專利名稱：取代的吡啶酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在醫(yī)藥領(lǐng)域有用的取代的吡啶酮衍生物。該化合物可用作組胺受體H3拮抗劑或逆激動劑，且可用作各種循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病等的預(yù)防或治療藥。

背景技術(shù)：
在以哺乳動物為首的生物中，作為生理學(xué)活性的內(nèi)源性因子的組胺，已知作為神經(jīng)遞質(zhì)起作用，具有廣范圍的藥理活性(參照例如Life Science，第17卷，第503頁(1975年))。
通過免疫組織化學(xué)研究，在后下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭核中存在組胺激動性(產(chǎn)生)細(xì)胞體，另外，還明確了組胺神經(jīng)纖維投射到腦內(nèi)非常廣的范圍，證明了組胺的多種藥理作用(參見例如Journal ofComprehensive Neurology，第273卷，第283頁)。
后下丘腦的結(jié)節(jié)乳頭核中的組胺能神經(jīng)的存在，揭示了組胺在腦功能中，特別是對與下丘腦的功能(睡眠、蘇醒節(jié)奏、內(nèi)分泌、飲食和飲水行為、性行為等)相關(guān)的生理功能的控制發(fā)揮重要的作用(參見例如Progress in Neurobiology，第63卷，第637頁(2001年))。
存在對與維持蘇醒狀態(tài)相關(guān)的腦的區(qū)域、例如大腦皮質(zhì)的投射，揭示了蘇醒狀態(tài)或蘇醒-睡眠周期調(diào)整時的作用。存在對海馬或扁桃體型復(fù)合體這樣的很多邊緣構(gòu)造的投射揭示了在植物性神經(jīng)的調(diào)節(jié)、產(chǎn)生情緒、動機(jī)的行動的控制以及學(xué)習(xí)/記憶過程的作用。
組胺如果由產(chǎn)生細(xì)胞釋放，通過與細(xì)胞膜表面上或靶細(xì)胞內(nèi)的被稱為受體的特定的聚合物作用來發(fā)揮其藥理作用，進(jìn)行各種身體機(jī)能的調(diào)節(jié)。至今為止，發(fā)現(xiàn)了4種組胺受體。特別是，通過各種藥理學(xué)和生理學(xué)的研究揭示了作為與組胺的中樞以及末梢的神經(jīng)機(jī)能相關(guān)的受體組胺H3受體的存在(參見例如Trends inPharmacological Science，第8卷，第24頁(1986年))，在近年，鑒定了人以及嚙齒類組胺H3受體基因，并明確了其存在(參見例如Molecular Pharmacology，第55卷，第1101頁(1999年))。
組胺H3受體存在于中樞或末梢神經(jīng)細(xì)胞的突觸前膜中并作為本體受體起作用，控制組胺的釋放，同時還可以控制其它神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。具體地報道了組胺H3受體激動劑或拮抗劑或逆激動劑控制神經(jīng)末稍對組胺、去甲腎上腺素、血清素、乙酰膽堿或多巴胺等釋放。例如，通過(R)-(α)-甲基組胺這樣的激動劑來抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并通過噻普酰胺(Thioperamide)這樣的拮抗劑或逆激動劑來促進(jìn)其釋放(參見例如Trends in PharmacologicalScience，第19卷，第177頁(1998年))。
通過最近的研究發(fā)現(xiàn)，組胺H3受體在受體表達(dá)細(xì)胞/組織或來自表達(dá)細(xì)胞/組織的膜級分中，以及在生物體中顯示具有非常高的內(nèi)穩(wěn)定活性(在內(nèi)源性激動因子(例如組胺)不存在的狀態(tài)下觀察的活性)(參見例如Nature，第408卷，第860頁)。
還報道了這些內(nèi)穩(wěn)定活性可以通過反向激動劑來抑制。例如，通過噻普酰胺或syproxyfan抑制穩(wěn)定的本體受體活性，其結(jié)果，可以促進(jìn)通過神經(jīng)末稍的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，例如組胺的釋放和游離。
在大鼠動物實驗中，由于組胺合成酶(組氨酸脫羧酶)的高選擇性抑制劑抑制其蘇醒，因此，顯示了組胺在調(diào)節(jié)行動性蘇醒上起作用。另外，對貓給予組胺H3受體激動劑(R)-(α)-甲基組胺可使深慢波睡眠增加(參見例如Brain Research，第523卷，第325頁(1990年))。
相反，作為組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑的噻普酰胺用量依賴性地使蘇醒狀態(tài)增加。另外，噻普酰胺使慢波以及REM睡眠減少(參見例如Life Science，第48卷，第2397頁(1991年))。
作為組胺-H3受體拮抗劑或逆激動劑的噻普酰胺或GT-2331降低了嗜眠癥狗由情感誘發(fā)的猝倒和睡眠(參見例如BrainResearch，793卷，279頁(1998))。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了H3受體與蘇醒-睡眠的調(diào)節(jié)以及伴隨著睡眠障礙的疾病相關(guān)，還揭示了選擇性H3激動劑或拮抗劑、或反向激動劑可用于睡眠障礙和伴隨著睡眠障礙的各種疾病(例如，特發(fā)性睡眠過度癥、反復(fù)性睡眠過度癥、真性睡眠過度癥、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠時呼吸暫停綜合癥、晝夜節(jié)律障礙、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障礙、老年失眠、夜班工作者睡眠不衛(wèi)生、特發(fā)性失眠、反復(fù)性失眠、真性失眠、抑郁癥、精神分裂癥)的治療。
在大鼠動物實驗中，給予作為組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑的噻普酰胺或GT-2331，可使學(xué)習(xí)障礙(LD)、注意不集中多動性障礙(ADHD)等癥狀得到改善(參見例如Life Science，第69卷，第469頁(2001年))。這些發(fā)現(xiàn)揭示了選擇性H3激動劑或拮抗劑、或反向激動劑有可能對學(xué)習(xí)障礙或注意不集中多動性障礙的治療和/或預(yù)防是有用的。
在大鼠動物實驗中，由于通過對腦室給予組胺可以抑制攝食行為，因此，揭示了組胺與攝食行為調(diào)節(jié)相關(guān)(參見例如Journal ofPhysiology and Pharmacology，第49卷，第191頁(1998年))。
作為組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑的噻普酰胺用量依賴性地抑制攝食行為。另外，噻普酰胺促進(jìn)腦內(nèi)組胺的釋放(參見例如Behavioral Brain Research，第104卷，第147頁(1999年))。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了H3受體有可能與攝食行為調(diào)節(jié)相關(guān)，以及組胺H3拮抗劑或逆激動劑對攝食障礙、肥胖、糖尿病、瘦弱、高血脂癥等代謝類疾病的預(yù)防或治療是有用的。
在大鼠動物實驗中，給予作為組胺H3受體激動劑的(R)-(α)-甲基組胺可用量依賴性地使基礎(chǔ)舒張期血壓降低。另外，這些作用可以通過作為組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑的噻普酰胺來抑制(參見例如European Journal of Pharmacology，第234卷，第129頁(1993年))。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了組胺H3受體與血壓、心搏、心臟血管的搏出量的調(diào)節(jié)相關(guān)，還揭示了組胺H3受體激動劑或拮抗劑或逆激動劑可能對高血壓和各種心臟疾病等循環(huán)系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療有用。
在大鼠動物實驗中，給予作為組胺H3受體激動劑的(R)-(α)-甲基組胺可使對物認(rèn)識試驗以及被動退避試驗中的對物認(rèn)識力和學(xué)習(xí)效果降低。另一方面，作為組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑的噻普酰胺，在東莨菪堿誘發(fā)健忘癥試驗中，可用量依賴性地使由東莨菪堿引起的健忘減輕(參見例如Pharmacology，Biochemistryand Behavior，第68卷，第735頁(2001年))。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑有可能對伴隨著記憶/學(xué)習(xí)障礙的各種疾病，例如阿爾茨海默病、帕金森病或注意力不集中、多動性癥狀等的預(yù)防或治療有用。
在小鼠動物實驗中，揭示了作為組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑的噻普酰胺可用量依賴性地抑制通過電擊刺激誘導(dǎo)的痙攣或通過戊四唑誘發(fā)的癲癇發(fā)作(參見例如European Journal ofPharmacology，第234卷，第129頁(1993年)以及Pharmacology，Biochemistry and Behavor，第68卷，第735頁(2001年))。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了組胺H3受體拮抗劑或逆激動劑有可能對癲癇或中樞性痙攣的預(yù)防或治療有用。
將與本發(fā)明式(I)類似結(jié)構(gòu)的化合物例如下式(A)化合物用作β-咔啉的制備中間體(參見Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，第13卷，第761-765頁(2003年))
該參考文獻(xiàn)僅描述了式(A)化合物作為β-咔啉的制備中間體的用途，但其既沒有描述又沒有暗示所述化合物可具有組胺-H3受體拮抗作用或逆激動作用。
該參考文獻(xiàn)聲稱經(jīng)作為制備中間體的式(A)化合物制備的β-咔啉化合物可用作磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制劑，且該文獻(xiàn)既沒有描述又沒有揭示所述化合物可具有組胺-H3受體拮抗作用或逆激動作用。
發(fā)明公開 本發(fā)明的目的在于提供新型的取代的吡啶酮衍生物，所述化合物具有抑制組胺結(jié)合組胺-H3受體的作用或具有抑制組胺-H3受體所具有的內(nèi)穩(wěn)態(tài)活性的活性。
本發(fā)明的發(fā)明者勤勉地研究以致研發(fā)出具有抑制組胺結(jié)合組胺-H3受體的作用或具有抑制組胺-H3受體所具有的內(nèi)穩(wěn)態(tài)活性的活性的化合物，由此完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明涉及如下 (1)式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
[其中A表示式(III-1)的基團(tuán)
或式(III-2)的基團(tuán)
(其中R3表示氫原子，或任選被低級烷基、鹵代-低級烷基、環(huán)烷基、鹵原子或羥基取代的環(huán)烷基； R4表示氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基； m表示0或1；n表示0、1或2)； R1各自獨立地表示氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基； R2表示羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基，或R2表示式(II)的基團(tuán)
(其中A具有與上相同的含義) 在式(I)中； p表示0-4； X表示碳原子或氮原子； X1-X4各自獨立地表示任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基或鹵原子取代的碳原子]； (2)上述(1)的化合物，其由式(I-1)或其藥學(xué)上可接受的鹽表示
[其中各符號具有與上相同的含義]； (3)上述化合物(1)，其由式(I-2)或其藥學(xué)上可接受的鹽表示
[其中各符號具有與上相同的含義]； (4)上述(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為氮原子； (5)上述(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為碳原子； (6)上述(2)或(3)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A由式(III-1)表示
[其中各符號具有與上相同的含義]； (7)上述(2)或(3)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A由式(III-2)表示
[其中各符號具有與上相同的含義]； (8)上述(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(I)的化合物如下 1.1-甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 2.1-二氟甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 3.1-二氟甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 4.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 5.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 6.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 7.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 8.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮 9.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮 10.4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 11.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 12.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮 13.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 14.4-[4-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 15.6-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 16.3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 17.1-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮 18.5-溴-3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 19.1-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-2(1H)-吡啶酮 20.3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮 21.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮 22.