以高于納洛酮的量測(cè)量到了6P-納洛醇，使6P-納洛醇:納洛酮AUCt比為約22。這些代謝物:母體AUCt比在固定組合片劑和參照治療劑中一致。e)納洛酮-3-葡糖苷酸平均血漿納洛酮-3-葡糖苷酸水平高于納洛酮，并且可以基于FrelINF值進(jìn)行生物利用率評(píng)估。對(duì)納洛酮-3-葡糖苷酸進(jìn)行了生物等效性評(píng)估。每種生物等效性比較的卯％置信區(qū)間均在Frelt、FrelINF和Cmax比生物等效性可接受性的界限內(nèi)。納洛酮-3-葡糖苷酸結(jié)a明每種固定組合片劑強(qiáng)度彼此是生物等效的，并且與Oxygesic加納洛酮也是生物等效的。在任何治療劑的任何t鵬或tl/2Z值之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步證實(shí)了產(chǎn)品的相似性。f)6P-納洛醇6卩-納洛醇數(shù)據(jù)證實(shí)了納洛酮和納洛酮-3-葡糖苷酸的結(jié)果。對(duì)于多數(shù)比較，治療劑之間沒(méi)有觀察到顯著差異，對(duì)于生物等效性比較，多數(shù)卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性界限內(nèi)。在固定組合產(chǎn)品的C腿值之間存在小差異，t鵬x數(shù)據(jù)的多變性導(dǎo)致了2xOXN20/10片劑與2xOxygesic20mg&2x納洛酮CR10mg之間的顯著差異。8.結(jié)論這些結(jié)果證實(shí)了固定組合片劑在施用的劑量范圍上的互換性。這也得到了治療劑間生物利用率比較的支持，羥考酮和納洛酮AUCINF和C^x的群幾何平均值比(測(cè)試相比于參照)的每個(gè)卯％置信區(qū)間均落入80%-125%范圍內(nèi)。還顯示固定組合片劑與和納洛酮CR片劑一起給藥的Oxygesic生物等效。這些數(shù)據(jù)還顯示固定組合片劑的羥考酮利用率與我們由單獨(dú)給藥的羥考酮所預(yù)期的相似，表明羥考酮的生物利用率不受共施用納洛酮的影響。因此，結(jié)果可總結(jié)如下從羥考酮和納洛酮-3-葡糖苷酸來(lái)看，每種固定組合片劑強(qiáng)度可互換。還顯示固定組合片劑與Oxygesic+納洛酮CR生物等效。在作為固定OXN組合施用的羥考酮和納洛酮以及作為開(kāi)放組合施用的羥考酮和納洛酮之間，治療中發(fā)生的不良事件的發(fā)生率沒(méi)有差異。實(shí)驗(yàn)3:食物對(duì)羥考酮和納洛酮藥代動(dòng)力學(xué)的影響1.目的:M究的目的是研究高脂肪早餐對(duì)以固定組合延長(zhǎng)釋放片劑施用的羥考酮和納洛酮生物利用率的影響(前^^能夠充分量化納洛酮的濃度和藥代動(dòng)力學(xué)度量)。對(duì)于該目的，研究了包含40mg鞋考酮和20mg納洛酮(OXN40/20)以及20mg羥考酮和10mg納洛酮(OXN20/10)的片劑。2.測(cè)試群使總計(jì)28名健康受試者接受研究藥物，目標(biāo)為24名受試者將完成研究并提供有效的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。韻入樹將滿足所有以下標(biāo)準(zhǔn)的受試者納入研究任何種族的男性或女性。年齡在18至45歲之間；BMI在19-29kg/m2的范圍內(nèi)，男性體重在60-100kg范圍內(nèi)，女性為55-卯kg。有懷孕可能的女性受試者必須使用可靠的避孕措施(如宮內(nèi)避孕器具[IUD、口月良避孕藥、屏蔽法)。已絕經(jīng)的女性受試者必須已絕經(jīng)l年，并且在不存在激素代替療法(HRT)的情況下須具有升高的血清促卵泡激素(FSH)。總體健康，證據(jù)為病史、身體檢查、臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、生命體征和心電圖(ECG)均無(wú)顯著的異常發(fā)現(xiàn)。生命體征(仰臥位休息3分鐘后)必須在以下范圍內(nèi)口腔體溫在35.0-38.0。C之間；收縮壓90-140mmHg;舒張壓50-90mmHg;脈搏率40-100bpm。站立位3分鐘后再次測(cè)量血壓和脈搏。由仰臥位站起3分鐘后，收縮壓降不應(yīng)高于20mmHg，舒張壓降不應(yīng)高于10mmHg，脈博率提高不高于20bpm。愿意食用研究中提供的所有食物。如果有的話，受試者的初級(jí)護(hù)理醫(yī)師在最近12個(gè)月中證實(shí)該受試者適于參與臨床研究。微樹從研究中排除的受試者為符合以下標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)的受試者懷孕(提供陽(yáng)性p-hCG妊娠測(cè)試結(jié)果)或正在哺乳的女性受試者。在其研究藥物第一次給藥前3個(gè)月內(nèi)接觸任何試驗(yàn)藥或安慰劑；在其研究藥物第一次給藥前30天內(nèi)的任何重要疾病；在病史、身體檢查或?qū)嶒?yàn)室分析的研究前篩選中任何臨床上顯著的異常；在其第一次研究藥物給藥前21天內(nèi)使用任何處方藥(除了用于絕經(jīng)女性的HRT和避孕藥)，或7天內(nèi)使用非處方藥，包括控酸藥、維生素、草本產(chǎn)品和/或礦物質(zhì)補(bǔ)充劑；安全性群包括接受研究藥物并進(jìn)行至少一項(xiàng)給藥后安全性評(píng)估的所有受試者。全分析群為具有有效藥代動(dòng)力學(xué)參氣變量的受試者組。為了具有有效的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，受試者必須在給藥后12小時(shí)內(nèi)^L生嘔吐。人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可得自下文的表27。表27:受試者人口統(tǒng)計(jì)及其他基線特征全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>3.研究設(shè)計(jì)、測(cè)試治療、劑量和給藥模式炎廁柳使用與實(shí)施例2相同的片劑。鄉(xiāng)財(cái)這是健康成年男性和女性受試者中的單劑量標(biāo)簽公開(kāi)的4種治療方式4階段隨機(jī)交叉研究。根據(jù)隨機(jī)分配表(RAS)為四種治療方式中的每一種分配受試者。每一研究階段的給藥之間至少有7天的清洗期。受試者在第一個(gè)給藥日(第1天)前~1天內(nèi)參加篩選訪視。在每個(gè)研究階段中，受試者在給藥前一天(第-1天)到研究地點(diǎn)報(bào)到。禁食過(guò)夜至少10小時(shí)后，在第二天早晨(第1天)施用正確的研究藥物。隨機(jī)接受進(jìn)食狀態(tài)治療的受試者在給藥前消費(fèi)FDA標(biāo)準(zhǔn)高脂肪早餐。不允許食用其他食物，直至給藥后4小時(shí)。分配至接受禁食狀態(tài)治療的受試者不食用任何食物，直至給藥后4小時(shí)。采集藥代動(dòng)力學(xué)血樣(6ml)至給藥后96小時(shí)。受試者在給藥后留在研究地點(diǎn)48小時(shí)。受試者返回研究地點(diǎn)提供72和96小時(shí)的血樣。在整個(gè)研究過(guò)程中記錄不良事件(AE)。受試者在研究階段4的給藥后7-10天或中斷研究情況下最后一次給藥后7-10天參加研究后評(píng)估。圖29給出了治療表的總結(jié)。滋々W甜才《'研究中施用的治療方式如下A-l片OXN4麵，進(jìn)食。B=1片OXN，5，進(jìn)食C=1片OXN衡。，禁食D=1片OXN，5，禁食4.測(cè)試參數(shù)考慮的主要M為藥代動(dòng)力學(xué)^t和安全性^lt。4.1藥代動(dòng)力學(xué)M絲豕產(chǎn)財(cái)在四個(gè)研究階段中的每一個(gè)中按如下從每名受試者獲得用于測(cè)定羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮、去甲羥嗎啡酮、納洛酮、6p-納洛酮、納洛酮-3-葡糖苷酸和6j3-納洛酮-3-葡糖苷酸濃度的血樣(6mL):恰在給藥前以及給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48、72和96小時(shí)(每個(gè)研究階段22個(gè)血樣)。箱動(dòng)力#錄由羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮、去甲幾嗎啡酮、納洛酮、6(5-納洛酮、納洛酮-3-葡糖苷酸和6p-納洛酮-3-葡糖苷酸血漿濃度計(jì)算以下藥代動(dòng)力學(xué)M:從給藥時(shí)間至最后一個(gè)可測(cè)量濃度計(jì)算的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCt);從給藥時(shí)間至無(wú)窮大計(jì)算的的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCINF);觀察到的最高血漿濃度(C皿J;觀察到最高血漿濃度的時(shí)間點(diǎn)(tmax);末期速率常數(shù)(XZ);表觀末期半衰期(t^Z);羥考酮與代謝物以及納洛酮與代謝物的代謝物:母體比。在圖30至37中，對(duì)于羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮和納洛酮-3-葡糖苷酸，AUC值以ng.h/mL給出，C咖x值以ng/mL給出。對(duì)于納洛酮、6p-納洛醇、和6p-納洛醇-3-葡糖苷酸，AUC值以pg.h/mL給出，C^x值以pg/mL給出。斜動(dòng)力夢(mèng)辨使用線性梯形法計(jì)算AUCt值?？赡軙r(shí)，使用確定在末端對(duì)數(shù)-線性期中的點(diǎn)估計(jì)kZ值。由In2與XZ的比例測(cè)定tVSZ值。由最終觀察血漿濃度(Clast)與XZ的比例計(jì)算最后一個(gè)測(cè)量點(diǎn)與無(wú)窮大之間血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。將其與AUCt相加獲得AUCINF。使用WinNolin企業(yè)版,4.1版進(jìn)行所有的計(jì)算。安全性群用于概述并圖示血漿濃度數(shù)據(jù)。按時(shí)間點(diǎn)和治療方式劃分并按性別劃分以連續(xù)數(shù)據(jù)概述每種分析物(羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮、去甲羥嗎啡酮、納洛酮、6p-納洛醇、納洛酮-3-葡糖苷酸和6(5-納洛醇-3-葡糖苷酸)的血漿濃度數(shù)據(jù)。對(duì)于每種治療方式，還將每種分析物的個(gè)體和平均血漿濃度對(duì)時(shí)間作圖。藥代動(dòng)力學(xué)度量的全分析群用于概述藥代動(dòng)力學(xué)度量。按治療方式和性別(無(wú)論如何每種性別最少有5名受試者)以連續(xù)數(shù)據(jù)概述每種分析物的藥代動(dòng)力學(xué)度量(AUCt、tl/2Z、XZ、AUCINF、Cmax和tmax)。使用得自給藥后12小時(shí)內(nèi)W生嘔吐的受試者的藥代動(dòng)力學(xué)樣品測(cè)定這些度量。使用混合效果線性模型分析AUCt、AUCINF(如果可得的話)和C^x的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)，其中使用治療方式、順序和階段的固定期限和受試者的隨機(jī)期限。假定滿足復(fù)合對(duì)稱性。由治療方式的LS平均值估計(jì)治療群的幾何平均值。通過(guò)將治療方式最小均方之間的差異(測(cè)試-參照)指數(shù)化來(lái)估計(jì)治療群幾何平均值的比值，并計(jì)算比值的卯%置信區(qū)間。使用混合效果線性模型分析t皿、XZ和tV2Z數(shù)據(jù)，其中使用治療方式、順序和階段的固定期限和受試者的隨機(jī)期限。假定滿足復(fù)合對(duì)稱性。通過(guò)治療方式的LS平均值估計(jì)治療群的平均值。由最小均方計(jì)算治療方式的差異及其相關(guān)的90%置信區(qū)間。感興趣的是以下比較治療方式A與C:其中估計(jì)進(jìn)食與禁食狀態(tài)下來(lái)自固定組合延長(zhǎng)釋放片劑OXN40/20的所有分析物的相對(duì)生物利用率(Freit、FrellNF)和Cmax比(即食物在OXN40/20上的效應(yīng))。治療方式B與D:其中估計(jì)進(jìn)食與禁食狀態(tài)下來(lái)自固定組合延長(zhǎng)釋放片劑OXN10/5的所有分析物的相對(duì)生物利用率(Freit、FrellNF)和Cmax比(即食物在OXN10/5上的效應(yīng))。此外，使用數(shù)目、平均值、標(biāo)準(zhǔn)偏差、最小值和最大值概述AUCt和AUCINF(可能時(shí))的代謝物:母體比。4.2安全性評(píng)估對(duì)接受研究藥物并進(jìn)行至少一次給藥后安全性評(píng)估的所有受試者進(jìn)行安全性評(píng)估(安全性群)。對(duì)群中包括的所有受試者列出所有的安全性數(shù)據(jù)。安全性評(píng)估由監(jiān)控并記錄全部不良事件和嚴(yán)重不良事件、定期監(jiān)測(cè)血液學(xué)、血液化學(xué)和尿值、定期測(cè)量生命體征和進(jìn)行身體檢查、ECG和脈搏測(cè)角術(shù)組成。不良事件(AE)^:研究中施用了藥物產(chǎn)品(包括安慰劑)的受試者中發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件，它不一定與研究藥物有因果關(guān)系。