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮 23.5-氯-3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 24.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮 25.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮 26.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮 27.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮 28.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮 29.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮 30.5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 31.3-氯-4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 32.3-氯-4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 33.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 34.5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 35.5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 36.5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 37.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-羥基乙基)-2(1H)-吡啶酮 38.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 39.5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 40.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 41.5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 42.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 43.4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 44.3-氯-4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 45.3-氯-5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 46.1-甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 47.1-甲基-4-{4-[3-((2S)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 48.1-甲基-4-{4-[3-((2R)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 49.1-甲基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 50.1-乙基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 51.1-甲基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮；或 52.1-乙基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮。
(9)包含上述(1)至(8)的任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的組胺H3-受體拮抗劑或逆激動劑。
(10)包含上述(1)至(8)的任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的組胺H3-受體拮抗劑。
(11)包含上述(1)至(8)的任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的組胺H3-受體逆激動劑。
(12)包含上述(1)至(8)的任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的預(yù)防和/或治療藥物，所述化合物用于代謝系統(tǒng)疾病如肥胖、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風(fēng)、脂肪肝；循環(huán)系統(tǒng)疾病如心絞痛、急性/充血性心衰、心肌梗塞、冠狀動脈硬化癥、高血壓、腎病、睡眠障礙、伴隨著睡眠障礙的疾病如原發(fā)性睡眠過度癥、反復(fù)性睡眠過度癥、真性睡眠過度癥、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠時呼吸暫停綜合癥、晝夜節(jié)律障礙、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障礙、老年失眠、夜班工作者睡眠不健康、原發(fā)性失眠、反復(fù)性失眠、真性失眠、電解質(zhì)異常；中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如過食癥、情感性精神病、抑郁病、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力不集中/多動性障礙、記憶障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡抗藥性、麻藥依賴性、酒精中毒；和震顫。
實施本發(fā)明的最佳方式 以下將描述本說明書中使用的術(shù)語的含義，并更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
″低級烷基″是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、異戊基、1，1-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。
″鹵原子″是指例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
″環(huán)烷基″優(yōu)選含有3-9個碳原子的環(huán)烷基，包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基。
″低級烷氧基″是指氫原子被上述低級烷基取代的羥基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
″鹵代-低級烷基″是指被1-3個相同或不同的以上定義的鹵原子取代的以上定義的低級烷基，具體包括例如1-氟乙基、2-氟乙基、2-氟-1-甲基-乙基、3-氟-1-甲基-丙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-丙基、3，3-二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2-氟-1，1-二甲基-乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2-氯-1-甲基-乙基、3-氯-1-甲基-丙基、1-氯甲基-丙基、2-氯-1，1-二甲基-乙基等。
″鹵代-低級烷氧基″是指被1-3個相同或不同的以上定義的鹵原子取代的以上定義的低級烷氧基，具體包括例如1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氟-1-甲基-乙氧基、3-氟-1-甲基-丙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-丙氧基、3，3-二氟丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、2-氟-1，1-二甲基-乙氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、2-氯-1-甲基-乙氧基、3-氯-1-甲基-丙氧基、1-氯甲基-丙氧基、2-氯-1，1-二甲基-乙氧基等。
″低級烷氧基-低級烷基″是指被以上定義的低級烷氧基取代的以上定義的低級烷基，具體包括例如1-甲氧基-乙基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基-乙基、3-甲氧基-1-甲基-丙基、1-甲氧基甲基-丙基、1，1-二甲基-2-甲氧基-乙基、4-甲氧基-戊基、3-甲氧基-戊基、2-甲氧基-戊基、1-甲氧基-戊基等。
″鹵代-低級烷氧基-低級烷基″是指以上定義的被1-3個相同或不同的鹵原子取代的低級烷氧基-低級烷基，包括例如2-(2-氯乙氧基)-乙基、2-氯-甲氧基乙基、2-氯甲氧基-1-甲基-乙基、3-氯-甲氧基-1-甲基-丙基、1-氯甲氧基甲基-丙基、2-氯-甲氧基-1，1-二甲基-乙基等。
為更具體地公開本發(fā)明的上述式(I)的化合物，以下更詳細(xì)地描述式(I)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]。
A表示式(III-1)的基團(tuán)
或式(III-2)
(其中各符號具有與上相同的含義)。
式(III-1)的基團(tuán)描述如下。
m表示0或1，且其中m優(yōu)選1。
R3表示氫原子，或任選被低級烷基、鹵代-低級烷基、環(huán)烷基、鹵原子或羥基取代的環(huán)烷基。
對于R3，環(huán)烷基包括以上定義的環(huán)烷基；其中，優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；且更優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
所述環(huán)烷基可具有1-3個低級烷基、鹵代-低級烷基、環(huán)烷基、鹵原子或羥基的取代基。當(dāng)其具有2或3個取代基時，所述取代基可相同或不同。
作為所述取代基的低級烷基包括以上定義的烷基。
作為所述取代基的鹵代-低級烷基包括以上定義的鹵代-低級烷基。
作為所述取代基的環(huán)烷基包括以上定義的環(huán)烷基。
作為所述取代基的鹵原子包括以上定義的鹵原子。
式(III-1)的基團(tuán)具體包括例如1-(1-甲基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-甲基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、(1-1-甲基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-甲基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(2-甲基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、(1-4-甲基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、(1-(1-乙基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(1-乙基環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氟環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氟環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氟環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(5-氟環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氯環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氯環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氯環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氯環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氯環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(5-氯環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羥基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羥基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羥基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羥基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羥基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羥基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羥基環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羥基環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(4-羥基環(huán)庚基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羥基環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羥基環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(4-羥基環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(5-羥基環(huán)辛基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)丙基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)丁基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)戊基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)丙基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-環(huán)丙基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)丙基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-環(huán)丙基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)丙基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)丁基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)戊基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)丁基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-環(huán)丁基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-環(huán)丁基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-環(huán)丁基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基等。其中，優(yōu)選為1-(1-甲基環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(1-甲基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-甲基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-甲基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(2-氟環(huán)丙基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(3-氟環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(4-氟環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羥基環(huán)丁基)哌啶-4-基氧基、1-(2-羥基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羥基環(huán)戊基)哌啶-4-基氧基、1-(3-羥基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基、1-(4-羥基環(huán)己基)哌啶-4-基氧基。
式(III-2)的基團(tuán)描述如下。
n表示0、1或2；且其中，n優(yōu)選1或2。
R4表示氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基。
作為R4的鹵原子包括以上定義的鹵原子。
作為R4的低級烷基包括以上定義的低級烷基。
作為R4的鹵代-低級烷基包括以上定義的鹵代-低級烷基。
作為R4的低級烷氧基包括以上定義的低級烷氧基。
作為R4的鹵代-低級烷氧基包括以上定義的鹵代-低級烷氧基。
作為R4的低級烷氧基-低級烷基包括以上定義的低級烷氧基-低級烷基。
作為R4的鹵代-低級烷氧基-低級烷基包括以上定義的鹵代-低級烷氧基-低級烷基。
式(III-2)的基團(tuán)具體包括例如3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-羥基哌啶-1-基)-丙氧基、3-(3-氯吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-溴吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-乙基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-異丙基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-異丙基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-氟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(1-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(1-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(2-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟乙氧基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(1-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(1-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(3-(2-(2-氯乙氧基)-乙基)吡咯烷-1-基)丙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-氯哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-氟哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-羥基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-溴哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-溴哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-乙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-乙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-異丙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-異丙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-異丙基哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(氟甲基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(氟甲基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(氟甲基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(1-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(1-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(1-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(2-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-氟乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-甲氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-乙氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-乙氧基哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(1-氟乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(1-氟乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-氟乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(二氟甲氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(二氟甲氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-氟-1-甲基-乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-氟-1-甲基-乙氧基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(1-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(2-(2-(2-氯乙氧基)-乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(3-(2-(2-氯乙氧基)-乙基)哌啶-1-基)丙氧基、3-(4-(2-(2-氯乙氧基)乙基)哌啶-1-基)丙氧基等。
X1-X4各自獨立地表示任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基或鹵原子取代的碳原子。
作為所述取代基的低級烷基包括以上定義的低級烷基。
作為所述取代基的低級烷氧基包括以上定義的低級烷氧基。
作為所述取代基的鹵代-低級烷氧基包括以上定義的鹵代-低級烷氧基。
作為所述取代基的鹵原子包括以上定義的鹵原子。
優(yōu)選X1-X4為未取代碳原子。
R1表示氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基。
作為R1的鹵原子包括以上定義的鹵原子。
作為R1的低級烷基包括以上定義的低級烷基。
作為R1的鹵代-低級烷基包括以上定義的鹵代-低級烷基。
作為R1的低級烷氧基包括以上定義的低級烷氧基。
作為R1的鹵代-低級烷氧基包括以上定義的鹵代-低級烷氧基。
作為R1的低級烷氧基-低級烷基包括以上定義的低級烷氧基-低級烷基。
作為R1的鹵代-低級烷氧基-低級烷基包括以上定義的鹵代-低級烷氧基-低級烷基。
R2表示羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基，或R2表示式(I)中的式(II)的基團(tuán)
(其中A具有與上相同的含義)。
作為R2的鹵原子包括以上定義的鹵原子。
作為R2的低級烷基包括以上定義的低級烷基。
作為R2的鹵代-低級烷基包括以上定義的鹵代-低級烷基。
作為R2的低級烷氧基-低級烷基包括以上定義的低級烷氧基-低級烷基。
作為R2的鹵代-低級烷氧基-低級烷基包括以上定義的鹵代-低級烷氧基-低級烷基。
當(dāng)R2為式(I)中的式(II)的基團(tuán)時，式(I)的化合物為式(I-2)表示的化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]。
R2優(yōu)選為鹵代烷基、低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧基-低級烷基或式(II)的基團(tuán)。
X表示碳原子或氮原子。
P表示0-4。
所述式(I)包括式(I-1)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]， 或式(I-2)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]。
本發(fā)明的另一實施方案為式(I)化合物，其中X為氮原子，或X為碳原子。
本發(fā)明的另一實施方案為式(I-1)或(I-2)化合物，其中A為式(III-1)的基團(tuán)
[其中各符號具有與上相同的含義]， 或式(III-2)的基團(tuán)
[其中各符號具有與上相同的含義]。
本發(fā)明的式(I)、(I-1)或(I-2)化合物具體包括例如以下化合物 1.1-甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 2.1-二氟甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 3.1-二氟甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 4.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 5.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 6.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 7.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 8.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮 9.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮 10.4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 11.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 12.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮 1 3.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 14.4-[4-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 15.6-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 16.3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 17.1-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮 18.5-溴-3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 19.1-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-2(1H)-吡啶酮 20.3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮 21.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮 22.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮 23.5-氯-3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 24.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮 25.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮 26.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮 27.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮 28.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮， 29.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮 30.5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 31.3-氯-4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 32.3-氯-4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 33.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 34.5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 35.5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 36.5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 37.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-羥基乙基)-2(1H)-吡啶酮 38.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 39.5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 40.5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 41.5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 42.4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 43.4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 44.3-氯-4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 45.3-氯-5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 46.1-甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 47.1-甲基-4-{4-[3-((2S)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 48.1-甲基-4-{4-[3-((2R)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 49.1-甲基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 50.1-乙基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 51.1-甲基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 52.1-乙基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽具有作為組胺-H3受體拮抗劑或逆激動劑的作用。