不良事件可以為在時(shí)間上與使用醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)的不利的非意向體征(包括異常實(shí)驗(yàn)室所見(jiàn))、癥狀或疾病，不管是否認(rèn)為與該醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)，4壬何新疾病或現(xiàn)有疾病的加重，非方案所需測(cè)量的實(shí)驗(yàn)室值或其他臨床測(cè)試(如ECG或X射線)中的任何導(dǎo)致癥狀、治療的改變或研究藥物的中斷的劣化。將研究中接受研究藥物的受試者發(fā)生的所有AE(從簽署知情同意至受試者最后一次研究訪視后7天)收集在CRF的AE頁(yè)上。對(duì)于每個(gè)AE，記錄以下信息AE(如頭痛)開(kāi)始時(shí)間和日期停止時(shí)間和日期嚴(yán)重度采取的研究藥物行為采取的其他行為與研究藥物的關(guān)系結(jié)果嚴(yán)重性。由單一原因引起的一系列體征和癥狀應(yīng)報(bào)告為單一不良事件(如發(fā)燒、WBC升高、咳嗽、異常的胸部x射線等全部可以報(bào)告為"肺炎，，)。嚴(yán)重不良事件(SAE)是任何劑量下發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，所述事件導(dǎo)致死亡；危及生命；需JH^院病人住院治療或延長(zhǎng)已有的住院治療；導(dǎo)致永久性或重大殘疾/無(wú)能力；或?yàn)橄忍煨援惓?出生缺陷。不產(chǎn)夢(mèng)伴為、浙將簽署知情同意后經(jīng)過(guò)所有研究階段至研究結(jié)束發(fā)生的不良事件收集在CRF上。還包括研究藥物給藥后立即發(fā)生的和研究藥物最后一次給藥7天后發(fā)生的不良事件。將不良事件劃分進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)，所述標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)來(lái)自根據(jù)MedDRA編碼字典的逐字描述(研究者術(shù)語(yǔ))。通過(guò)系統(tǒng)器官分類中成套的優(yōu)選術(shù)語(yǔ)描述AE。對(duì)于每個(gè)治療組，通itJL示AE的發(fā)生率來(lái)概述AE。AE的發(fā)生率基于發(fā)生AE的受試者的數(shù)目和百分比。盡管MedDRA術(shù)語(yǔ)可以在受試者中l(wèi)艮告多于一次，但該受試者在該MedDRA術(shù)語(yǔ)的發(fā)生率計(jì)數(shù)中只計(jì)算一次。使用治療中發(fā)生的體征和癥狀(TESS)原理分析不良事件數(shù)據(jù)。治療中發(fā)生的體征和癥狀定義為這樣的不良事件在治療前不存在而在治療過(guò)程中發(fā)生；以基線存在但在治療前停止而在治療中再次出現(xiàn)或者相對(duì)于治療前的狀態(tài)在嚴(yán)重性或頻率上惡化。就該才艮告而言，僅概述治療中發(fā)生的不良事件。5.結(jié)果秀劍力夢(mèng)錄羥考酮、納洛酮-3-葡糖苷酸和納洛酮的藥代動(dòng)力學(xué)M示于圖30至37。在孝銜潛果-AUCt獲得的羥考酮AUCt值在兩種OXN10/5治療方式之間和兩種OXN40/20治療方式之間均一致。在高脂肪飲食后給予任一強(qiáng)度的OXN提供與過(guò)夜禁食后給予的OXN等效的羥考酮生物利用率。各生物利用率計(jì)算值的90%置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。-tl/2Z獲得的羥考酮tl/2Z值在治療方式之間看來(lái)是一致的。各個(gè)治療方式的平均tl/2Z值在4.12h(OXN10/5禁食)至5.10h(OXN40/20禁食)之間。-AUCINF獲得的羥考酮AUCINF值在OXN10/5治療方式之間和OXN40/20治療方式之間非常一致。對(duì)于OXN10/5和OXN40/20強(qiáng)度，在高脂肪飲食后給予OXN均提供與過(guò)夜禁食后給予OXN等效的羥考酮生物利用率。生物利用率計(jì)算值的卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。對(duì)于OXN10/5和OXN40/20，食物使觀察到的平均羥考酮Cmax值提高約24%。每種治療方式的中位數(shù)t咖x值范圍從2.5h(OXN40/20禁食)至3.5h(OXN10/5進(jìn)食)。OXN40/20禁食的中位數(shù)Uax在數(shù)值上低于OXN40/20進(jìn)食的中位數(shù)tmax，OXN40/20進(jìn)食與OXN40/20禁食之間差異的卯％置信區(qū)間為0.35至2.17。OXN10/5進(jìn)食與OXN10/5禁食之間差異的90%置信區(qū)間為-0.61至1.11。去f在孝朥，殺哮舉^^和去f在哮啡^^^"果去曱羥考酮和去曱羥嗎啡酮數(shù)據(jù)支持羥考酮數(shù)據(jù)的觀察。對(duì)于AUC和Cmax比較，羥嗎啡酮數(shù)據(jù)是可變的。-去甲羥考酮:羥考酮AUCt比平均去甲羥考酮:羥考酮AUCt比的范圍從0.66(OXN10/5進(jìn)食)至0.91(OXN40/20禁食)。-去甲羥考酮:羥考酮AUCINF比平均去曱羥考酮:羥考酮AUCINF比的范圍從0.66(OXN10/5進(jìn)食)至0.91(OXN40/20禁食)。-羥嗎啡酮:羥考酮AUCt比平均羥嗎啡酮:羥考酮AUCt比的范圍從O.Ol(OXN10/5禁食和進(jìn)食)至0.02(OXN40/20禁食和進(jìn)食)。-羥嗎啡酮:羥考酮AUCINF比缺少羥嗎啡酮的AUCINF估計(jì)值意味著僅能對(duì)OXN40/20進(jìn)食計(jì)算平均羥嗎啡酮:羥考酮比?；贗O名受試者的數(shù)據(jù)，該治療方式提供0.02的平均羥嗎啡酮:羥考酮比。國(guó)去甲羥嗎啡酮:羥考酮AUCt比平均去甲羥嗎啡酮:羥考酮AUCt比的范圍從0.20(OXN10/5進(jìn)食)至0.28(OXN40/20禁食)。-去甲羥嗎啡酮:羥考酮AUCINF比平均去曱羥嗎啡酮:羥考酮AUCINF比的范圍從0.22(OXN10/5進(jìn)食和OXN40/20進(jìn)食)至0.29(OXN20/40禁食)。郝駒-,潛夯凝絲-AUCt獲得的納洛酮-3-葡糖普酸AUCt值在兩種OXN10/5治療方式之間和兩種OXN40/20治療方式之間均一致。在高脂肪飲食后給予任一強(qiáng)度的OXN提供與過(guò)夜禁食后給予的OXN等效的納洛酮-3-葡糖苷簡(jiǎn)酸利用率。各生物利用率計(jì)算值的卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。-tl/2Z獲得的納洛酮-3-葡糖苷酸t(yī)l/2Z值看來(lái)在OXN40/20禁食和OXN40/20進(jìn)食之間一致(分別為7.7h和7,4h)。OXN10/5禁食的平均納洛酮-3-葡糖苷酸t(yī)l/2Z值(9.1h)看來(lái)高于其他治療方式。OXN10/5進(jìn)食的平均納洛酮-3-葡糖苷酸t(yī)l/2Z值與OXN40/20近似。-AUCINF獲得的納洛酮-3-葡糖苷酸AUCINF值在兩種OXN10/5治療方式之間和兩種OXN40/20治療方式之間均一致。在高脂肪飲食后給予任一強(qiáng)度的OXN提供與過(guò)夜禁食后給予的OXN等效的納洛酮-3-葡糖苷酸利用率。各生物利用率計(jì)算值的卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。對(duì)于OXN10/5或OXN40/20，食物均未提高，見(jiàn)察到的平均納洛酮-3-葡糖苷酸C^x值。將OXN進(jìn)食與OXN禁食相比的Cmax比的卯%置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。-tmax每種治療方式的中位數(shù)t咖x值范圍從0.5h(OXN40/20禁食)至2.5h(OXN40/20進(jìn)食)。與羥考酮一樣，食物看來(lái)對(duì)OXN10/5和OXN40/20均提高了中位數(shù)t咖x值。OXN10/5進(jìn)食與OXN10/5禁食之間差異的90%置信區(qū)間為0.52-2.02。OXN40/20進(jìn)食與OXN40/20禁食之間差異的90%置信區(qū)間為1.13-2.70。辨洛銜、6y-辨洛華々6,-射洛摹3/6-葡潛夯磁錄果與預(yù)期一樣，納洛酮濃度是低的，因此納洛酮結(jié)果不支持完全藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。血漿濃度數(shù)據(jù)的多變性導(dǎo)致生物利用率計(jì)算值具有非常寬的90%置信區(qū)間。對(duì)于多數(shù)受試者，血漿納洛酮數(shù)據(jù)不支持估計(jì)XZ值。因此不可能外推血漿納洛酮曲線以獲得AUCINF值。缺少納洛酮的AUCINF估計(jì)值意味著不能對(duì)OXN10/5禁食或進(jìn)食計(jì)算代謝物:母體AUCINF比。6B-納洛醇數(shù)據(jù)也是可變的，多數(shù)目的比較的卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限以外。就AUCt和AUCINF比較而言，6B-納洛醇-3-葡糖苷酸數(shù)據(jù)支持納洛酮-3-葡糖苷酸數(shù)據(jù)的觀察。食物引起6B-納洛醇-3-葡糖苷酸平均C腿值的提高，平均6fi-納洛醇-3-葡糖苷酸Cmax值在食物存在下高約35%至42%。-納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮AUCt比平均納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮AUCt比的范圍從910(OXN40/20進(jìn)食)至5091(OXN10/5禁食)。-納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮AUCINF比平均納洛酮-3-葡糖苷酸:納洛酮AUCINF比對(duì)OXN40/20禁食為360(基于3名受試者的數(shù)據(jù))，對(duì)于OXN40/20禁食為614(基于6名受試者的數(shù)據(jù))。-6fi-納洛醇:納洛酮AUCt比平均615-納洛醇:納洛酮AUCt比的范圍從17.9(OXN40/20進(jìn)食)至99.7(OXN10/5禁食)。-6B-納洛醇:納洛酮AUCINF比平均6B-納洛醇:納洛酮AUCINF比對(duì)OXN40/20禁食為7.4(基于3名受試者的數(shù)據(jù))，對(duì)于OXN40/20進(jìn)食為13.5(基于5名受試者的數(shù)據(jù))。畫615國(guó)納洛醇-3/6-葡糖苷酸:納洛酮AUCt比平均6fi-納洛醇-3/6-葡糖苷酸:納洛酮AUCt比的范圍從7卯(OXN40/20進(jìn)食)至5091(OXN20/5禁食)。-615-納洛醇-3/6-葡糖苷酸:納洛酮AUCINF比平均6fi-納洛醇3/6-葡糖普酸:納洛酮AUCINF比對(duì)OXN40/20禁食為302(基于3名受試者的數(shù)據(jù))，對(duì)于OXN40/20進(jìn)食為623(基于5名受試者的數(shù)據(jù))。安全#一名受試者在OXN10/5禁食階^L生了急性喉炎和呼吸困難的SAE。停用了研究藥物，受試者中斷*認(rèn)為與研究藥物無(wú)關(guān)的事件中完全恢復(fù)。在治療中惡心、疲勞和頭痛是最常才艮告的AE。6.結(jié)論財(cái)秀理夢(mèng)#論預(yù)計(jì)低口服生物利用率會(huì)使得無(wú)法對(duì)納洛酮進(jìn)行完整的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。這由低血漿濃度證實(shí)，意味著對(duì)多數(shù)受試者不可能估計(jì)納洛酮AUCINF值。納洛酮-3-葡糖苷酸以高得多的濃度存在于血漿中，并且對(duì)多數(shù)受試者獲得了納洛酮-3-葡糖苷酸的AUCINF估計(jì)值。固定組合片劑中納洛酮組分的結(jié)論基于納洛酮-3-葡糖苷酸的參數(shù)。食物看來(lái)對(duì)于任一OXN強(qiáng)度均不影響羥考酮利用率，因?yàn)樵谶^(guò)夜禁食之后或高脂肪早餐之后給予的OXN均提供等效量的羥考酮。在高脂肪早餐后施用OXN對(duì)兩種OXN強(qiáng)度均提高了平均觀察到的C咖x值。然而，對(duì)平均血漿譜的檢查顯示，對(duì)任一OXN強(qiáng)度而言，該差異在數(shù)值上很小，不太可能是臨床上顯著的。食物對(duì)羥考酮的半衰期沒(méi)有影響。在過(guò)夜禁食或高脂肪早餐之后施用OXN的平均羥考酮半衰期類似，并且與先前記錄的羥考酮半衰期一致。去甲羥考酮和去甲羥嗎啡酮數(shù)據(jù)支持對(duì)羥考酮數(shù)據(jù)進(jìn)行的觀察。食物看來(lái)不影響來(lái)自任一強(qiáng)度OXN的納洛酮-3-葡糖苷酸生物利用率，因?yàn)樵谶^(guò)夜禁食之后或高脂肪早餐之后給予時(shí)均由OXN提供等效量的納洛酮-3-葡糖普酸。在高脂肪早餐后施用OXN不影響任一OXN強(qiáng)度的平均納洛酮-3-葡糖苷酸C咖x值。與C咖x比相關(guān)的卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性的80-125%界限內(nèi)。OXN進(jìn)食與OXN禁食相比的納洛酮-3-葡糖普酸"/22和tmax值中存在些許多變性。然而，觀察到的差異很小，不太可能是臨床上顯著的。血漿納洛酮和6B-納洛醇數(shù)據(jù)是可變的，并且不支持對(duì)納洛酮-3-葡糖苷酸進(jìn)行的觀察。除了與過(guò)夜禁食后施用相比，在高脂肪早餐后施用的OXN顯著提高了觀察到的平均Cmax以外，6fi-納洛醇-3-葡糖苷酸記錄的數(shù)據(jù)與納洛酮-3-葡糖普酸更為一致。