文中所指″組胺-H3受體逆激動劑″是指受體結(jié)合底物，其能夠完全或部分對抗組胺-H3受體拮抗劑作用并為能抑制組胺-H3受體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)活性的配體。
以下描述了制備本發(fā)明的化合物的方法。
使用任何已知反應(yīng)方法或根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何方法可制備本發(fā)明化合物(I)。本發(fā)明化合物(I)不僅可根據(jù)一般液相制備方法還可根據(jù)任何固相方法如近來快速發(fā)展的組合制備方法或平行制備方法制備。
本發(fā)明的化合物例如可根據(jù)下述方法制備。
制備方法1 在催化劑存在下，通式(IV)的化合物
[其中Met表示常規(guī)有機(jī)金屬原子； A1表示式(III-1-1)的基團(tuán)
(其中R30表示上述R3，或表示氨基保護(hù)基團(tuán)；且其他符號具有與上相同的含義)，或式(III-2-1)的基團(tuán)
(其中各符號具有與上相同的含義)] 與式(V)化合物反應(yīng)
[其中L1表示離去基團(tuán)；R20表示上述R2或適當(dāng)保護(hù)的R2基團(tuán)；且其他符號具有與上相同的含義] 得到式(I-A)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]， 和當(dāng)A1具有氨基保護(hù)基團(tuán)時，則將保護(hù)基團(tuán)移去得到式(I-B)化合物或其鹽
[其中各符號具有與上相同的含義]， 隨后將其與 R3-L2 [其中L2表示離去基團(tuán)，且其他符號具有與上相同的含義]或R3＝O [其中該符號具有與上相同的含義]反應(yīng)制備式(I)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]。
當(dāng)式(I-A)中A1不具有氨基保護(hù)基團(tuán)時，可任選將任何其他保護(hù)基團(tuán)移去來制備式(I)化合物。
Met的常規(guī)有機(jī)金屬原子是指在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中通常使用的有機(jī)金屬原子，包括例如鋰、硼、硅、鎂、鋁、鋅、錫，更優(yōu)選硼、鋅、錫。關(guān)于其使用的具體形態(tài)，例如硼可以硼酸或硼酸鹽使用；鋅可以氯化鋅、溴化鋅或碘化鋅使用；和錫可以三低級烷基錫使用。
作為L1的離去基團(tuán)可為在式(IV)化合物與式(V)化合物得到式(I-A)化合物的反應(yīng)中具有離去功能的任一基團(tuán)。更具體地，L1包括例如鹵原子如氯原子、溴原子或碘原子；有機(jī)磺?；缂谆酋；?、乙磺?；?、苯磺酰基；和有機(jī)磺?；趸缂谆酋Ｑ趸?、三氟甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等。
A1表示上述A的基團(tuán)或適當(dāng)保護(hù)的A的基團(tuán)?？梢階的保護(hù)基團(tuán)可為氨基或羥基的保護(hù)基團(tuán)。
無特別定義，氨基的保護(hù)基團(tuán)可為任一具有該功能的基團(tuán)。例如優(yōu)選為芳烷基如芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基；低級烷?；缂柞；?、乙酰基、丙酰基、丁?；?、新戊?；?；苯甲酰基；芳基烷?；绫揭阴；?、苯氧基乙?；?；低級烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基；芳烷氧基羰基如芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、苯乙氧基羰基；低級烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；低級烷基磺?；缂谆酋；⒁一酋；环蓟酋；绫交酋；?、甲苯磺?；?；且更優(yōu)選為乙?；?、苯甲?；?、叔丁氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、甲基磺?；?。
羥基的保護(hù)基團(tuán)具體包括例如低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基；低級烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基；低級烷氧基甲基如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芳烷基如芐基、對甲氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、三苯甲基；?；缂柞；?、乙?；Ｆ渲校瑑?yōu)選為甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙?；?。
氨基或羥基的保護(hù)基團(tuán)的引入和移去可根據(jù)參考文獻(xiàn)(例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第二版，由JohnWiley&Sons出版，1991年)中所述方法，或根據(jù)與其類似的方法或這些方法與通常方法的組合進(jìn)行。
R20表示上述R的基團(tuán)或適當(dāng)保護(hù)的R2的基團(tuán)。恰當(dāng)引入R2中的保護(hù)基團(tuán)可為羥基的保護(hù)基團(tuán)。
羥基-保護(hù)基團(tuán)具體包括上文提及的可適當(dāng)引入A的羥基-保護(hù)基團(tuán)。所述保護(hù)基團(tuán)的引入和移去可根據(jù)參考文獻(xiàn)(例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis，T.W.Green著，第二版，由John Wiley &Sons出版，1991年)中所述方法，或根據(jù)與其類似的方法或這些方法與通常方法的組合進(jìn)行。
式(IV)和(V)化合物可使用市售品，或可通過任何已知方法使用市售品制備，或根據(jù)這些已知方法，或根據(jù)下文給出的實施例或參考實施例中所述的方法，任選適當(dāng)?shù)亟M合它們來制備。
式(IV)化合物具體包括例如4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基硼酸、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基-1-叔丁氧基羰基哌啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基-1-環(huán)丙基哌啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基-1-異丙基哌啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基-1-環(huán)丁基哌啶、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基-1-環(huán)戊基哌啶、4-(4-三甲基甲錫烷基苯氧基)-1-叔丁氧基羰基哌啶、4-(4-三丁基甲錫烷基苯氧基)-1-叔丁氧基羰基哌啶等。
式(V)化合物具體包括例如5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-(二氟甲基)-2(1H)-吡啶酮、4-碘-1-(二氟甲基)-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮、3-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、6-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-3-氯-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、3，5-二氯-1-甲基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮、5-溴-1-乙基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮、5-溴-1-異丙氧基-2(1H)-吡啶酮。
相對于1摩爾化合物(IV)，通常使用0.5-5摩爾，優(yōu)選0.7-3摩爾的化合物(V)來進(jìn)行式(IV)化合物與式(V)化合物的反應(yīng)。
在反應(yīng)中使用的催化劑可為在交聯(lián)偶合反應(yīng)中通常使用的過渡金屬(例如銅、鎳、鈀等)。更具體地，優(yōu)選四(三苯基膦)合鈀(0)、乙酸鈀(II)、氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)、二氯化[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)等。
所述反應(yīng)通常可在惰性溶劑中完成。所述惰性溶劑為例如優(yōu)選水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺等或它們的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通?？蔀槭覝刂练磻?yīng)中使用的溶劑的沸點，優(yōu)選20℃-200℃。
反應(yīng)時間通?？蔀?0分鐘至7天，優(yōu)選3小時至2天。
所述反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下完成，且所述堿包括例如無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；和有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基胺等。
相對于1摩爾的式(VI)化合物，堿的用量通?？蔀?.5摩爾-5摩爾，優(yōu)選0.7摩爾-3摩爾。
在反應(yīng)后，當(dāng)產(chǎn)物不具有氨基保護(hù)基團(tuán)，則任選移去任何其他保護(hù)基團(tuán)，其后可將所述產(chǎn)物經(jīng)任何常規(guī)分離和純化方法例如濃縮、減壓濃縮、再沉淀、溶劑萃取、重結(jié)晶、色譜等來進(jìn)行分離精制。
相對1摩爾的化合物(1-B)，通常使用0.5摩爾-5摩爾，優(yōu)選0.7摩爾-3摩爾的化合物R3-L2來進(jìn)行式(1-B)化合物或其鹽與化合物R3-L2的反應(yīng)。
該反應(yīng)通常在惰性溶劑中完成。所述惰性溶劑為例如優(yōu)選水、甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺，或它們的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常可為室溫至該反應(yīng)中所用溶劑的沸點，優(yōu)選20℃-150℃。
反應(yīng)時間通?？蔀?0分鐘至7天，優(yōu)選3小時至2天。
反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下完成，且所述堿包括例如無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；和有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基胺等。
相對于1摩爾的式(1-B)化合物，堿的用量通常可為1摩爾-5摩爾，優(yōu)選1摩爾-3摩爾。
相對1摩爾的化合物(1-B)，通常使用1摩爾-7摩爾，優(yōu)選2摩爾-4摩爾的R3-L2化合物來進(jìn)行式(1-B)化合物或其鹽與化合物R3＝O的還原烷基化。
在該反應(yīng)中使用的還原劑可為有機(jī)金屬試劑如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等。
相對于1摩爾的式(1-B)化合物，還原劑的用量通?？蔀?摩爾-5摩爾，優(yōu)選1摩爾-3摩爾。
該反應(yīng)通常在惰性溶劑中完成。所述惰性溶劑為例如優(yōu)選甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺，或它們的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通?？蔀槭覝刂猎摲磻?yīng)中所用溶劑的沸點，優(yōu)選20℃-100℃。
反應(yīng)時間通?？蔀?0分鐘至7天，優(yōu)選3小時至2天。
在反應(yīng)后，將任何其他保護(hù)基團(tuán)任選移去，其后所述產(chǎn)物可經(jīng)任何常規(guī)分離和純化方法例如濃縮、減壓濃縮、再沉淀、溶劑萃取、重結(jié)晶、色譜等來進(jìn)行分離精制。
例如根據(jù)以下方法可制備在式(I)范圍內(nèi)的式(I-1′)化合物。
制備方法2 在催化劑存在下，式(IV-2)化合物
[其中Y1表示羥基、保護(hù)的羥基或鹵原子；且其他符號具有與上相同的含義]與式(V)化合物反應(yīng)
[其中各符號具有與上相同的含義]，從而得到式(I-A)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]，且任選將Y1轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，隨后式(I-A)化合物或Y1已轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)的式(I-A)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)
[其中各符號具有與上相同的含義]，且任選移去保護(hù)基團(tuán)從而制備化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]。
相對1摩爾的化合物(IV-2)，通常使用0.5摩爾-5摩爾，優(yōu)選0.7摩爾-3摩爾的化合物(V-2)來進(jìn)行式(IV-2)化合物與式(V-2)化合物的反應(yīng)。
在反應(yīng)中使用的催化劑可為在交聯(lián)偶合反應(yīng)中通常使用的過渡金屬(例如銅、鎳、鈀等)。更具體地，優(yōu)選四(三苯基膦)合鈀(0)、乙酸鈀(II)、氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)、二氯化[1，]’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(II)等。