安全性食物看來(lái)不對(duì)AE的發(fā)生有任何影響，不是安全性問(wèn)題。7.概述與禁食狀態(tài)施用OXN40/20和OXN10/15相比，在高脂肪早餐后施用OXN40/20和OXN10/5不影響羥考酮或納洛酮-3-葡糖苷酸的生物利用率。食物的存在不改變納洛酮-3-葡糖苷酸的C皿值，稍微提高羥考酮的平均C^x值，盡管認(rèn)為這不具有臨床重要性。實(shí)驗(yàn)4:納洛酮對(duì)鎮(zhèn)痛效力的影響1.目的^研究的目的是評(píng)估在健康(正常)志愿者中納洛酮持續(xù)釋放片劑(5mg、15mg和45mg)是否會(huì)阻斷羥考酮20mg的阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑特性以及阻斷至何種程度。因此，^研究設(shè)計(jì)為提供產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)痛活性的納洛酮和羥考酮?jiǎng)┝勘鹊淖C據(jù)。該數(shù)據(jù)應(yīng)該支持開(kāi)發(fā)羥考酮和納洛酮延長(zhǎng)釋放片劑的組合產(chǎn)品。2.測(cè)試群鄉(xiāng)舉絲舉將總計(jì)21名健康成年男性和女性受試者隨機(jī)化。替換中途退出者，目標(biāo)為20名受試者(IO名男性，IO名女性)會(huì)完成研究并提供有效的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。韻入絲研究中包括符合全部以下標(biāo)準(zhǔn)的受試者年齡范圍21至45歲的受試者；有懷孕可能的女性受試者在篩選時(shí)必須具有陰性尿M測(cè)試；根據(jù)Broca的正常的體重與身高關(guān)系:體重kg/(身高[cml-100)=0.8至1.2;通過(guò)基線病史、身體檢查、生命體征(血壓、心率)、血液學(xué)、血液化學(xué)、尿分析和ECG測(cè)定均無(wú)顯著的異常所見(jiàn)；以書面知情同意證明愿意遵循方案的要求。微絲研究中排除符合以下標(biāo)準(zhǔn)中任一項(xiàng)的受試者對(duì)羥考酮、納洛酮、精神藥物或催眠藥的任何超敏史；藥物或酒精濫用史，在研究前尿藥物篩選中呈陽(yáng)性；之前3個(gè)月中的阿片樣物質(zhì)使用史；可能顯著干擾參照或測(cè)試藥物的胃腸吸收、分布、代謝或排泄的任何醫(yī)學(xué)或外科病癥。這包括胃腸道、肝、腎和/或造血器官的任何嚴(yán)重疾病史；心血管、肺、神經(jīng)、內(nèi)分泌或精神疾病史；與病因?qū)W無(wú)關(guān)的頻繁的惡心或嘔吐史；在之前60天中參與臨床藥物研究；在ii7^Mf究前4周中任何重大疾??；在研究開(kāi)始前7天中或本研究過(guò)程中使用任何藥物(除了口服避孕藥)；拒絕在研究藥物施用之前6小時(shí)和之后7小時(shí)禁食；過(guò)度攝入酒精(每周>21單位畔酒或烈性酒或其他形式的等效物)；在第一次給藥24小時(shí)內(nèi)消費(fèi)酒精飲料；在研究藥物施用前卯天內(nèi)捐獻(xiàn)血或血產(chǎn)品；任何釆血禁忌癥。下文的表28概述了以性別劃分的人口統(tǒng)計(jì)特征。表28:受試者人口統(tǒng)計(jì)及其他基線特征安全性群<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>在基線安全性群中男性和女性受試者之間沒(méi)有顯著的人口統(tǒng)計(jì)或基線特征差異。女性受試者通常較男性受試者更矮更輕，并具有更低的BMI。由于該研究為交叉設(shè)計(jì)，因此在基線治療組之間沒(méi)有人口統(tǒng)計(jì)差異。3.研究設(shè)計(jì)、測(cè)試治療劑、劑量和給藥模式炎廁柳使用與實(shí)施例l相同的制劑。械財(cái)這是在健康成年男性和女性受試者中進(jìn)行的單位點(diǎn)單劑量雙盲安慰劑對(duì)照的5種治療方式5階段隨機(jī)平衡交叉研究。進(jìn)行該研究以評(píng)估羥考酮仍發(fā)揮足夠的鎮(zhèn)痛活性的納洛酮與羥考酮的劑量比。為才艮據(jù)隨機(jī)分配表(RAS)大綱中描述的5種治療方式的每一種分配受試者。存在7天的清洗期。受試者在第一個(gè)給藥日的3周內(nèi)參加篩選訪視。在每個(gè)研究階段中，受試者在給藥前至少1小時(shí)到研究地點(diǎn)報(bào)到。對(duì)他們施用研究藥物并留在研究地點(diǎn)12小時(shí)，除非他們表現(xiàn)出任何阿片樣物質(zhì)效果或其他發(fā)現(xiàn)，這根據(jù)主要研究者的意見(jiàn)需要延長(zhǎng)受試者在研究位置的停留時(shí)間。受試者在取過(guò)12小時(shí)血樣后放行，并返回研究地點(diǎn)提供24小時(shí)血樣。測(cè)試藥物的給藥在6小時(shí)過(guò)夜禁食后進(jìn)行，患者保持禁食至給藥后7小時(shí)。在給藥前40分鐘內(nèi)和給藥后1、3和6小時(shí)進(jìn)行藥效學(xué)測(cè)量，包括疼痛相關(guān)誘發(fā)電位(EEG)、階段性/持續(xù)性痛強(qiáng)度估計(jì)、EEG背景活性、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位和階段性/持續(xù)性痛中的追蹤性能。在給藥前和給藥后l、2、3、4、6、8和12小時(shí)評(píng)估有跡象的癥狀(疲勞、惡心、頭暈和嗜睡)。受試者還在中斷研究后或研究階段5的給藥后參加研究后評(píng)估。圖38展示了本研究的設(shè)計(jì)。甜浙根據(jù)確定的隨機(jī)分配表(RAS)施用以下治療方案A=1片羥考酮PR20mg+1片納洛酮PR5mg+2片納洛酮安慰劑(Oxynal20/5)B=1片羥考酮PR20mg+l片納洛酮PR15mg+2片納洛酮安慰劑(Oxynal20/15)C=1片羥考酮PR20mg+3片納洛酮PR15mg(Oxynal20/45)D=1片羥考酮PR20mg+3片納洛酮安慰劑(羥考酮PR)E=1片羥考酮安慰劑+3片納洛酮安慰劑(安慰劑)在每個(gè)階段中施用研究藥物后24小時(shí)取藥代動(dòng)力學(xué)血樣(9mL)。在5個(gè)研究階段的每一個(gè)中恰在給藥前和給藥后1、2、3、4、5、6、8、12和24小時(shí)對(duì)每名受試者獲得用于測(cè)定羥考酮、去曱羥考酮、羥嗎啡酮、去甲羥嗎啡酮、納洛酮、6-B-納洛醇、納洛酮-3-葡糖香酸和納洛醇-葡糖苷酸濃度的血樣(每個(gè)研究階段10個(gè)血樣)。4.效力^L4.1實(shí)驗(yàn)疼痛模型通過(guò)實(shí)驗(yàn)人疼痛模型評(píng)估鎮(zhèn)痛效果，所述模型基于用氣態(tài)co2具體階段性疼痛刺激鼻粘膜后的化學(xué)軀體感覺(jué)疼痛相關(guān)皮層電位(chemosomatosensorypain-relatedcorticalpotentials,CSSEP)和疼痛評(píng)價(jià)。此外，利用流量和溫度受控的干燥空氣刺激鼻粘膜來(lái)估計(jì)所產(chǎn)生的持續(xù)性痛的強(qiáng)度。在本疼痛模型中，以以下作為鎮(zhèn)痛指示治療后疼痛評(píng)價(jià)的降^f氐和/或治療后疼痛相關(guān)誘發(fā)電位幅度的降低和/或治療后疼痛相關(guān)誘發(fā)電位的延&目對(duì)于治療前值的提高。對(duì)每個(gè)co2濃度分別進(jìn)行評(píng)估。主要靶M為疼痛相關(guān)誘發(fā)腦電位1.疼痛相關(guān)誘發(fā)電位基線至峰的幅度Pl、Nl和P2、峰至峰的幅度PlNl和N1P22.疼痛相關(guān)誘發(fā)電位的延遲P1、N1和P23.階段性(C02-)痛的強(qiáng)度估計(jì)4.持續(xù)性痛的強(qiáng)度估計(jì)圖39展示了實(shí)驗(yàn)疼痛模型的示意圖。在該實(shí)驗(yàn)中，受試者舒適地坐在空調(diào)室中。為了掩蓋化學(xué)刺激器的開(kāi)關(guān)聲，使用約50dBSPL的白噪聲。在疼痛刺激鼻粘膜以后，受試者通過(guò)直觀類比標(biāo)度評(píng)價(jià)感知的疼痛的強(qiáng)度。伴隨刺激，記錄來(lái)自5個(gè)位置(Fz、Cz、Pz、C3、C4)的EEG并獲得疼痛相關(guān)誘發(fā)電位。關(guān)發(fā)^發(fā)的^/^^在實(shí)際實(shí)驗(yàn)之前兩周內(nèi)進(jìn)行的訓(xùn)練時(shí)段中，受試者開(kāi)始熟悉實(shí)驗(yàn)條件和過(guò)程。具體地，訓(xùn)練呼吸技術(shù)，通過(guò)所述技術(shù)可以在刺激過(guò)程中避免鼻腔內(nèi)的呼吸流(腭咽閉合)。否則呼吸流可能影響誘發(fā)電位的測(cè)量，將不可能研究瞬時(shí)特征。在藥物給藥后6小時(shí)的時(shí)期進(jìn)行鎮(zhèn)痛度量測(cè)量。在每個(gè)研究中，進(jìn)行4個(gè)鎮(zhèn)痛度量時(shí)段。時(shí)段O:基線，恰在研究藥物給藥前時(shí)段l-3:研究藥物給藥后l、3和6小時(shí)一個(gè)時(shí)段持續(xù)36分鐘。在前20分鐘中應(yīng)用40個(gè)階段性C02刺激(20個(gè)70%濃度的刺激和20個(gè)600/。濃度的刺激，刺激間間隔30s)。應(yīng)答于這些刺激，記錄疼痛相關(guān)電位和主觀強(qiáng)度估計(jì)。其后誘發(fā)持續(xù)性痛16分鐘，受試者須評(píng)價(jià)鈍性灼痛的強(qiáng)度。岸縱耕發(fā)絲痛微在左鼻孔中存在的溫度(36.5。C)和濕度(80%相對(duì)濕度)受控的恒流空氣流中混合C02刺激(刺激持續(xù)時(shí)間200ms，刺激間間隔30s)。如先前的出版物所證明的，進(jìn)行C02刺激不同時(shí)激活鼻粘膜中的機(jī)械感受器或溫度感受器。在階段性刺激之間的間隔中，受試者進(jìn)行顯示屏上的簡(jiǎn)單的追蹤任務(wù)。他們須使用操縱桿使小方塊保持在隨機(jī)到處移動(dòng)的較大的方塊內(nèi)。^微絲勢(shì)勝翻齒在階段性刺激期之后，通過(guò)溫度(32。C)、流量(8L*miiT1)和濕度(20%相對(duì)濕度)受控的干燥空氣流在右鼻孔中誘發(fā)持續(xù)性痛16分鐘。4.2藥代動(dòng)力學(xué)M由羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮、納洛酮、6-B-納洛醇、納洛酮-3-葡糖苷酸和納洛醇-葡糖苷酸的血漿濃度計(jì)算以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)從給藥時(shí)間至最后一個(gè)可測(cè)量濃度測(cè)得的血漿濃度時(shí)間曲線下的面積(AUCt);從給藥時(shí)間至無(wú)窮大測(cè)得的血漿濃度時(shí)間曲線下的面積(AUCINF);觀察到的最高血漿濃度(C^x);觀察到最高血漿濃度的時(shí)間(tmax);末期速率常數(shù)(XZ);末期半衰期(ty2Z);使用線性梯形法計(jì)算AUCt?？赡軙r(shí)，使用確定在末端對(duì)數(shù)-線性期中的點(diǎn)估計(jì)末期速率常數(shù)。由Ln2與XZ的比例測(cè)定半衰期值(ty2Z)。由最終XC察血漿濃度(Clast)與的比例計(jì)算最后一個(gè)測(cè)量點(diǎn)與無(wú)窮大之間血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。將其與AUCt相加獲得給藥時(shí)間和無(wú)窮大之間的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCINF)。使用混合效果線性模型分析每一個(gè)分析物的AUCt、AUCINF(如果可得的話)和C的對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)，其中^f吏用治療方式、順序和階段的固定期限和受試者的隨機(jī)期限。假定滿足復(fù)合對(duì)稱性。由治療方式的LS平均值的指數(shù)估計(jì)治療群的幾何平均值。通過(guò)將目的比較的治療最小均方之間的差異(測(cè)試-參照)指數(shù)化來(lái)估計(jì)治療群幾何平均值的比值，并計(jì)算比值的卯％置信區(qū)間。還使用混合效果線性模型分析Uax、XZ和t^Z數(shù)據(jù)，其中使用治療方式、順序和階段的固定期限和受試者的隨機(jī)期限。假定滿足復(fù)合對(duì)稱性。通過(guò)治療方式的LS平均值估計(jì)治療群的平均值。由最小均方值計(jì)算目的比較的治療差異及其相關(guān)的卯％置信區(qū)間。相對(duì)全身利用率(Freit和FreIINF)和Cmax比值分別得自以下羥考酮、去甲羥考酮和羥嗎啡酮的目的比較中定義的差異的AUCt、AUCINF和C咖x值的比值Oxynal20/5A比羥考酮PRDOxynal20/15B比羥考酮PRDOxynal20/45C比羥考酮PRD相對(duì)全身利用率(Freit和FrellNF)和Cmax比值分別得自以下納洛酮、6-15-納洛醇、納洛酮-3-葡糖苷酸和納洛醇-葡糖苷酸的目的比較中定義的差異的AUCt、AUCINF和C咖x值的劑量調(diào)整比值Oxynal20/15B比Oxynal20/5AOxynal20/45C比Oxynal20/5A由于給予安慰劑治療時(shí)不應(yīng)存在任何羥考酮或納洛酮，因此本分析中僅包括4種治療劑。使用WinNonlin企業(yè)版4.1版進(jìn)行所有的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算。4.3效力評(píng)估/藥效學(xué)測(cè)量疼;^初^謬復(fù)逸在參照連接的耳垂(Al+A2)記錄來(lái)自國(guó)際10/20系統(tǒng)的5個(gè)位置(Cz、C3、C4、Fz和Pz;見(jiàn)圖40)的EEG。由額外的位點(diǎn)監(jiān)測(cè)可能的眨眼假象(Fp2/A1+A2)。以250Hz的頻率釆樣2040ms持續(xù)時(shí)間的刺激相關(guān)EEG段(通帶0,2-30Hz，刺激前階段512ms)。接著將記錄的模擬EEG段轉(zhuǎn)換成數(shù)字并電子歸檔。分別計(jì)算每個(gè)記錄位置的平均值，棄去所有的眨眼污染記錄。通過(guò)該過(guò)程獲得應(yīng)答于疼痛co2刺激的疼痛相關(guān)誘發(fā)電位。測(cè)量基線至峰的幅度P1、N1和P2、峰至峰的幅度PlNl和NlP2以及Pl、N2和P2的延遲。只要在數(shù)據(jù)分析中使用測(cè)量時(shí)間時(shí)，均使用時(shí)段的中間時(shí)間。圖40展示了疼痛相關(guān)誘發(fā)電位的組成。，凍遂4辨強(qiáng),估^進(jìn)行每次C02刺激后3-4秒，受試者將感知的強(qiáng)度與每個(gè)試驗(yàn)曰第一個(gè)時(shí)段開(kāi)始時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)刺激(70%體積/體積C02)進(jìn)行比較。通過(guò)計(jì)算機(jī)顯示器上顯示的直觀類比標(biāo)度評(píng)價(jià)疼痛強(qiáng)度(見(jiàn)圖39)。標(biāo)準(zhǔn)刺激的強(qiáng)度定義為100估計(jì)單位(EU)。以時(shí)段的中間時(shí)間作為測(cè)量時(shí)間。對(duì)每個(gè)濃度分別評(píng)估<:02刺激的強(qiáng)度估計(jì)(60%和70%)。在試驗(yàn)日時(shí)，相對(duì)于基線值評(píng)估每個(gè)治療后時(shí)段的評(píng)價(jià)。時(shí)段的中間時(shí)間視為測(cè)量時(shí)間。辦#顛資,甜如階段性刺激中所述估計(jì)持續(xù)性刺激誘發(fā)的疼痛強(qiáng)度。受試者在16分鐘的刺激期中每30秒評(píng)價(jià)疼痛強(qiáng)度。由于在先前的研究中持續(xù)性痛在剌激8分鐘后到達(dá)穩(wěn)態(tài)，因此僅分析16分鐘刺激期中后一半的估計(jì)。對(duì)于進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估，對(duì)每個(gè)時(shí)段計(jì)算單個(gè)估計(jì)的平均值。刺激期后一半的中間時(shí)間視為測(cè)量時(shí)間。4.4安全性評(píng)估安全性評(píng)估由所有的不良事件和嚴(yán)重不良事件、研究前和研究后血液學(xué)、生物化學(xué)、尿值、ECG和身體檢查以及定期測(cè)量生命體征(包括血氧飽和度)的記錄組成。不戾夢(mèng)伴不良事件(AE)為在時(shí)間上與使用(研究的)醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)的不利的非意向體征(包括異常實(shí)驗(yàn)室所見(jiàn))、癥狀或疾病，不管是否與該(研究的)醫(yī)藥產(chǎn)品相關(guān)。在每個(gè)藥效學(xué)評(píng)估時(shí)間詢問(wèn)非導(dǎo)向性問(wèn)題，即"你感覺(jué)如何？，，。如果出現(xiàn)AE，研究者決定受試者是否進(jìn)一步參加研究。在中斷的情況下，受試者停止接受研究藥物，并隨訪至健康狀態(tài)恢復(fù)至基線值。在此時(shí)進(jìn)行研究結(jié)束的身拿險(xiǎn)查、12導(dǎo)聯(lián)ECG、血液學(xué)、生物化學(xué)和尿分析。記錄接受研究藥物的受試者在研究中出現(xiàn)的所有不良事件。對(duì)于每個(gè)不良事件，記錄以下信息描述(如頭痛)；開(kāi)始日期；持續(xù)時(shí)間(分鐘、若干小時(shí)、一天、若干天、一周、正在進(jìn)行)；強(qiáng)度(輕度、中度、重度)；行為(無(wú)、加強(qiáng)觀察)；因果關(guān)系(可能，不太可能，不可評(píng)估)；頻率(一次，有時(shí)，經(jīng)常)；嚴(yán)重性(不嚴(yán)重，嚴(yán)重)。研究者仔細(xì)評(píng)估受試者的評(píng)論和對(duì)治療的反應(yīng)，以判斷不良事件的真實(shí)性質(zhì)和嚴(yán)重程度。研究者在所有可用信息的基礎(chǔ)上評(píng)估AE與研究藥物的因果關(guān)系。嚴(yán),;^/4著斧不戾夢(mèng)斧如果遇到嚴(yán)重不良藥物事件的證據(jù)，則由負(fù)責(zé)研究者給予適當(dāng)?shù)闹С中院?或確定性治療。在解釋不良事件病因?qū)W的嘗試中根據(jù)需要使用臨床、實(shí)驗(yàn)室和診斷措施。研究人員密切隨訪受試者，直至可通過(guò)Le.實(shí)驗(yàn)室檢查獲得的數(shù)據(jù)證明從SAE中完全恢復(fù)。采用適當(dāng)?shù)闹委煷胧┎⒂涗浄磻?yīng)。嚴(yán)重不良事件(SAE)是任何劑量下發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件，所述事件導(dǎo)致死亡；危及生命；需要住院病人住院治療或延長(zhǎng)已有的住院治療;導(dǎo)致永久性或重大殘^/無(wú)能力。根據(jù)研究方案中所述定義，意外不良事件是其性質(zhì)或嚴(yán)重度與可用的產(chǎn)品信息(即許可前產(chǎn)品的研究者的小冊(cè)子或已許可產(chǎn)品的藥品說(shuō)明書/產(chǎn)品特征概述)不一致的不良事件。5.效力/藥效學(xué)結(jié)果^要放力潛果本研究的主要終點(diǎn)為疼痛相關(guān)誘發(fā)電位(EEG)階段性痛的強(qiáng)度估計(jì)持續(xù)性痛的強(qiáng)度估計(jì)可以對(duì)于以下^t顯示活性治療劑的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的總體效果用70%C02刺激后記錄位置的幅度Pl降低-Cz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均使幅度顯著降低-未觀察到顯著的納洛酮效應(yīng)，無(wú)顯著的納洛酮用70。/。C02刺激后記錄位置的延遲P1提高-C3:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均佳延遲提高-與安慰劑相比，施用Oxynal(羥考酮/納洛酮)20/5、20/45和單獨(dú)的羥考酮后提高顯著-未觀察到顯著的納洛酮效應(yīng)-C4:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均使延遲顯著提高-未觀察到顯著的納洛酮效應(yīng)-Fz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均4吏延遲提高-與安慰劑相比，施用Oxynal20/5、20/45和單獨(dú)的羥考酮后提高顯著-未觀察到顯著的納洛酮效應(yīng)-Pz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均使延遲提高-與安慰劑相比，施用Oxynal20/5和單獨(dú)的羥考酮后提高顯著畫^Jf見(jiàn)察到顯著的納洛酮效應(yīng)-Cz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均佳延遲提高-與安慰劑相比，施用Oxynal20/5和單獨(dú)的羥考酮后提高顯著-觀察到納洛酮效應(yīng)-與單獨(dú)的羥考酮相比，施用Oxynal20/15后提高顯著較低用70%C02刺激后記錄位置的延遲P2提高-Cz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均4吏延遲提高-與安慰劑相比，施用Oxynal20/5、20/15和單獨(dú)的羥考酮后提高顯著-未觀察到顯著的納洛酮效應(yīng)-Pz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均佳延遲提高-與安慰劑相比，施用Oxynal20/5、20/15和單獨(dú)的羥考酮后提高顯著-未觀察到顯著的納洛酮效應(yīng)用60%C02刺激后記錄位置的幅度PINl降低-C4:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均使幅度降低-與安慰劑相比，施用單獨(dú)的羥考酮后降低顯著-可觀察到劑量依賴性納洛酮效應(yīng)-施用Oxynal20/15和20/45后，降低顯著低于單獨(dú)的羥考酮用60%C02刺激后記錄位置的延遲PI提高-C3:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均4吏延遲顯著提高-可觀察到劑量依賴性納洛酮效應(yīng)-與單獨(dú)的羥考酮相比，施用Oxynal20/45之后提高顯著較低-C4:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均4吏延遲提高-與安慰劑相比，施用Oxynal20/5和單獨(dú)的羥考酮后提高顯著-可觀察到劑量依賴性納洛酮效應(yīng)-與單獨(dú)的羥考酮相比，施用Oxynal20/15和20/45之后提高顯著較低-Fz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均使延遲顯著提高-可見(jiàn)察到納洛酮效應(yīng)-與單獨(dú)的羥考酮相比，施用Oxynal20/15和20/45之后提高顯著較低-Pz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均l吏延遲提高畫與安慰劑相比，施用Oxynal20/5和單獨(dú)的羥考酮后提高顯著-可觀察到納洛酮效應(yīng)畫與單獨(dú)的羥考酮相比，施用Oxynal20/15之后提高顯著較低-Cz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均〗吏延遲提高-可觀察到劑量依賴性納洛酮效應(yīng)-與單獨(dú)的羥考酮相比，施用Oxynal20/15和20/45之后提高顯著較低用60%C02刺激后記錄位置的延遲P2提高-Fz:-與安慰劑相比，所有的活性治療劑均4吏延遲提高國(guó)與安慰劑相比，施用Oxynal20/5和Oxynal20/15后提高顯著-未觀察到顯著的納洛酮效應(yīng)圖41展示了對(duì)安全性群用60%和70%C02刺激之后疼痛相關(guān)誘發(fā)電位中距離基線的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的總體改變。圖42展示了對(duì)全分析群用60%C02刺激之后記錄位置Cz處的疼痛相關(guān)誘發(fā)電位和延遲Pl距離基線的平均改變。階發(fā)'勝痛時(shí)強(qiáng)產(chǎn)估^"觀察到用70%C02進(jìn)行的階段性痛刺激的強(qiáng)度估計(jì)在施用活性治療劑后降低。45mg劑量的納洛酮看來(lái)部分拮抗羥考酮的效果。然而，與安慰劑相比，這些效果恰好未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。表29展示了以治療組劃分的用70%C02進(jìn)行階段性疼痛刺激的強(qiáng)度估計(jì)，距離基線的總體改變表29:用70%C02進(jìn)行階段性疼痛刺激的強(qiáng)度估計(jì)(以估計(jì)單位計(jì))，距離基線的總體改變安全性群<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>p值d.=由于總體治療效果不顯著而來(lái)測(cè)定持勢(shì)勝^^資^:估^"所有含有羥考酮的治療劑均顯示持續(xù)性痛強(qiáng)度估計(jì)的降低(刺激期后半部分)。所有4種活性治療劑的結(jié)果均顯示與基線的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。不能區(qū)分不同納洛酮?jiǎng)┝康男?yīng)。表30展示了持續(xù)性痛的強(qiáng)度估計(jì)，以治療組劃分的刺激期后半部分中測(cè)量的距離基線的總體改變。表30:持續(xù)性痛的強(qiáng)度估計(jì)(以估計(jì)單位計(jì))，刺激期后半部分中測(cè)量的距離基線的總體改變安全性群<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>平均持續(xù)性痛分?jǐn)?shù)(治療期后半部分)隨治療時(shí)間距離基線的改變圖示于圖43。録秀理辨果使用來(lái)自藥代動(dòng)力學(xué)群中所有受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析。在賴錄果-AUCt羥考酮平均AUCt值在治療劑之間非常一致，范圍從Oxynal20/45治療劑的213.6ng.h./ml至Oxynal20/5治療劑的239.6ng.h./ml。就AUCt而言，每種Oxynal組合治療劑均提供與參照治療劑羥考酮PR片劑20mg等效的羥考酮利用率?；贏UCt的所有相對(duì)生物利用率計(jì)算的90%置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。-tl/2Z獲得的羥考酮平均tl/2Z范圍從Oxynal20/15的7.1h至Oxynal120/5的9.0h。-AUCINF羥考酮的平均AUCINF值在治療劑之間存在差異，范圍從Oxynal20/45的221.1ng.h.mr1至Oxynal20/5的291.1ng.h.mr1。