所述反應(yīng)通?？稍诙栊匀軇┲型瓿伞Ｋ龆栊匀軇槔鐑?yōu)選水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺等或它們的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通?？蔀槭覝刂练磻?yīng)中使用的溶劑的沸點，優(yōu)選20℃-200℃。
反應(yīng)時間通?？蔀?0分鐘至7天，優(yōu)選3小時至2天。
所述反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下完成，且所述堿包括例如無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；和有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基胺等。
相對于1摩爾的式(VI)化合物，堿的用量通?？蔀?.5摩爾-5摩爾，優(yōu)選0.7摩爾-3摩爾。
在反應(yīng)后，當(dāng)產(chǎn)物具有保護(hù)基團(tuán)時，則在分離和純化前將保護(hù)基團(tuán)移去，但當(dāng)產(chǎn)物不具有保護(hù)基團(tuán)時，則產(chǎn)物可經(jīng)任何常規(guī)分離和純化方法例如濃縮、減壓濃縮、再沉淀、溶劑萃取、重結(jié)晶、色譜等直接分離精制。
所述保護(hù)基團(tuán)的引入和移去可根據(jù)制備方法1中參考文獻(xiàn)所述方法，或根據(jù)與其類似的方法或這些方法與通常方法的組合進(jìn)行。
式(IV-2)化合物可使用市售品，或可通過任何已知方法用市售品制備，或根據(jù)這些已知方法，或根據(jù)下文給出的實施例和參考實施例中所述的方法，任選恰當(dāng)?shù)亟M合它們來制備。
式(IV-2)化合物具體包括例如4-(3-氯丙氧基)苯基硼酸、3-氯-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基)丙烷、3-乙酰氧基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基)丙烷、3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基)丙烷、3-(4-三丁基甲錫烷基苯氧基)-1-氯丙烷、3-(4-三甲基甲錫烷基苯氧基)-1-氯丙烷等。
式(V)化合物包括與制備方法1中式(V)相同的化合物。
式(VI)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]包括例如氮雜環(huán)丁烷、2-甲基氮雜環(huán)丁烷、3-甲基氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2-乙基氮雜環(huán)丁烷、3-乙基氮雜環(huán)丁烷、2-乙基吡咯烷、3-乙基吡咯烷、2-乙基哌啶、3-乙基哌啶、4-乙基哌啶等。
在式(VI)中由Y1轉(zhuǎn)換的離去基團(tuán)包括例如鹵原子如氯原子、溴原子或碘原子；有機(jī)磺酰氧基如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基等。
根據(jù)參考文獻(xiàn)(例如Comprehensive Organic Synthesis，第6卷，Pergamon出版，1991；Comprehensive Organic Transformations，Richard L.等，VCH出版，1988年)中所述方法或根據(jù)類似的方法，或這些方法與通常方法的組合，可將(VI)中Y1轉(zhuǎn)換為離去基團(tuán)。具體地，例如在堿存在下使用甲磺酰氯、乙磺酰氯、對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯，分別可將羥基轉(zhuǎn)化為甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
在式(I)范圍內(nèi)的式(I-2)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]，其可例如根據(jù)以下方法制備。
制備方法3 在堿存在下，式(IV)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]與式(V-3)化合物反應(yīng)
[其中各符號具有與上相同的含義]，得到式(I-20)化合物
[其中各符號具有與上相同的含義]，隨后任選將保護(hù)基團(tuán)移去，制備式(I-2)化合物
[其中所述符號具有與上相同的含義]。
相對1摩爾的化合物(V-3)，通常使用1摩爾至5摩爾，優(yōu)選1.5摩爾至3摩爾的化合物(IV)來進(jìn)行式(IV)化合物和式(V-3)化合物的反應(yīng)。
該反應(yīng)優(yōu)選在碘化銅存在下進(jìn)行。相對1摩爾的化合物(IV)，碘化銅用量通?？蔀?.005摩爾至0.5摩爾，優(yōu)選0.01摩爾至0.2摩爾。
所述反應(yīng)通?？稍诙栊匀軇┲型瓿伞Ｋ龆栊匀軇槔鐑?yōu)選水、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二烷、二甲基甲酰胺等或它們的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通?？蔀槭覝刂练磻?yīng)中所用溶劑的沸點，優(yōu)選20℃-200℃。
反應(yīng)時間通?？蔀?0分鐘至7天，優(yōu)選3小時至2天。
在反應(yīng)后，當(dāng)產(chǎn)物具有保護(hù)基團(tuán)時則在分離和純化前將保護(hù)基團(tuán)移去，但當(dāng)產(chǎn)物不具有保護(hù)基團(tuán)時，產(chǎn)物可經(jīng)任何常規(guī)分離和純化方法例如濃縮、減壓濃縮、再沉淀、溶劑萃取、重結(jié)晶、色譜等直接進(jìn)行分離精制。
所述保護(hù)基團(tuán)的引入和移去可根據(jù)制備方法1中參考文獻(xiàn)所述方法，或根據(jù)與其類似的方法或這些方法與通常方法的組合進(jìn)行。
這些化合物可采用任何常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或酯；并且相反，這些鹽和酯可采用任何常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離化合物。
本發(fā)明的取代的吡啶酮衍生物可為其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)化合物和在式(I)范圍內(nèi)的式(I-1)、(I-1′)或(I-2)化合物可采用任何常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其鹽。酸加成鹽包括例如氫鹵酸鹽如鹽酸鹽、氫氟酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；無機(jī)酸鹽如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽等；低級烷基磺酸鹽如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等；芳基磺酸鹽如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；有機(jī)酸鹽如富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等；氨基酸鹽如谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽等。
堿加成鹽包括例如堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等；銨鹽；與胍、三乙胺、二環(huán)己胺等有機(jī)堿形成的鹽。另外，本發(fā)明的化合物也可以作為游離化合物或其鹽的任何的水合物或溶劑化物存在。
式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽可口服或胃腸道外給予。
在本發(fā)明化合物的臨床應(yīng)用中，根據(jù)其將采用的給藥途經(jīng)往其中可加入藥學(xué)上可接受的添加劑來制備不同的制劑。此處可使用在藥物組合物領(lǐng)域中常用的不同添加劑，包括例如明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、淀粉、微晶纖維、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白凡士林、硅酸鋁酸鎂、無水磷酸鈣、枸櫞酸、枸櫞酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質(zhì)硅酸酐、滑石粉、植物油、芐醇、阿拉伯膠、丙二醇、聚(亞烷基)二醇、環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精等。
將這些添加劑與本發(fā)明的化合物混合可制成固體制劑(如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或栓劑)和液體制劑(如糖漿劑、酏劑、注射劑)，這些劑型可按照藥學(xué)組合物領(lǐng)域已知的任何方法制備。液體制劑可為使用前被溶解或懸浮于水或其他適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中的形式。特別對于注射，根據(jù)需要可以溶解或懸浮于生理食鹽水或葡萄糖溶液中，還可以添加緩沖劑或防腐劑。所述制劑可包含量為基于制劑的1.0-100％重量，優(yōu)選1.0-60％重量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的化合物可制備成例如以下處方實例的制劑。
制劑例1 將下文所述實施例1的化合物10份、重質(zhì)氧化鎂15份以及乳糖75份混合均勻，并制成粒徑大多數(shù)為350μm的粉末狀或細(xì)粒狀的制劑。將該制劑裝入到膠囊容器中，制成膠囊劑。
制劑例2 將下文所述實施例1的化合物45份、淀粉15份、乳糖16份、結(jié)晶性纖維素21份、聚乙烯醇3份以及蒸餾水30份混合均勻，然后進(jìn)行滾圓、制粒、干燥，接著過篩制成粒徑為1410-177μm大小的顆粒劑。
制劑例3 用與制劑例2同樣的方法制作顆粒劑。將96份的該顆粒劑與3份的硬脂酸鈣混合，壓制成型，制成直徑10mm的片劑。
制劑例4 根據(jù)制劑例2的方法得到的顆粒劑90份與10份結(jié)晶性纖維素和3份硬脂酸鈣混合，隨后壓制成型，制成直徑8mm的片劑。用糖漿明膠和沉淀性碳酸鈣的混合懸浮液包衣，制成糖衣片。
這些制劑可包含任何其他如下所述的治療有效藥物。
在其用途中，本發(fā)明化合物可以與任何其他對代謝障礙或攝食障礙的治療(預(yù)防或治療)有用的藥物組合使用。組合的各種成分可在不同時刻或同時，以單一的或分割的不同制劑給藥。在本發(fā)明化合物與對代謝障礙或攝食障礙的治療有用的任何其他藥物的組合中，原則上包括其與對代謝障礙和/或攝食障礙的治療有效的任何藥物的組合。
本發(fā)明的化合物還可與任何其他對高血壓、與肥胖相關(guān)的高血壓、高血壓相關(guān)疾病、心臟肥大、左心室肥大、代謝性疾病、肥胖、與肥胖相關(guān)的疾病有效的藥物(以下稱為并用藥物)組合使用。這樣的并用藥物在上述疾病的預(yù)防或治療中，可以同時、分別或依次給藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物與一種或多種并用藥物同時使用時，可以作成單劑量的藥物組合物?？墒牵诼?lián)合療中法，還可以同時、分別或依次給予患者包含本發(fā)明的化合物和并用藥物的組合物。所述組合物和并用藥物可分開包裝。這些也可以在不同時間給藥。
并用藥物的給藥量，可以按照臨床上使用的給藥量，可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病和它們的組合等適當(dāng)選擇。對并用藥物的給藥方式?jīng)]有特別限制，給藥時，可將其與本發(fā)明化合物組合。給藥方式包括如下1)將本發(fā)明的化合物和并用藥物制成單一給藥的單一制劑；2)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種不同的制劑，且該兩種制劑以相同的給藥途徑同時給藥；3)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成2種不同制劑，且其以相同的給藥途徑在不同的時間給藥；4)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種不同的制劑，且其以不同的給藥途徑同時給藥；5)將本發(fā)明的化合物和并用藥物分別制成兩種不同的制劑，且其以不同的給藥途徑在不同的時間給藥(例如以本發(fā)明的化合物和并用藥物的順序給藥，或以相反的順序給藥)等。本發(fā)明化合物與并用藥物的混合比可以根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病等適當(dāng)決定。
在本發(fā)明中可用的并用藥物包括糖尿病藥物、高血脂藥物、高血壓藥物和減肥藥等。兩種或多種并用藥物可以任何比例組合。
糖尿病藥物包括如下 1)PPAR(過氧化物酶體增生物激活受體)-γ激動劑如格列酮類(如環(huán)格列酮、達(dá)格列酮、恩格列酮、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)、吡格列酮、羅格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD)、GW-0207、LG-100641、LY-300512等； 2)雙胍類如二甲雙胍、丁二胍、苯乙雙胍等； 3)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑； 4)磺酰脲類如醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰、格列本脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等； 5)氯茴苯酸類如瑞格列奈、那格列奈等； 6)α-糖甙羥化酶抑制劑如阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星-Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等； 7)α-淀粉酶抑制劑如淀粉酶抑肽、trestatin、Al3688等； 8)胰島素分泌促進(jìn)劑如利諾格列、A-4166等； 9)脂肪酸氧化抑制劑如氯莫克舍、乙莫克舍等； 10)A2拮抗劑如咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan、氟洛克生； 11)胰島素或胰島素模擬物如biota、LP-100、novalapid、地特胰島素、賴脯胰島素、甘精胰島素、胰島素鋅、Lys-Pr-鄰胰島素、GLP-1(73-7)、GLP1(7-36)-NH2等； 12)非噻唑烷二酮如JT-501、法格立他扎等； 13)PPARα/γ雙重激動劑如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KPR-297、L-796449、LR-90以及SB219994； 14)其他胰島素敏化劑，和 15)VPAC2受體激動劑。