就AUCINF而言，Oxynal20/5組合治療劑均提供與參照治療劑羥考酮PR片劑20mg等效的羥考酮利用率。Oxynal20/15和OXN20/45組合治療劑提供稍低于鞋考酮PR片劑20mg的羥考酮利用率，相關(guān)卯％置信區(qū)間在生物等效性可接受性下限以外。一f羥考酮平均Cmax值在治療劑之間一致，范圍從Oxynal20/45組合治療劑的19.7ng./ml至Oxynal20/5治療劑的23.9ng./ml。每種Oxynal組合治療劑均提供與參照治療劑羥考酮PR片劑20mg等效的羥考酮Cmax。所有C腿比例計(jì)算值的卯％置信區(qū)間均在生物等效性可接受性的80-125%界限之內(nèi)。一tirmx中位數(shù)tmax值看來(lái)在所有治療劑之間一致，范圍從Oxynal20/15和羥考酮PR片劑的2.4h至Oxynal20/5和Oxynal20/45的3.1h。表31和32顯示了羥考酮的藥代動(dòng)力學(xué)^總結(jié)。表31:以治療劑劃分的羥考酮藥代動(dòng)力學(xué)桐故總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)全分析群<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>表32:羥考酮AUCt、AUCINF、Cmax比例及t咖x和tl/2Z差異總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)全分析群藥代動(dòng)力學(xué)Oxynal20/5Oxynal20/1SOxy，ial20/45參數(shù)羥考酮PR羥考酮PR羥考酮PRAl;(:，NF("g.h/n)比例(%)脆6S5.083.190%CI89.2,113.575丄96J73,4，94,2AUCt(ng.h/ral)比例(％)104.999.198.3腦CI94-0'117,089,3'跳988.3，跳5Cmax<i，g/ml)比例(％)106,396.594.9爆CI95,0，119.086.8,107.485.0、，06.0tmax(h)差異(％)-0.370.30■Cl-0.88，0.72-1.13,0.39-0.49，t.09差異(％)0.02-2.49-1.28醫(yī)L85，l.卯-4.43,-0.55-3,20，0.646.結(jié)論i要放力潛果在本研究中，使用疼痛模型作為疼痛評(píng)估系統(tǒng)。本模型允許定量測(cè)量疼痛相關(guān)誘發(fā)電位(EEG)和疼痛評(píng)價(jià)。在本研究中施用活性治療劑引起應(yīng)答于鼻粘膜疼痛刺激的疼痛相關(guān)誘發(fā)電位(EEG)中幅度Pl和P1N1的顯著降低以;SJ^遲Pl和P2的顯著延長(zhǎng)。這可以明確認(rèn)為是阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛效果的指示，并且已經(jīng)用該實(shí)驗(yàn)疼痛模型在非阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛劑的多項(xiàng)研究中證實(shí)。在本研究中，在中央記錄位點(diǎn)C4和Cz可見(jiàn)到羥考酮誘導(dǎo)的疼痛相關(guān)誘發(fā)電位幅度(P1、P1N1)的顯著降低。在具有ft-受體激動(dòng)劑活性的阿片樣物質(zhì)的先期研究中已經(jīng)獲得了類似的結(jié)果。在所有記錄位點(diǎn)均可見(jiàn)到羥考酮誘導(dǎo)的疼痛相關(guān)誘發(fā)電位延遲的提高，在延遲P1中最為顯著，指示了在阿片樣物質(zhì)中通常觀察到的鎮(zhèn)痛效果。用60%(:02刺激后幅度降低的量為與基線相比，20mg羥考酮后C4處幅度PlNl為35.3%,與5mg納洛酮組合后為24.5%,與15mg納洛酮組合后為23.7%，與45mg納洛酮紐/^后為12.8%。與使用相同模型的其他研究相比，羥考酮鎮(zhèn)痛效果的程度與其他鎮(zhèn)痛藥相似。在本研究中，在施加70。/。C02的強(qiáng)刺激之后，納洛酮未在幅度Pl(Cz)中產(chǎn)生對(duì)羥考酮效果的顯著逆轉(zhuǎn)。施加60。/。CO2的弱刺激之后，納洛酮在幅度P1N1(Cz)產(chǎn)生了對(duì)羥考酮效果的顯著的劑量依賴性逆轉(zhuǎn)。納洛酮對(duì)延遲的劑量依賴性效果在60%<:02刺激后的延遲P1(C4)上最為明顯，表明羥考酮效果的降低。在70。/。CO2刺激后的延遲Pl上和在延遲P2上未觀察到納洛酮誘導(dǎo)的幾考酮效果逆轉(zhuǎn)的明顯指示。在本研究中表明，納洛酮的劑量依賴性阿片樣物質(zhì)拮抗效應(yīng)(幅度降低的逆轉(zhuǎn)和延遲的延長(zhǎng))應(yīng)答于較弱的刺激(60。/。CO2)時(shí)比應(yīng)答于較強(qiáng)的刺激(70%CO2)時(shí)更為顯著。作為結(jié)論，考慮健康志愿者中所有記錄位置的疼痛相關(guān)誘發(fā)電位結(jié)果，有指示表明納洛酮在阿片樣物質(zhì)羥考酮引起的典型幅度和延遲改變上的劑量依賴性影響。來(lái)自該疼痛模型的數(shù)據(jù)似乎表明，(基于20mg羥考酮PR)不顯著影響羥考酮鎮(zhèn)痛效果(EEG)的納洛酮PR劑量將低于15mg。施用活性治療劑之后觀察到了用70%C02進(jìn)行階段性疼痛刺激時(shí)強(qiáng)度估計(jì)的降低。45mg劑量的納洛酮似乎部分拮抗了羥考酮的效果。然而，與安慰劑相比，這些效果'f^未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。與安慰劑相比，施用活性治療劑之后持續(xù)性痛的強(qiáng)度估計(jì)顯著降低。然而，沒(méi)有證據(jù)顯示納洛酮效果的拮抗作用。反應(yīng)偏向可能在這種情況中發(fā)揮了作用。一旦受試者經(jīng)歷阿片樣物質(zhì)效應(yīng)之后，他們似乎將估計(jì)歸入同一7JC平。秀劍力#賴預(yù)計(jì)低口服生物利用率會(huì)使得無(wú)法對(duì)納洛酮進(jìn)行完整的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。這由低納洛酮濃度證實(shí)，意味著不可能對(duì)多數(shù)接受Oxynal20/5的受試者估計(jì)AUCt值，或?qū)θ我粍┝繌?qiáng)度估計(jì)AUCINF值。納洛酮-3-葡糖苷酸以高得多的濃度存在于血漿中。與OXN的其他藥代動(dòng)力學(xué)研究一樣，開(kāi)放組合治療劑中納洛酮組分的結(jié)論基于納洛酮-3-葡糖苷酸的M。每種治療劑可提供相似量的羥考酮。AUCt值不受納洛酮?jiǎng)┝刻岣叩挠绊?。AUCINF值隨納洛酮?jiǎng)┝康奶岣叨杂薪档?；生物利用率評(píng)估顯示Oxynal20/5提供與羥考酮PR等效的羥考酮利用率，而Oxynal20/15和20/45生物利用率評(píng)估的90%置信區(qū)間都低于生物等效性可接受性的下限。納洛酮?jiǎng)┝康奶岣邔?duì)羥考酮平均劑量調(diào)整Cmax值沒(méi)有影響。7.概述Jt要放力潛，潛論可以在實(shí)驗(yàn)疼痛模型中證明含不同劑量阿片樣物質(zhì)拮抗劑納洛酮PR的羥考酮PR的鎮(zhèn)痛效果，所述模型基于用C02刺激鼻粘膜后的誘發(fā)電位。幅度的降低在先期用該模型研究的其他阿片樣物質(zhì)的范圍內(nèi)。納洛酮的劑量依賴性阿片樣物質(zhì)拮抗效應(yīng)(逆轉(zhuǎn)疼痛相關(guān)誘發(fā)電位幅度的降低和延遲的延長(zhǎng))應(yīng)答于較弱的刺激(60%C02)時(shí)比應(yīng)答于較強(qiáng)的刺激(70%CO2)時(shí)更為顯著。施用活性治療劑之后觀察到了用70。/。C02進(jìn)行的階段性疼痛刺激中強(qiáng)度估計(jì)值的降低。45mg劑量的納洛酮似乎部分拮抗了羥考酮的效果。與安慰劑相比，這些效果未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。此外，這僅在存在低量羥考酮時(shí)適用。這在2:1比例的羥考酮與納洛酮中不應(yīng)》見(jiàn)察到。與安慰劑相比，持續(xù)性痛的強(qiáng)度估計(jì)值在施用活性治療劑之后顯著降低。沒(méi)有證據(jù)顯示納洛酮效果的拮抗作用。斜動(dòng)力#絲每種活性治療劑的羥考酮利用率相似，提示共施用納洛酮PR片劑對(duì)羥考酮藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。實(shí)施例5:促成戒斷1.目的^研究的總體目標(biāo)為測(cè)定與納洛酮以2:1比例共施用的靜脈內(nèi)羥考酮是否會(huì)在身體依賴于羥考酮的大鼠中促成阿片樣物質(zhì)戒斷體征，并繼而證實(shí)OXN組合作為防止胃腸外濫用的產(chǎn)品。2.測(cè)試動(dòng)物雄性SpragueDawley大鼠得自HarlanSpragueDawley(Indianapolis,Indiana)并適應(yīng)一周。隨機(jī)化之前，將動(dòng)物稱重并詳細(xì)檢查生理疾病的體征。使用隨機(jī)數(shù)發(fā)生器(UniversityofDublin,TrinityCollege)將認(rèn)為可接受的動(dòng)物隨機(jī)分配到組中。體重的可接受范圍為平均值±10%。記錄動(dòng)物體重。未選擇進(jìn)行本研究的動(dòng)物的治療情況歸入研i數(shù)據(jù)記錄中。對(duì)于本方案，使用從1、2、3…開(kāi)始的耳夾識(shí)別號(hào)碼鑒別大鼠。筆記本上以VCU動(dòng)物號(hào)(VAN)1、2、3鑒別這些大鼠。3.研究設(shè)計(jì)、測(cè)試治療劑、劑量和給藥模式通過(guò)手術(shù)植入滲透泵賦予SpragueDawley大鼠(8只/組)對(duì)羥考酮的身體依賴性，所述泵以1.5mg/kg/h皮下輸入羥考酮7天。由于鎮(zhèn)痛耐受性在身體依賴性的發(fā)生中同時(shí)發(fā)生，耐受大鼠U.8mg/kg)中羥考酮的鎮(zhèn)痛ED8。值提供了可計(jì)量的羥考酮?jiǎng)┝浚运鰟┝繛榛A(chǔ)建立2:1的羥考酮/納洛酮比例。對(duì)分離的一組大鼠進(jìn)行載體:納洛酮的靜脈內(nèi)給藥，并與施用OXN的組進(jìn)行比較。在依賴性動(dòng)物中測(cè)量60分鐘的觀察期中羥考酮和納洛酮的血漿水平。浙量斧/務(wù)和B將鹽酸羥考酮溶于等滲鹽水。在給藥后60分鐘內(nèi)從每個(gè)給藥溶液中取一個(gè)2-5mL的樣品。初義接愛(ài)/^^摔教資W義扃#靜#沖^孝辦戎^余務(wù),我應(yīng)殆柳雄使用5rC溫7JC尾回縮測(cè)試在8只雄性Sprague-Dawley大鼠的組中獲得基線尾回縮延遲，其中將尾浸入至7cm點(diǎn)并測(cè)量大鼠從水中縮回尾的時(shí)間，以秒計(jì)。接著對(duì)兩個(gè)組靜脈注射施用等滲鹽水或羥考酮并在給藥后2.5、5、10、15、20、30、40、50和60分鐘重復(fù)測(cè)試。使用15秒的截止延遲以防止發(fā)生任何組織損傷。記錄尾縮回延遲并將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為最高可能效果的百分比(％MPE)。*義凝憂-發(fā)###種靜#力^^#4^浙#^多構(gòu)建劑量應(yīng)答曲線以測(cè)定靜脈內(nèi)施用羥考酮的ED80值。使用51。C溫水尾回縮測(cè)試在8只雄性Sprague-Dawley大鼠的組中獲得基線尾回縮延遲。對(duì)各組大鼠施用增加劑量的羥考酮(即0.15、0.25、0.35、0.45和0.6mg/kg),并在10分鐘后在羥考酮抗感受傷害的碎，值時(shí)間進(jìn)行測(cè)試。記錄尾縮回延遲并將lt據(jù)轉(zhuǎn)換為最高可能效果的百分比(o/oMPE)。使用最小平方線性回歸分析來(lái)分析劑量應(yīng)答曲線，其后計(jì)算ED80值(即在溫7jC尾回縮測(cè)試中引發(fā)80%MPE的羥考酮?jiǎng)┝?。使用最小平方線性回歸分析計(jì)算這些值，其后計(jì)算95%置信區(qū)間。如3.1章節(jié)中所述將動(dòng)物隨機(jī)化并適應(yīng)1周。載體對(duì)照泵含有無(wú)菌過(guò)濾等滲鹽水。如DURECTCorp.,Cupertino,CA的"AlzetOsmoticMinipumps:TechnicalInformationManual"中所述將羥考酮溶液裝入Alzet2MLl滲透微型泵。在將裝滿的泵;yuv大鼠前，通過(guò)在37°G將其;^無(wú)菌等滲鹽水中進(jìn)行預(yù)處理3h。用異氟烷USP(HenrySchein，Inc.Melville,NY，U.S.A.)短暫麻醉大鼠，以;ti^以10mL/h的速率遞送的2ML1滲透微型泵。麻醉誘導(dǎo)后(標(biāo)志為沒(méi)有正向>^射和捏>^應(yīng))。使用無(wú)菌剪刀剪開(kāi)1.5cm的切口，用止血鉗沿尾部方向在皮膚下進(jìn)行擴(kuò)張以打開(kāi)用于安置泵的皮下空間。接著將無(wú)菌2ML1泵插入皮下并移動(dòng)至背部。將大鼠放回本來(lái)的籠子并監(jiān)測(cè)，直至其完全從麻醉中恢復(fù)。泵遞送在4h開(kāi)始(DUREGTCorp.),給大鼠lh從麻醉中恢復(fù)。因此時(shí)間零點(diǎn)在植入泵后lh開(kāi)始。每日監(jiān)測(cè)大鼠的不良應(yīng)激體征、藥物毒性或手術(shù)位點(diǎn)的問(wèn)題。椒試發(fā)f財(cái)驗(yàn)入J進(jìn)行了;^試驗(yàn)，其中以1.25、1.5、1.75和2.0mg/kg/h的速率對(duì)大鼠輸入羥考酮7天。接著用預(yù)計(jì)獲得50%MPE鎮(zhèn)痛效果的羥考酮?jiǎng)┝抗舸笫?，所述劑量?^載體泵的大鼠中羥考酮的ED50值的10倍(例如載體畫PED50值=0.32mg/kg，因此10倍=3.2mg/kg)。如果攻擊劑量獲得了高于50。/。的。/。MPE值，則預(yù)計(jì)的耐受性水平低于10倍。如果所述值低于50%,則預(yù)計(jì)的耐受性水平高于10倍。選擇攻擊引發(fā)約50%MPE的輸入劑量作為耐受性的10倍模型。基于我們的研究，當(dāng)用3.2mg/kg羥考酮(是載體-P組的ED50值的10倍)攻擊時(shí)，1.5mg/kg/h獲得了接近50。/。的MPE。^孝銜極'姆賴將若干組的大鼠;^以1.5mg/kg/h輸入羥考酮7天的2ML1泵。此后，用提高劑量的羥考酮攻擊各個(gè)組(8只/組)，以構(gòu)建計(jì)算ED8Q值的劑量應(yīng)答曲線。在羥考酮泵和載體泵組之間進(jìn)行效價(jià)比測(cè)定。計(jì)算出的ED8。值用于計(jì)算如上所itt羥考酮依賴性大鼠中促成戒斷的2:1比例的羥考酮:納洛酮。4在孝薪該襲遂義歲尹傻4成辨本實(shí)驗(yàn)的目的是測(cè)定由2:1比例靜脈內(nèi)施用的羥考酮:納洛酮引起的納洛酮促成的戒斷的程度。在該模型中，如上文測(cè)定的得自羥考酮耐受大鼠的鎮(zhèn)痛ED訓(xùn)劑量作為測(cè)試劑量，而納洛酮將以羥考酮ED80劑量的二分之一ii行測(cè)試，以保持2:1的比例。如上所述將大鼠^以1.5mg/kg/h輸入鹽水栽體或羥考酮7天的Alzet2ML1滲透微型泵。7天后，對(duì)大鼠靜脈注射2:1比例的羥考酮:納洛酮或載體-納洛酮，并立即置于觀察室中評(píng)估納洛酮促成的戒斷的體征。；tiUV羥考酮泵的大鼠的完整參數(shù)設(shè)計(jì)需要用載體:載體和羥考酮:載體測(cè)試大鼠。此外，參數(shù)設(shè)計(jì)需要用羥考酮:納洛酮2:1、載體:納洛酮、羥考酮:載體和載體:載體測(cè)試載體泵大鼠(見(jiàn)表33)。表33:M研究設(shè)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>評(píng)估靜脈內(nèi)施用藥物的大鼠中的身體依賴性體征，接著立即放回其本來(lái)的籠子進(jìn)行60分鐘的觀察期。使用下文表37所述的Gellert-Holtzman標(biāo)度評(píng)估大鼠的納洛酮促成戒斷體征。表格劃分為分級(jí)體征和檢查體征，并給予權(quán)重因子。在60分鐘的觀察期中評(píng)估大鼠的這些體征，集中分?jǐn)?shù)并對(duì)每只大鼠給予綜合性總體分?jǐn)?shù)。通過(guò)在60分鐘中每15分鐘間隔時(shí)間將逃脫嘗試和濕狗樣抖動(dòng)的分級(jí)體征組合進(jìn)分級(jí)體征的單一分?jǐn)?shù)中來(lái)分析數(shù)據(jù)。在60分鐘中每15分鐘時(shí)間間隔分析檢查體征。表34:促成戒斷體征的Gellert-Holtzmann數(shù)值標(biāo)度和權(quán)重因子體征權(quán)重因子分級(jí)體征2.5小時(shí)內(nèi)的體重減輕(每個(gè)高于對(duì)照大鼠體重減輕的L0%)1(逃脫嘗試數(shù))2-415-92io或更多3腹部收縮數(shù)(每一次)2濕狗樣抖動(dòng)數(shù)1-223或更多4檢查體征腹竭面部肌束震顫或牙齒震顫呑咽動(dòng)作多涎血淚癥上瞼下垂姿勢(shì)異常勃起或射精募激惹_在對(duì)初次接受實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物施用的靜脈內(nèi)羥考酮的時(shí)間過(guò)程中記錄尾縮回延遲。將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為最大可能效果的百分比。/。MPE，其如下計(jì)算:％MPE=[(測(cè)試-基線)/(15-基線)xl00。使用雙因子重復(fù)測(cè)量ANOVA分析時(shí)間過(guò)程數(shù)據(jù)，其后使用Turkey測(cè)試(SigmaStatStatisticalSoftware,SPSS,Inc.)進(jìn)行事后分析。分析數(shù)據(jù)以確定哪些羥考酮時(shí)間點(diǎn)與基線(即藥物應(yīng)答前)存在顯著差異，以及哪些時(shí)間點(diǎn)在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)與各個(gè)鹽水對(duì)照存在顯著差異。使用最小平方線性回歸分析來(lái)分析劑量應(yīng)答曲線。使用用于輸入數(shù)據(jù)的PharmToolsVl.1.27軟件完成95%置信限的ED抑值的計(jì)算。2222333總體評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)以15分鐘的時(shí)間間隔對(duì)大鼠評(píng)估分級(jí)和檢查體征，總計(jì)60分鐘。對(duì)逃脫嘗試和濕狗樣抖動(dòng)的分級(jí)體征計(jì)數(shù)，而檢查體征如腹瀉、多涎、血淚癥等則記錄為在15分鐘間期中存在或不存在。分級(jí)和檢查體征均基于Gellert和Holtzman的研究(1978)給予數(shù)值分?jǐn)?shù)，將每只動(dòng)物的總值相加以提供總體評(píng)價(jià)。使用雙因子ANOVA分析這些數(shù)據(jù)，其后4吏用Turkey測(cè)試(SigmaStatStatisticalSoftware,SPSS,Inc.)進(jìn)行事后分析，以確定與施用相同治療劑的載體泵大鼠相比，迅速施用載體:納洛酮和羥考酮:納洛酮的羥考酮泵大鼠是否引發(fā)了顯著的總體評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)。此外，分析還確定羥考酮泵大鼠中的總體評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)是否在施用載體:納洛酮和鞋考酮:納洛酮的組間存在顯著差異。為、輔辨#在將逃脫嘗試和濕狗樣抖動(dòng)的分級(jí)體征計(jì)數(shù)，基于這些數(shù)據(jù)使用雙因子ANOVA進(jìn)行最終統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其后使用Turkey測(cè)試進(jìn)行事后分析，以確定與施用相同治療劑的載體泵大鼠相比，迅速施用載體納洛酮和羥考酮:納洛酮的羥考酮泵大鼠是否引發(fā)了顯著的分級(jí)戒斷體征。此外，分析還確定羥考酮泵大鼠中的分級(jí)戒斷體征是否在施用載體:納洛酮和羥考酮:納洛酮的組間存在顯著差異。沐重減鞋獲得施用藥物前和施用藥物后2,5h的體重，以計(jì)算由藥物治療引起的體重減輕百分比(即基線-2.5h后)/基線]x100=%體重減輕)。使用雙因子ANOVA分析％體重減輕數(shù)據(jù)，其后使用Turkey測(cè)試進(jìn)行事后分析，以確定與施用相同治療劑的載體泵大鼠相比，迅速施用載體:納洛酮和羥考酮:納洛酮的羥考酮泵大鼠是否引發(fā)體重減輕的顯著降低。此外，分析還確定羥考酮泵大鼠中的％體重減輕值是否在施用載體:納洛酮和羥考酮:納洛酮的組間存在顯著差異。趁查傳在還在0-15、15-30、30-45和45-60分鐘的每個(gè)時(shí)間間期內(nèi)對(duì)阿片樣物質(zhì)戒斷中檢查體征的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用列聯(lián)表Person卡方分析(SigmaStatStatisticalSoftware,SPSS,Inc.)評(píng)估X2值來(lái)分析每個(gè)時(shí)間間期內(nèi)的數(shù)據(jù)。超過(guò)7的臨^Hi14.1的X2值認(rèn)為對(duì)于該檢查行為體征是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的間期。糾動(dòng)力夢(mèng)將頸靜脈插管的另一組大鼠(8只/組)用于藥代動(dòng)力學(xué)分^f。如3.1章節(jié)所述將頸靜脈插管的SpragueDawley大鼠(Taconic，Germantown,NY)隨機(jī)分入兩組并適應(yīng)一周。與主要研究中所有其他組的動(dòng)物類似，如3.5章節(jié)所述將PK動(dòng)物^2ML1滲透微型泵，并以1.5mg/kg/h的速率輸入羥考酮7天。在第7天，一組接受靜脈注射的載體以測(cè)定2ML1滲透微型泵提供的羥考酮血漿濃度。第二組以2:1比例靜脈內(nèi)施用羥考酮:納洛酮。在給藥前、給藥后5、15、30、45、60和75分鐘通過(guò)頸靜脈插管從每只大鼠采集約1mL血。摔品#浙才#裙迷獲得血漿樣品并使用兩種與質(zhì)譜串聯(lián)的液相層析(LC-MS/MS)法分析羥考酮和納洛酮。第一種方法用于量化濃度曲線范圍從0.500至50.0ng/mL的羥考酮，使用0.100mL樣品體積。第二種方法用于量化濃度曲線范圍從0.050至25.0ng/mL的納洛酮，使用0.100mL血漿體積。秀劍力夢(mèng)為、浙l吏用WinNonlin4.1版(PharsightCorporation)由給藥后獲得的個(gè)體血漿濃度數(shù)據(jù)測(cè)定非房室藥代動(dòng)力學(xué)度量。該程序使用Gibaldi和Perrier(參考7.2)所述的標(biāo)準(zhǔn)方法分析數(shù)據(jù)。任何低于該測(cè)定的定量下限(LLOQ)的值均從藥代動(dòng)力學(xué)分析中排除。通過(guò)線性梯形法則估計(jì)血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)。使用MicrosoftExcel2003進(jìn)行平均值計(jì)算、描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；p50.05時(shí)認(rèn)為是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著。4.縫4.1藥理學(xué)初^:^愛(ài)其發(fā)時(shí)^參詐靜脈^在孝薪戎4菱^^^河過(guò)程砑《輔M吝如圖44所示，與靜脈注射施用等滲鹽水載體的大鼠相比，對(duì)雄性Sprague-Dawley大鼠靜脈內(nèi)施用0.3mg/kg鞋考酮游離堿(0.35mg/kg鹽酸鹽)引起51'C溫水尾縮回測(cè)試中顯著的抗感受傷害。雙因子重復(fù)測(cè)量ANOVA證明顯著的藥物治療X重復(fù)測(cè)量相互作用F(1,9)=16.12,P<0.001。使用Turkey測(cè)試進(jìn)行的事后分析顯示在2.5分鐘的第一個(gè)測(cè)試點(diǎn)存在抗感受傷害，并且顯著高于基線延遲達(dá)40min。然而，抗感受傷害在50分鐘時(shí)間點(diǎn)顯著高于載體組。抗感受傷害的峰值時(shí)間測(cè)定為10min。最后，沒(méi)有在大鼠中記錄明顯的體征，如鎮(zhèn)靜、在運(yùn)動(dòng)控制上的效應(yīng)、呼吸或毒性。產(chǎn)生劑量-應(yīng)答曲線以測(cè)定靜脈內(nèi)施用的羥考酮的EDso值。如圖45所示，接著通過(guò)對(duì)大鼠組靜脈內(nèi)施用劑量逐漸提高的羥考酮并在10分鐘時(shí)進(jìn)行測(cè)試來(lái)構(gòu)建羥考酮?jiǎng)┝?應(yīng)答曲線。如圖45所示，靜脈注射施用的羥考酮引起51'C尾縮回測(cè)定中的劑量依賴性抗感受傷害。使用最小平方線性回歸分析來(lái)分析劑量應(yīng)答曲線。使用用于輸入數(shù)據(jù)的PharmToolsV1.1.27軟件中包含的方法完成95%置信限的ED訓(xùn)值的計(jì)算。羥考酮游離堿的ED訓(xùn)值為0.41mg/kg(95%CL為0.38至46)。手^^參尹^浙量應(yīng)恭^A試發(fā)將以10nL/h速率輸入等滲鹽水7天的Alzet2ML1泵通過(guò)手術(shù)^大鼠。這些大鼠命名為^載體泵的大鼠，以作為對(duì)照大鼠。植入Alzet泵7天后，羥考酮的效力與初次接受實(shí)驗(yàn)大鼠相比稍有降低。由于諸如手術(shù)、恒量輸入以及甚至泵的物理存在的變量對(duì)尾縮回反應(yīng)的影響，在多數(shù)Alzet泵^JV研究中通常可見(jiàn)到效力的輕微降低。因此，耐受性的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較在^羥考酮泵的大鼠VS和^載體泵的大鼠之間進(jìn)行，因?yàn)樽鳛闈撛诨煜懦耸中g(shù)^的泵的影響。進(jìn)行植入試驗(yàn)以估計(jì)可？1發(fā)羥考酮?jiǎng)┝?應(yīng)答曲線中8至10倍右移的羥考酮輸入劑量。發(fā)現(xiàn)1.5mg/kg/h提供了近似于引發(fā)10倍水平抗感受傷害耐受性估計(jì)線的最接近的輸入劑量。1.75和2.0mg/kg/h的輸入劑量將導(dǎo)致高得多的耐受性水平，而1.25將導(dǎo)致較低水平的耐受性。矽愛(ài)動(dòng)#尹^浙#^吝由于期望在7天的輸入期之后出現(xiàn)8至10倍水平的耐受性，因此選擇1.5mg/kg/h的羥考酮輸入劑量。如下文表36所示，7天的羥考酮輸入導(dǎo)致耐受，由羥考酮?jiǎng)┝繎?yīng)答曲線顯著的8.5倍右移所指出。將以1.5mg/kg/h輸入鹽水或羥考酮7天的2ML1泵手術(shù);tt^大鼠。接著在靜脈內(nèi)施用羥考酮后在5rC溫7jC尾縮回測(cè)試中測(cè)試大鼠，以構(gòu)建劑量-應(yīng)答曲線。發(fā)現(xiàn)羥考酮ED訓(xùn)為4.82mg/kg。因此，選擇相應(yīng)的納洛酮?jiǎng)┝繛?.4mg/kg,以保持OXN2:1的比例。