高血脂治療藥包括如下 1)膽汁酸吸收促進(jìn)劑如膽固醇胺、colesevelem、考來替泊、交聯(lián)葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物、Colestid注冊商標(biāo)、LoCholest、Questran等； 2)HMG-CoA還原酶抑制劑如阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、里伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等； 3)HMG-CoA合成抑制劑； 4)膽固醇吸收抑制劑如檀香酯、β-谷甾醇、固醇苷、依澤替米貝等； 5)ACAT(?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)抑制劑如阿伐麥布、eflucimibe、KY-505、SMP-709等； 6)CETP抑制劑如JTT-705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等； 7)角鯊烯合成抑制劑； 8)抗氧劑如丙丁酚； 9)PPARα激動劑如二氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝胺、依托貝特、非諾貝特、gemcabene、吉非貝齊、GW-7647、BM-170744、LY-518674、原纖維酸衍生物(例如Atromid、Lopid、Tricor)等； 10)FXR受體拮抗劑如GW-4064、SR-103912等； 11)LXR受體激動劑如GW3965、T9013137、XTCO-179628等； 12)脂蛋白合成抑制劑如煙酸； 13)腎素-血管緊張素系抑制劑； 14)PPARδ部分激動劑； 15)膽汁酸重吸收抑制劑如BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等； 16)PPARδ激動劑如GW501516、GW590735； 17)甘油三酯合成抑制劑； 18)MTTP(微粒甘油三酯運輸)抑制劑如inplitapide、LAB687、CP346086； 19)轉(zhuǎn)錄修飾因子； 20)角鯊烯單加氧酶抑制劑； 21)LDL(低密度脂蛋白)受體衍生物， 22)血小板凝集抑制劑； 23)5-LO(5-脂氧合酶)/FLAP(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制劑；和 24)煙酸受體激動劑。
高血壓藥物包括例如如下 1)噻嗪類利尿劑如chlorothialidon、氯苯噻嗪、二氯苯丙酰胺、氫化氟苯噻嗪、吲達(dá)帕胺、氫化氯苯噻嗪等；髓袢利尿劑如布美他尼、依他尼酸、呋塞米、tolusemide等；鈉利尿劑如阿米洛利、triamutern等；醛甾酮拮抗劑利尿劑如螺內(nèi)酯、epilenone等； 2)β-腎上腺素阻滯劑如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、metaprolol、納多洛爾、奈必洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、萘氧丙醇安、索他洛爾、特他洛爾、替索洛爾、噻嗎洛爾等； 3)鈣通道阻滯劑如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、芐普地爾、西尼地平、氯維地平、地爾硫卓、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、來米地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、馬尼地平、普拉地平、異搏定等； 4)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如貝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪達(dá)普利、losinopril、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindoropril、喹那普利、螺普利、tenocapril、群多普利、佐芬普利等； 5)中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑如奧馬曲拉、cadoxatril、依卡曲爾、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等； 6)內(nèi)皮素拮抗劑如替唑生坦、A308165、YM62899等； 7)血管擴(kuò)張藥如肼屈嗪、可樂寧、米諾地爾、煙醇等； 8)血管緊張素II受體拮抗劑如坎地沙坦、依普羅沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等； 9)α/β腎上腺素阻滯劑如尼普地洛、阿羅洛爾、氨磺洛爾等； 10)α1阻滯劑如特拉唑嗪、烏拉地爾、哌唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、naphthopidil、indolamine、WHIP164、XEN010等； 11)α2激動劑如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定、guanobenz；和 12)醛固酮抑制劑。
減肥藥包括如下 1)5HT(血清素)轉(zhuǎn)運抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、米帕明等； 2)NE(去甲腎上腺素)轉(zhuǎn)運抑制劑如GW320659、地昔帕明、他舒普侖、諾米芬新等； 3)CB-1(大麻素類1受體)拮抗劑/逆激動劑如limonabant(SanofiSynthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Sorbei)和其他在USP 5,532,237、USP 4,973,587、USP5,013,837、USP 5,081,122、USP 5,112,820、USP 5,292,736、USP5,624,941、USP 6,028,084、WO 96/33159、WO 98/33765、WO98/43636、WO 98/43635、WO 01/09120、WO 01/96330、WO98/31227、WO 98/41519、WO 98/37061、WO 00/10967、WO00/10968、WO 97/29079、WO 99/02499、WO 01/58869、WO02/076949、WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO03/006007、WO 03/007887以及EP-658546中公開的化合物等； 4)粘膠質(zhì)拮抗劑如WO 01/87355、WO 02/08250等中公開的化合物； 5)組胺(H3)拮抗劑/逆激動劑如噻普酰胺、N-(戊烯基)碳酸3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO 02/15905中公開的化合物、鄰[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含有哌嗪的H3受體拮抗劑(Lazewska，D.等，Pharmazie，56927-32(2001)、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，5583-6(2000))、羥丙苯衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，433335-43(2000))等； 6)MCH-1R(melamine concentrating hormone receptor 1)拮抗劑如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、其他WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、WO 03/004027以及JP-A2001-226269號中公開的化合物； 7)MCH-2R(黑色素濃集激素受體(melamine concentratinghormone receptor 2))拮抗劑/逆激動劑； 8)NPY1(神經(jīng)肽 Y1)拮抗劑如BIBP3226、J-115814、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879和其他在USP6001836、WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173以及WO 01/89528中公開的化合物； 9)NPY5(神經(jīng)肽Y5)拮抗劑如152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235，208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22和其他在USP 6,140,354、USP 6,191,160、USP6,258,837、USP 6,313,298、USP 6,337,332、USP 6,329,395、USP340,683、USP 6,326,375、USP 6,329,395、USP 6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO 97/19682、WO97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/107409、WO 00/185714、WO 00/185730、WO00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、WO 01/09120、WO01/14376、WO 01/85714、WO 1/85730、WO 01/07409、WO01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、WO 01/23389、WO01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、WO 01/09120、WO02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、WO 02/49648、WO02/094789以及Norman等，J.Med.Chem.，434288-4312(2000)中公開的化合物等； 10)瘦蛋白如人重組瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重組蛋氨酰瘦蛋白(Amgen)； 11)瘦蛋白衍生物如USP 5,552,524、USP 5,552,523、USP5,552,522、USP 5,521,283、WO 96/23513、WO 96/23514、WO96/23515、WO 96/23516、WO 96/23517、WO 96/23518、WO 96/23519以及WO 96/23520中公開的化合物； 12)類阿片物質(zhì)拮抗劑如narmefen(Revex)、3-甲氧基nartorexon、納絡(luò)酮、nartolexon、WO 00/21509中公開的化合物； 13)aurexin拮抗劑如SB-334867A和其他在WO 01/96302、WO01/68609、WO 02/51232、WO 02/51838、WO 03/023561中公開的化合物； 14)BRS3(蛙皮素受體亞型3)激動劑； 15)CCK-A(縮膽囊素A)激動劑如AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131和其他在USP 5,739,106中公開的化合物； 16)CNTF(睫狀節(jié)神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子)如GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170，292、PD149164(Pfizer)等； 17)CNTF衍生物如axokine(Regeneron)和其他在WO94/09134、WO 98/22128、WO 99/43813中公開的化合物； 18)GHS(生長激素分泌啟動子受體)激動劑如NN703、hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424，391、L-692，429、L-163，255和USP 6,358,951、美國專利申請?zhí)?002/049196、美國專利申請?zhí)?002/022637、WO 01/56592、WO 02/32888中公開的化合物等； 19)5HT2c(血清素受體-2c)激動劑如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348和其他在USP3,914,250、WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO01/66548、WO 02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456以及WO02/40457中公開的化合物； 20)Mc3r(黑皮質(zhì)素-3受體)激動劑； 21)Mc4r(黑皮質(zhì)素-4受體)激動劑如CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)和其他在WO 99/64002、WO00/74679、WO 01/991752、WO 01/74844、WO 01/70708、WO01/70337、WO 01/91 752、WO 02/059095、WO 02/059107、WO02/059108、WO 02/059117、WO 02/12166、WO 02/11715、WO02/12178、WO 02/15909、WO 02/068387、WO 02/068388、WO02/067869、WO 03/007949以及WO 03/009847中公開的化合物； 22)單胺重吸收抑制劑如sibutramine(Meridia/Reductil)及其鹽和其他在USP 4,746,680、USP 4,806,570、USP 5,436,272、美國專利申請?zhí)?002/0006964、WO 01/27068以及WO 01/62341中公開的衍生物； 23)血清素再攝取抑制劑如右芬氟拉明、氟西汀和其他在USP6,365,633、WO 01/27060以及WO 01/162341中公開的化合物； 24)GLP1(胰高血糖素樣肽-1)激動劑； 25)托吡酯(Topimax)； 26)phytopharm化合物57(例如，CP644，673)； 27)ACC2(乙酰CoA羧化酶-2)抑制劑； 28)β3(腎上腺素受體-3)激動劑如AD9677/TAK677(大日本制藥/武田藥品)、CL-316，243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君、Zeneca D7114、SR59119A和其他在USP 5,705,515、USP5,451,677、WO 01/74782以及WO 02/32897中公開的化合物； 29)DGAT1(二?；视王；D(zhuǎn)移酶-1)抑制劑； 30)DGAT2(二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶-2)抑制劑； 31)FAS(脂肪酸合成酶)抑制劑如淺藍(lán)菌素、C75； 32)PDE(磷酸二酯酶)抑制劑如茶堿、己酮可可堿、扎普司特、昔多芬、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯利普蘭和西洛司特等； 33)甲狀腺激素-β激動劑如KB-2611(KaroBio BMS)和其他在WO02/15845、JP-A2000-256190中公開的化合物等； 34)UCP(未偶合蛋白)-1、2或3活化劑如植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]安息香酸(TTNPB)、醋甘氨酸和其他在WO 99/00123中公開的化合物； 35)脂酰雌激素如油酰雌酮(在del Mar-Grasa，M.等，ObesityResearch，9202-9(2001)中公開)； 36)糖皮質(zhì)激素拮抗劑； 37)11-β HSD1(11-β-羥基類固醇脫氫酶-1型)抑制劑如BVT3498、BVT2733和其他在WO 01/90091、WO 01/90090、WO01/90092中公開的化合物等； 38)SCD1(硬脂酰CoA去飽和酶-1)抑制劑； 39)DP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑如異亮氨酸噻唑烷、纈氨酸吡咯烷、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444和其他在WO03/004498、WO 03/004496、EP 1258476、WO 02/083128、WO02/062764、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO03/002553、WO 03/002593、WO 03/000180以及WO 03/000181中公開的化合物； 40)脂肪酶抑制劑如tetrahydroliptatin(orlistat/Xenical)、TritonWR1339、RHC80267、lipstatin、茶葉皂苷、磷酸二乙基傘形花酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、纈氨內(nèi)酯、esteracin、厄比內(nèi)酯A、厄比內(nèi)酯B、RHC80267和其他在WO 01/77094、USP4,598,089、USP 4,452,813、USP 5,512,565、USP 5,391,571、USP5,602,151、USP 4,405,644、USP 4,189,438以及USP 4,242,453中公開的化合物； 41)脂肪酸轉(zhuǎn)運抑制劑； 42)二羧化轉(zhuǎn)運抑制劑； 43)葡萄糖轉(zhuǎn)運抑制劑； 44)磷酸酯轉(zhuǎn)運抑制劑等； 45)黑皮質(zhì)素激動劑如melanotan II和其他在WO 99/64002和WO00/746799中公開的化合物； 46)黑色素濃集激素拮抗劑； 47)促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑； 48)CCK拮抗劑； 49)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素； 50)PDE3(磷酸二酯酶3B)激動劑。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種上述并用藥物組合。本發(fā)明的化合物與一種或多種選自糖尿病治療藥和高血脂治療藥的并用藥物的組合可用于預(yù)防或治療代謝性疾病。特別地，由于其協(xié)同作用本發(fā)明的化合物與高血壓治療藥和減肥藥，以及糖尿病治療藥或高血脂治療藥組合用于預(yù)防或治療代謝性疾病。