詹孝街，^義處2:7^部辨在孝^^韻洛4^,i射洛4f炎成付4辟進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以測(cè)量羥考酮依賴性大鼠中以2:1比例靜脈注射施用羥考酮:納洛酮之后的阿片樣物質(zhì)戒瘊體征(即戒斷體征)。該模型的目的為復(fù)制羥考酮:納洛酮通過(guò)靜脈注射途徑可能的濫用，并證明身體依賴性大鼠會(huì)顯示顯著的戒癮。通過(guò)手^MiJV以1.5mg/kg/h輸入羥考酮7天的2ML1滲透泵賦予SpragueDawley大鼠對(duì)羥考酮的身體依賴性。在測(cè)試當(dāng)天，以2:1的比例對(duì)大鼠靜脈內(nèi)施用抗感受傷害ED訓(xùn)劑量的羥考酮(4.8mg/kg)和2.4mg/kg的納洛酮，并評(píng)估戒斷體征60分鐘。對(duì)另一組的8只大鼠施用"載體:納洛酮"，其為等滲鹽水中的2.4mg/kg納洛酮。該組用于表示納洛酮存在下的羥考酮抑制戒斷的情況下身體依賴性的最大程度。,g體措為、炎圖46展示了本研究中主要目的組的平均總體評(píng)價(jià)。本研究中的一些觀察是值得注意的。首先，在施用羥考酮:納洛酮或載體:納洛酮的載體泵組中^M見(jiàn)察到戒斷體征，因此證明手術(shù)或泵的存在均不引起內(nèi)源性阿片樣肽的應(yīng)激釋放。其次，對(duì)羥考酮泵組施用載體:納洛酮(2.4mg/kg)引起長(zhǎng)時(shí)間的強(qiáng)戒斷。戒斷在前15分鐘內(nèi)非常強(qiáng)烈，接著以增量降低，但在60分鐘觀察全程中均保持顯著升高。在注射2:1羥考酮:納洛酮的大鼠中，戒斷在前15分鐘內(nèi)很明顯，然而總體評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)顯著低于載體:納洛酮組。但是，在60分鐘時(shí)2:1羥考酮:納洛酮組的總體評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)提高，從而使戒斷顯著高于載體:納洛酮組。因此，不是羥考酮抑制戒斷，而是羥考酮看來(lái)增強(qiáng)了納洛酮促成的戒斷的后期。為、效4'麟在對(duì)逃脫嘗試和濕狗樣抖動(dòng)的分級(jí)體征計(jì)數(shù)，基于這些數(shù)據(jù)使用雙因子ANOVA進(jìn)行最終統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其后使用Turkey測(cè)試進(jìn)行事后分析。圖47展示了^研究中主要目的組的平均分級(jí)體征。對(duì)羥考酮-泵組施用載體:納洛酮(2.4mg/kg)引起短時(shí)間的強(qiáng)戒斷，其在前15分鐘內(nèi)結(jié)束。在實(shí)驗(yàn)的剩余時(shí)間全程中不再存在顯著的戒斷。該效應(yīng)是嚙齒類中分級(jí)體征上典型的納洛酮短時(shí)間效應(yīng)。類似地，施用羥考酮:納洛酮也在前15分鐘內(nèi)引起戒斷。戒斷在30至45分鐘以非顯著的低水平存在，但在45至60分鐘的觀察中提高至統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平。分級(jí)體征證明與納洛酮一起共施用羥考酮增強(qiáng)了戒斷的后期階段。在這些條件下，納洛酮可更有效地在mp-阿片樣物質(zhì)受體上發(fā)揮迅速施用羥考酮的竟?fàn)幮赞卓箘┳饔?見(jiàn)圖47)。沐重減鞋此外，長(zhǎng)期輸入羥考酮7天的大鼠在2.5小時(shí)的階段期中發(fā)生顯著的體重減輕，如圖48所示。體重減輕是表明存在身體依賴性的經(jīng)典戒斷體征。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明在載體:納洛酮和羥考酮:納洛酮組之間體重減輕百分比不存在顯著差異。還在每個(gè)時(shí)間間期內(nèi)對(duì)阿片樣物質(zhì)戒斷中檢查體征的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，如表35至37(下文)所示。該研究中一些條目是值得注意的，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步描述。首先，納洛酮在任何載體-泵組中均不促成戒斷，證明手術(shù)或泵的存在均不引起內(nèi)源性阿片樣肽的應(yīng)激釋放。其次，對(duì)于載體:納洛酮組，大鼠經(jīng)受了強(qiáng)戒斷，發(fā)生了許多大鼠中曾經(jīng)存在的最嚴(yán)重的依賴性體征——多涎和血淚癥。此外，戒斷的檢查體征在60分鐘時(shí)仍然存在。這些結(jié)果表明低得多的納洛酮?jiǎng)┝恳矔?huì)通過(guò)靜脈內(nèi)給藥途徑高效促成戒斷。第三，對(duì)于羥考酮:納洛酮組，在60分鐘觀察期全程中羥考酮的存在均未緩解檢查體征的表現(xiàn)。表35:0-15分鐘間期時(shí)首次接受實(shí)驗(yàn)的大鼠與羥考酮依賴性大鼠之間促成的戒斷檢查體征的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>如6/8,15分鐘間期中表現(xiàn)該體征的大鼠數(shù)/組中大鼠數(shù).*p<0.05,列聯(lián)表的Pearson卡方分析(7df的臨界值-14.1)表36:15-30分鐘間期時(shí)首次接受實(shí)驗(yàn)的大鼠與羥考酮依賴性大鼠之間促成的戒斷檢查體征的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>如6/8,15分鐘間期中表現(xiàn)該體征的大鼠數(shù)/組中大鼠數(shù).水p〈0.05,列聯(lián)表的Pearson卡方分析(7df的臨界值-14.1)表37:30-45分鐘間期時(shí)首次接受實(shí)驗(yàn)的大鼠與羥考酮依賴性大鼠之間促成的戒斷檢查體征的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>如6/8,15分鐘間期中表現(xiàn)該體征的大鼠數(shù)/組中大鼠數(shù).*p<0.05,列聯(lián)表的Pearson卡方分析(7df的臨界值^14.1)4.2藥代動(dòng)力學(xué)頸靜脈插管的動(dòng)物成功渡過(guò)了手術(shù)過(guò)程并^了2ML1滲透微型泵。與用于戒斷觀察的未插管動(dòng)物相似，以1.5mg/kg/h的速率對(duì)其輸入羥考酮7天。將其分為2組。在測(cè)試當(dāng)天(第7天)，第1組靜脈內(nèi)接受OXN4.8/2.4mg/kg,而第2組動(dòng)物^Ufe用載體以測(cè)定通過(guò)2ML1滲透微型泵用7天4lL供的羥考酮血漿濃度。在#銜該*遂動(dòng)#尹^OAT7V秀/七'動(dòng)力夢(mèng)7天的羥考酮泵輸入之后，羥考酮平均(n=6)C咖x值為429ng/mL,穩(wěn)態(tài)的平均AUC值為23621ng.min/mL。對(duì)依賴性動(dòng)物靜脈內(nèi)施用OXN4.8:2.4mg/kg之后，羥考酮平均(n=7)C鵬x值為517ng/mL，平均AUCo-75分鐘值為26443ng.min/mL。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(t檢驗(yàn)雙樣本等方差假設(shè)和平均值的成對(duì)雙樣本分析)表明，靜脈內(nèi)施用載體或羥考酮:納洛酮4.8:2.4mg/kg之后，羥考酮依賴性大鼠中的Cm^和AUC值無(wú)顯著差異。這可能是因?yàn)?5分鐘的短采樣時(shí)間不足以檢測(cè)兩組之間的任何PK差異，特別是當(dāng)兩組在輸入結(jié)束時(shí)均具有相對(duì)高水平的羥考酮時(shí)。對(duì)依賴性動(dòng)物靜脈內(nèi)施用OXN之后，與戒斷觀察相關(guān)的平均(n=7)Cmax值對(duì)羥考酮為517ng/mL,對(duì)納洛酮為124ng/mL,導(dǎo)致相應(yīng)羥考酮:納洛酮血漿比為4.2:1。平均AUC(^min值對(duì)羥考酮為26443ng.min/mL，對(duì)納洛酮為5889ng.min/mL，導(dǎo)致羥考酮:納洛酮血漿比為4.5:1。與藥理學(xué)觀察一致，靜脈內(nèi)施用OXN的動(dòng)物中羥考酮:納洛酮血漿個(gè)體比例在戒斷的后期仍保持很低，例如75分鐘的時(shí)間點(diǎn)顯示的羥考酮:納洛酮血漿比范圍從3:1至7:1。5.結(jié)論以60分鐘觀察期全程中戒斷的分級(jí)和檢查體征衡量，靜脈內(nèi)施用OXN引起顯著的納洛酮戒斷。事實(shí)上，與單獨(dú)施用納洛酮的大鼠相比，羥考酮:納洛酮的2:1比例看來(lái)增強(qiáng)了戒斷的后期。因此，羥考酮看來(lái)維持了納洛酮促成的戒斷的后期，而不是抑制戒斷。低羥考酮:納洛酮血漿比看來(lái)與60分鐘觀察期全程中的戒斷相關(guān)。這與藥理學(xué)觀察一致，在所述藥理學(xué)觀察中，施用OXN的動(dòng)物中羥考酮:納洛酮血200680005969.1說(shuō)明書第140/145頁(yè)漿平均個(gè)體比在戒斷的后期保持為低的。實(shí)驗(yàn)6:生產(chǎn)^*^大對(duì)羥考酮和納洛酮藥代動(dòng)力學(xué)的影響1.目的M究的目的是通過(guò)比較作為主要測(cè)量的AUC比和Cmax比在小，批量生產(chǎn)的組合PR片劑OXN10/5(含有10mg鹽酸羥考酮和5mg鹽酸納洛酮)與大M^b量生產(chǎn)的OXN10/5之間建立羥考酮和納洛酮(或代用品)的生物等效性。另一目的是通過(guò)比較AUC比和，在小目批量生產(chǎn)的組合PR片劑OXN40/20(含有40mg鹽酸羥考酮和20mg鹽酸納洛酮)與大皿批量生產(chǎn)的OXN40/20之間建立羥考酮和納洛酮(或代用品)的生物等效性。2.測(cè)試群納入的受試者總數(shù)為40。納入標(biāo)準(zhǔn)為健康男性和女性、年齡18-50歲，無(wú)臨床顯著病史，其全科醫(yī)師(如果有的話)確認(rèn)其適于參與臨床研究。3.研究i殳計(jì)、測(cè)試治療劑、劑量和給藥模式施用與實(shí)施例2相同的制劑。^^:說(shuō)^;Mf究為標(biāo)簽公開(kāi)的單劑量隨機(jī)4種治療方式4階段交叉研究。浙試甜録發(fā)秀淑使用羥考酮/納洛酮PR片劑10/5(OXN10/5)(含有10mg鹽酸羥考酮和5mg鹽酸納洛酮的PR組合片劑)和羥考酮/納洛酮PR片劑40/20(OXN40/20)(^^有40mg鹽酸羥考酮和20mg鹽酸納洛酮的PR組合片劑)。測(cè)試治療劑均為擠出配方，并以大皿批量生產(chǎn)。治療方式A:在10小時(shí)過(guò)夜禁食后口服4片OXN10/5(大M^批量)治療方式B:在10小時(shí)過(guò)夜禁食后口月良1片OXN40/:20(大^#批量)參照治療劑為羥考酮/納洛酮PR片劑10/5(OXN10/5)(^^有10mg鹽酸羥考酮和5mg鹽酸納洛酮的PR組合片劑)和羥考酮/納洛酮PR片劑40/20(OXN40/20)(含有40mg鹽酸羥考酮和20mg鹽酸納洛酮的PR組合片劑)。參照治療劑均為擠出配方，并以小M^th量生產(chǎn)。治療方式C:在10小時(shí)過(guò)夜禁食后口服4片OXN10/5(小^L^批量)治療方式D:在10小時(shí)過(guò)夜禁食后口服l片OXN40/20(小規(guī)郝量)篩選階段^21天，藥代動(dòng)力學(xué)采樣在四個(gè)治療階段的每一個(gè)中進(jìn)行96小時(shí)，在^個(gè)治療階段的給藥之間有7天的清洗期，最后一個(gè)治療階段的給藥后7-10天進(jìn)^ft研究后評(píng)估，總計(jì)49-52天。秀參求產(chǎn)輛量各個(gè)研究階段第1天給藥前以及給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36、48、72和96小時(shí)(每個(gè)給藥階段22個(gè)血樣)。如果受試者在給藥后12個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)生嘔吐，則在該研究階段的其余時(shí)間中不再進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)采血。#俯法通過(guò)有效的生物分析測(cè)定對(duì)血漿樣品分析羥考酮、去甲羥考酮、羥嗎啡酮和去甲羥嗎啡酮、以及納洛酮、615-納洛醇、納洛酮-3-葡糖苷酸和6fi-納洛醇葡糖香酸。藥代動(dòng)力學(xué)分析以治療劑描述性概述所有分析的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。由于僅匯集一個(gè)治療階段的數(shù)據(jù)，因此未進(jìn)行其他藥代動(dòng)力學(xué)分析。4.結(jié)果僅匯集一個(gè)治療階段的血漿濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，因此不可能在治療劑間進(jìn)行任何交叉。因此未進(jìn)行比較任一治療劑的正規(guī)統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估，而是限于描述性統(tǒng)計(jì)產(chǎn)生的藥代動(dòng)力學(xué)M。下文表38總結(jié)的平均>|*4明，在相同強(qiáng)度的治療組之間沒(méi)有明顯差異，并支持了小實(shí)驗(yàn)室,與大生產(chǎn)規(guī)模批量之間沒(méi)有相關(guān)差異。表38:藥代動(dòng)力學(xué)^lt<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>以上實(shí)驗(yàn)清楚地確定，羥考酮與納洛酮2:1的比例特別適于提供鎮(zhèn)痛效力、良好的可耐受性、腸功能的改善、副作用的減少、不增加不良事件、無(wú)食物效應(yīng)，并在阿片樣物質(zhì)依賴性受試者中產(chǎn)生戒斷癥狀。