當(dāng)將本發(fā)明的化合物用于臨床時，其劑量以及給藥次數(shù)可取決于患者的性別、年齡、體重、癥狀以及目的治療效果的種類和范圍。但在口服給藥中，通常成人劑量為0.01～100mg/kg、優(yōu)選0.03～1mg/kg，并且其可一次或可分為幾份在幾個時間給藥。在胃腸外給藥時，成人日劑量可為0.001～10mg/kg、優(yōu)選0.001～0.1mg/kg，并且其可一次或可分為幾份在幾個時間給藥。
一般的內(nèi)科醫(yī)生、獸醫(yī)和臨床醫(yī)生，可以容易地決定對于阻止、抑制或停止病態(tài)發(fā)展所必需的有效的藥物量。
實施例 參考以下實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些實施例限制。
對于實施例中化合物的薄層色譜法，使用Silicagel60F245(Merck)作為平板，并使用UV檢測器。使用WakogelTM C-300(Wako Pure Chemicals)作為色譜柱用硅膠；和使用LC-SORBTMSP-B-ODS(Chemco)或YMC-GELTM ODS-AQ 120-S50(YamamuraChemical Laboratories)作為反相色譜柱用硅膠。質(zhì)譜使用QuattroII(Micromass)，并使用電噴霧電離法(ESI)進(jìn)行測定。
在NMR光譜測定中，使用二甲亞砜的氘代二甲亞砜溶液作為內(nèi)標(biāo)物。使用光譜儀Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury 400(400MHz；Varian)或Inova400(400MHz；Varian)，分析各樣品的總δ值(ppm)。
下述為以下實施例中縮寫的含義。
i-Bu異丁基 n-Bu正丁基 t-Bu叔丁基 Me甲基 Et乙基 Ph苯基 i-Pr異丙基 n-Pr正丙基 CDCl3氘代氯仿 CD3OD氘代甲醇 DMSO-d6氘代二甲亞砜 下述表示核磁共振譜圖中的縮寫的含義。
s單峰 d二重峰 dd雙二重峰 t三重峰 m多重峰 br寬峰 q四重峰 J偶合常數(shù) Hz赫茲 實施例1
1-甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 1)制備4-(3-氯丙氧基)碘苯 往4-碘苯酚(20g，90.9mmol)的丙酮溶液(300mL)中加入1-溴-3-氯丙烷(21.4g，136mmol)和碳酸鉀(30g，217mmol)，并在回流下攪拌20小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，隨后將濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(30g，100％)。
1)制備4，4，5，5-四甲基-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷 往上述反應(yīng)中得到的化合物(1.3g，4.38mmol)和二硼酸二頻哪醇酯(1.32g，5.21mmol)在二甲亞砜(70mL)中的溶液中加入醋酸鉀(1.18g，12.0mmol)和二氯化雙(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)·二氯甲烷(176mg，0.24mmol)，并在氮氣氣氛、80℃下攪拌0.5小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，往其中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝8/1)得到標(biāo)題化合物(482mg，41％)。
2)制備5-{4-(3-氯丙氧基)苯基}-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 往上述反應(yīng)中得到的化合物(87mg，0.29mmol)和5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(50mg，0.27mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(0.2mL)和四(三苯基膦)合鈀(0)(15mg，0.013mmol)，并在氮氣氣氛、90℃下攪拌23小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到標(biāo)題化合物(43mg，58％)。
3)往上述反應(yīng)中得到的化合物(42mg，0.15mmol)和哌啶(0.02mL，0.20mmol)在二甲基甲酰胺中的溶液(3mL)中加入碘化鉀(50mg，0.30mmol)和碳酸鉀(42mg，0.30mmol)，并在氮氣氣氛、80℃下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)胺類硅膠柱層析純化(Biotage NH，乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到標(biāo)題化合物(28mg，57％)。
1HNMR(300 MHz，CDCl3，δppm)1.42-1.47(2H，m)，1.60-1.63(4H，m)，1.94-2.03(2H，m)，2 40-2.50(6H，m)，3.61(3H，s)，4.03(2H，t，J＝6.4Hz)，6.64(1H，d，J＝9.3Hz)，6 94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)； 質(zhì)譜(ESI)327(M+H)。
實施例2
1-二氟甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例1-2)和1-3)相同的方法，使用實施例1-1)中得到的中間體和5-溴-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.42-1.48(2H，m)，1.56-1.65(4H，m)，1.94-2.01(2H，m)，2.39-2.50(6H，m)，4.04(2H，t，J＝6.4Hz)，6.63(1H，d，J＝9.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.55(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.75(1H，t，J＝60.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)363(M+H)。
實施例3
1-二氟甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例1-2)和1-3)相同的方法，使用實施例1-1)中得到的中間體和4-溴-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.43-1.49(2H，m)，1.57-1.64(4H，m)，1.98-2.03(2H，m)，2.42-2.52(6H，m)，4.047(2H，t，J＝6.4Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，6.70(1H，d，J＝0.9 Hz)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.52-7.55(2H，m)，7.72(1H，t，J＝60.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)363(M+H)。
實施例4
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 1)制備4-(4-碘苯氧基)-1-叔丁氧基羰基哌啶 往4-碘苯酚(8.0g，36.4mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-甲磺酰氧基哌啶(13.2g，47.3mmol)在二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入碳酸鉀(15g，109mmol)，并于80℃下攪拌24小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后往該反應(yīng)混合物中加入2N氫氧化鈉水溶液，隨后用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝4/1)得到標(biāo)題化合物(12g，82％)。
2)制備4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)苯氧基-1-叔丁氧基羰基哌啶 往上述反應(yīng)中得到的化合物(4.0g，9.92mmol)和二硼酸二頻哪醇酯(3.27g，12.9mmol)在二甲基亞砜(35mL)中的溶液中加入醋酸鉀(2.92g，29.8mmol)和二氯化雙(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)·二氯甲烷(486mg，0.60mmol)，并在氮氣氣氛、75℃下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，往其中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝8/1)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(2.14g，57％)。
3)制備5-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 往上述反應(yīng)中得到的化合物(118mg，0.29mmol)和5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(50mg，0.27mmol)在二甲氧基乙烷(2mL)中的溶液中加入2N碳酸鈉水溶液(0.2mL)和四(三苯基膦)合鈀(0)(15mg，0.013mmol)，并在氮氣氣氛、90℃下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，往其中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝2/1)得到標(biāo)題化合物(102mg，100％)。
3)制備5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 在冰冷卻下，往上述反應(yīng)中得到的化合物(102mg，0.27mmol)在氯仿(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)，并于該溫度下攪拌2.5小時。該反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，隨后用氯仿萃取兩次。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到粗制油狀物的標(biāo)題化合物。
4)往上述反應(yīng)中得到的化合物和環(huán)戊酮(0.036mL，0.41mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入氰基三氫硼酸鈉(25mg，0.41mmol)和氯化鋅(7.0mg，0.054mmol)，并于室溫下攪拌1小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用氯仿萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)胺類硅膠層析純化(BiotageNH，乙酸乙酯/己烷＝2/1)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(73mg，77％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.70(6H，m)，1.83-1.90(4H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.30-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3 61(3H，s)，4.32-4.35(1H，m)，6.64(1H，d，J＝9.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，d，J＝2.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)； 質(zhì)譜(ESI)353(M+H)。
實施例5
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39-1.73(6H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.78-2.82(2H，m)，4.34-4.38(1H，m)，6.64(1H，d，J＝9.6Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54-7.55(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.3，9.7Hz)，7.75(1H，t，J＝60.3Hz)； 質(zhì)譜(ESI)389(M+H)。
實施例6
4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-碘-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39-1.73(6H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.78-2.83(2H，m)，4.37-4.41(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝17，7.6Hz)，6.70(1H，brs)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，t，J＝60.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)389(M+H)。
實施例7