鑒于上文，本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及1.一種包含羥考酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，在對(duì)人患者給藥后，所述劑型對(duì)羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽提供約1至約17小時(shí)、約2至約15小時(shí)、約3至約8小時(shí)或約4至約5小時(shí)的tmax。2.根據(jù)l的劑型，在對(duì)人患者給藥后，所述劑型在疼痛治療中提供腸功能的改善，具體而言平均腸功能分?jǐn)?shù)提高至少約5、至少約8、至少約10或至少約15，其中使用范圍從0至100的數(shù)值模擬標(biāo)度來(lái)衡量平均腸功能分?jǐn)?shù)。3.根據(jù)1或2的劑型，在對(duì)人患者給藥后，所述劑型提供至少約12小時(shí)或至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果。4.根據(jù)1至3中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型對(duì)羥考酮提供約100ng.h/mL至約600ng.h/mL、約400ng.h/mL至約550ng*h/mL或約450至約510ng*h/mL的AUCt值。5.根據(jù)1至4中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型對(duì)羥考酮提供約5ng/mL至約50ng/mL、約30ng/mL至約40ng/mL或約35ng/mL的Lmax。6.根據(jù)1至5中任一項(xiàng)的劑型，其中羥考酮和/或納洛酮以持續(xù)、不變和/或獨(dú)立的方式從制劑中釋放。7.根據(jù)1至6中任一項(xiàng)的劑型，其中羥考酮和/或納洛酮以藥學(xué)可接受鹽的形式存在。8.根據(jù)1至7中任一項(xiàng)的劑型，其中羥考酮和/或納洛酮以鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、杵檬酸鹽、酒石酸氫鹽(bitatrate)、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、延胡索酸鹽或琥珀酸鹽的形式存在。9.根據(jù)1至8中任一項(xiàng)的劑型，其中羥考酮或其藥學(xué)可接受鹽以過(guò)量于納洛酮單位劑量的單位劑量存在。10.根據(jù)1至9中任一項(xiàng)的劑型，其中納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以約1至約50mg、約5至約20mg或約10mg的量存在。11.根據(jù)1至10中任一項(xiàng)的劑型，其中鞋考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以約10至約150mg、約20至約80mg或約40mg的量存在。12.根據(jù)l至ll中任一項(xiàng)的劑型，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以25:1、20:1、15:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1的重量比范圍存在。13.根據(jù)1至12中任一項(xiàng)的劑型，其中所述制劑包含不可膨脹的非侵蝕性擴(kuò)^L^質(zhì)。14.根據(jù)13的劑型，其中所述擴(kuò)lt^質(zhì)包含至少一種乙基纖維素組分和至少一種脂肪醇。15.才艮據(jù)1-14中任一項(xiàng)的劑型，其中所述制劑含有填充劑、潤(rùn)滑劑、流化劑和/或增塑劑。16.根據(jù)15的劑型，其中潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸4丐和/或月桂酸釣和/或脂肪酸，優(yōu)選硬脂酸。17.根據(jù)15或16的劑型，其中所述流化劑選自高M(jìn)二氧化珪優(yōu)選Aerosi鵬、滑石、玉米淀粉、氧化鎂和硬脂酸鎂和/或硬脂酸釣。18.根據(jù)14至17中任一項(xiàng)的劑型，其中所述脂肪醇選自月桂醇、myrestyl醇、硬脂醇、鯨蠟/硬脂醇、蠟醇和/或鯨蠟醇，優(yōu)選*更脂醇。19.根據(jù)14至18中任一項(xiàng)的劑型，其中所述乙基纖維素組分為含有乙基纖維素的聚合物混合物。20.才艮據(jù)1至19中任一項(xiàng)的劑型，其中將所述劑型配制為用于口服、鼻腔、直腸施用和/或用于通過(guò)^l^施用。21.根據(jù)1至20中任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型為片劑、丸劑、膠嚢劑、顆粒劑和/或粉劑。22.根據(jù)1至21中任一項(xiàng)的劑型，其中通過(guò)擠出生產(chǎn)所述劑型或其前體。23.才艮據(jù)1至22中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型適于在才艮據(jù)許可方針的標(biāo)準(zhǔn)條件(60%相對(duì)濕度，25'C)下穩(wěn)定保存至少2年。24.才艮據(jù)1至23中任一項(xiàng)的劑型用于制備藥物制劑的用途，所述藥物制劑用于疼痛治療。25.才艮據(jù)1至23中任一項(xiàng)的劑型用于制備藥物制劑的用途，所述藥物制劑用于治療疼痛和疼痛治療過(guò)程中的<更秘。詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案之后，應(yīng)該理解，以上段落定義的本發(fā)明不受限于上述描述中公開(kāi)的具體細(xì)節(jié)，因?yàn)榭梢詫?duì)其進(jìn)行許多顯而易見(jiàn)的改變而不背離本發(fā)明的精神和范圍。本文引用或參考的所有文獻(xiàn)("本文引用的文獻(xiàn)")(包括在本文中或本文引用的任何文獻(xiàn)中提到的任何產(chǎn)品的任何生產(chǎn)商說(shuō)明、說(shuō)明書、產(chǎn)品說(shuō)明書和產(chǎn)品單)均通過(guò)參考并入本文。在本申請(qǐng)中引用或確定的任何文獻(xiàn)并不是承認(rèn)這些文獻(xiàn)為本發(fā)明的
背景技術(shù)：
。示例性的詳細(xì)描述并不意在將本發(fā)明僅限制在所述的具體實(shí)施方案中。權(quán)利要求1.一種包含羥考酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽以及納洛酮和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，在以單劑量對(duì)健康人受試者給藥后，所述劑型對(duì)羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽提供約1至約17小時(shí)、約2至約15小時(shí)、約3至約8小時(shí)或約4至約5小時(shí)的tmax。2.根據(jù)權(quán)利要求l的劑型，在對(duì)人患者穩(wěn)態(tài)給藥后，所述劑型在疼痛治療中提供腸功能的改善，特別是平均腸功能分?jǐn)?shù)提高至少約5、至少約8、至少約10或至少約15,其中使用范圍從O至IOO的數(shù)值模擬標(biāo)度來(lái)衡量平均腸功能分?jǐn)?shù)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，在對(duì)人患者或健^受試者穩(wěn)態(tài)給藥后，所述劑型提供至少約12小時(shí)或至少約24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果。4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，在以單劑量對(duì)健^A受試者給藥后，所述劑型對(duì)羥考酮拔映約100ng'h/mL至約600ng.h/mL、約400ng*h/mL至約550ng'h/mL或約450至約510ng'h/mL的AUCt值。5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，在以單劑量對(duì)健康人受試者給藥后，所述劑型對(duì)羥考酮提供約5ng/mL至約50ng/mL、約30ng/mL至約40ng/mL或約35ng/mL的Cmax。6.根據(jù)前i^5L利要求中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型就效力而言被多于50%的患者、優(yōu)選多于70%的患者評(píng)為好或很好。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型就可耐受性而言被多于60%的患者、優(yōu)選多于70%或甚至80%的患者評(píng)為好或很好。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型使輕瀉藥:^的天數(shù)減少至少10%，優(yōu)選至少20%，更優(yōu)選至少25%，甚至更優(yōu)選至少30%。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型提供改善的副作用鐠。10.根據(jù)前i^5L利要求中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型不顯示食物效應(yīng)。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型在阿片樣物質(zhì)依賴性人受試者中促成戒斷癥狀。12.根據(jù)前a利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中羥考酮和/或納洛酮以鹽酸鹽的形式存在。13.根據(jù)前a利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽以重量比2:1存在。14.4艮據(jù)前^利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中存在的納洛酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約10至約40mg，優(yōu)選約20mg,并且其中存在的羥考酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為約10至約160mg，優(yōu)選約80mg或約40mg。15.根據(jù)前i^利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中鞋考酮和/或納洛酮以持續(xù)的、不變的和/或獨(dú)立的方式從所述制劑中釋放。16.根據(jù)前^利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中所述制劑包含不可膨脹的非侵蝕性擴(kuò)M質(zhì)。17.根據(jù)權(quán)利要求16的劑型，其中所述擴(kuò)"ft^質(zhì)包含至少一種乙基纖維素組分和至少一種脂肪醇。18.根據(jù)權(quán)利要求17的劑型，其中所述月旨肪醇選自月桂醇、myrestyl醇、硬脂醇、鯨蠟/硬脂醇、蠟醇和/或鯨蠟醇，優(yōu)選硬脂醇。19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的劑型，其中所述乙基纖維素組分為含有乙基纖維素的聚合物混合物。20.根據(jù)前i^l利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中將所述劑型配制為用于口服、鼻腔、直腸施用和/或用于通過(guò)^UV施用。21.根據(jù)前i^5L利要求中任一項(xiàng)的劑型，其中通過(guò)擠出生產(chǎn)所述劑型或其前體。22.根據(jù)前^利要求中任一項(xiàng)的劑型，所述劑型適于在根據(jù)FDA或EMEA的許可方針的標(biāo)準(zhǔn)條件(60°/。相對(duì)濕度，25'C)下穩(wěn)定保存至少2年。23.根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項(xiàng)的劑型用于制備藥物制劑的用途，所述藥物制劑用于疼痛治療。24.根據(jù)權(quán)利要求23的用于制備藥物制劑的用途，所述藥物制劑用于治療疼痛和疼痛治療過(guò)程中的<更秘。25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的用于制備藥物制劑的用途，所述藥物制劑用于治療疼痛，同時(shí)也防止或減少濫用。26.根據(jù)權(quán)利要求23至25中任一項(xiàng)的用途，其中所述劑型適于以穩(wěn)態(tài)或單劑量每天一次或每天兩次對(duì)人患者給藥。全文摘要本發(fā)明涉及包含羥考酮和納洛酮的劑型，其通過(guò)特定的體內(nèi)參數(shù)，如t_max、C_max、AUCt值、平均腸功能分?jǐn)?shù)和/或鎮(zhèn)痛效力持續(xù)時(shí)間進(jìn)行表征。文檔編號(hào)A61K31/485GK101128191SQ200680005969公開(kāi)日2008年2月20日申請(qǐng)日期2006年2月28日優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日發(fā)明者凱文·史密斯,彼得拉·萊恩德克,米夏埃爾·霍普申請(qǐng)人:歐洲凱爾特公司