4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-碘-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.72(6H，m)，1.83-1.90(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.77-2.81(2H，m)，3.56(3H，s)，4.36-4.40(1H，m)，6.41(1H，dd，J＝2.0，7.2Hz)，6.75(1H，d，J＝1.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，d，J＝7.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)353(M+H)。
實施例8
4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-碘-1-乙基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.73(9H，m)，1.87-1.94(4H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.35-2.42(2H，m)，2.54-2.59(1H，m)，2.82-2.85(2H，m)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40-4.42(1H，m)，6.46(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，6.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7 33(1H，d，J＝7.1Hz)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)； 質(zhì)譜(ESI)367(M+H)。
實施例9
4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-碘-1-異丙基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.37-1.73(12H，m)，1.82-1.90(4H，m)，1.99-207(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.78-2.84(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)，5.26-5.35(1H，m)，6.46(1H，dd，J＝20，7.3Hz)，6.74(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)381(M+H)。
實施例10
4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 1)制備4-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1，1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)和4-3)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-碘-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
2)在冰冷卻下，往上述反應(yīng)中得到的化合物(160mg，0.5mmol)和環(huán)丁酮(0.049mL，0.65mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氰基三氫硼酸鈉(41mg，0.65mmol)和氯化鋅(14mg，0.1mmol)，并于室溫下攪拌1.5小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用氯仿萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)胺類硅膠層析純化(Biotage NH，乙酸乙酯/己烷＝1/6)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(86mg，46％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.68-192(6H，m)，1.98-2.06(4H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.59-2.65(2H，m)，2.72-2.77(1H，m)，4.38-4.41(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝1.3，7.7Hz)，6.70(1H，brs)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，t，J＝60.3Hz)； 質(zhì)譜(ESI)375(M+H)。
實施例11
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-溴-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.41-1.75(6H，m)，1.86-1.94(4H，m)，2 00-2.08(2H，m)，2.33-2.40(2H，m)，2.52-2.58(1H，m)，2.79-2.88(2H，m)，4.15(3H，s)，4.35-4.39(1H，m)，6.77(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)369(M+H)。
實施例12
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-溴-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.68(6H，m)，1.83-1.89(4H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.21(3H，s)，2.31-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.61(3H，s)，4.32-4.34(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.25-7.31(3H，m)，7.45(1H，d，J＝1.1Hz)； 質(zhì)譜(ESI)367(M+H)。
實施例13
4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-碘-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.36-1.76(6H，m)，1.81-1.89(4H，m)，1.99-2.0)7(2H，m)，2.32-2.41(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.78-2.87(2H，m)，4.26(2H，dt，J＝4.7，13.8Hz)，4.35-4.41(1H，m)，5.95-6.36(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝1.0，6.1Hz)，6.75(1H，brs)，6.99(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)； 質(zhì)譜(ESI)403(M+H)。
實施例14
4-[4-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 往實施例10-1)中得到的化合物(189mg，0.59mmol)、1-甲氧基-1-三甲基甲硅烷氧基環(huán)丙烷(0.24mL，1.18mmol)、乙酸(0.24mL，1.18mmol)和3A分子篩(200mg)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氰基三氫硼酸鈉(56mg，0.69mmol)，并于65℃下攪拌7小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用氯仿萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)胺類硅膠層析純化(BiotageNH，乙酸乙酯/己烷＝1/7)得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(98mg，46％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)0.43-0.49(4H，m)，1.62-1.67(1H，m)，1.79-1.85(2H，m)，1.97-203(2H，m)，2 48-2.54(2H，m)，2.88-2.93(2H，m)，4.40-4.42(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝1.9，7.5 Hz)，6.71(1H，brs)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.73(1H，t，J＝60.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)361(M+H)。
實施例15
6-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和6-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39-1.73(6H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.79-2.85(2H，m)，3.39(3H，s)，4.36-4.39(1H，m)，6.07(1H，dd，J＝1.3，6.9Hz)，6.57(1H，dd，J＝1.3，9.1Hz)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)； 質(zhì)譜(ESI)353(M+H)。
實施例16
3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和3-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.72(6H，m)，1.84-1.90(4H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.77-2.83(2H，m)，3.61(3H，s)，4.34-4.37(1H，m)，6.20-6.91(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝1.4，7.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)353(M+H)。
實施例17
1-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮 1)制備1-{4-甲氧基苯基}-2(1H)-吡啶酮 往4-羥基吡啶(800mg，8.41mmol)和4-碘-1-甲氧基苯(3.94g，16.8mmol)在二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中加入碳酸鉀(1.16g，8.41mmol)和碘化銅(16mg，0.084mmol)，并于150℃下攪拌21小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到標(biāo)題化合物(870mg，51％)。
2)制備1-{4-羥基苯基}-2(1H)-吡啶酮 在50℃下，往上述反應(yīng)中得到化合物(201mg，1.0mmol)在氯仿(3mL)中的溶液中加入三氟化硼(1.43mL，2.0mmol)，并在氮氣氣氛、75℃下攪拌8小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后往其中加入水，隨后用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。殘余物用乙醚/己烷混合物結(jié)晶得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(80mg，43％)。
3)制備1-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮 往上述反應(yīng)中得到的化合物(78mg，0.42mmol)和4-甲磺?；趸?1-叔丁氧基羰基哌啶(140mg，0.50mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸銫(272mg，0.83mmol)，并于90℃下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝2/3)得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(132mg，86％)。
4)制備5-[4-(哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 在冰冷卻下，往上述反應(yīng)中得到的化合物(131mg，0.33mmol)在氯仿(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)，并于該溫度下攪拌1.5小時。該反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，隨后用氯仿萃取四次。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮得到標(biāo)題化合物的粗制油狀物。
4)往上述反應(yīng)中得到的化合物和環(huán)戊酮(0.040mL，0.46mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入氰基三氫硼酸鈉(29mg，0.46mmol)和氯化鋅(10.0mg，0.074mmol)，并于室溫下攪拌1.5小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用氯仿萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(102mg，72％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，δppm)1.39-1.73(6H，m)，1.84-1.89(4H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.77-2.80(2H，m)，4.34-4.38(1H，m)，6.21(1H，dd，J＝1.3，6.6Hz)，6.65(1H，d，J＝9.2Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.41(4H，m)； 質(zhì)譜(ESI)339(M+H)。
實施例18
5-溴-3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-3-氯-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.72(6H，m)，1.83-1.92(4H，m)，1.99-2.06(2H，m)，2.31-2.38(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.76-2.80(2H，m)，3.58(3H，s)，4.35-437(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.7Hz)，7.49(1H，d，J＝2.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)； 質(zhì)譜(ESI)431，433(M+H)。
實施例19
1-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例17類似的方法得到標(biāo)題化合物，不同之處在于使用4-甲基-2-羥基吡啶。
1HNMR(300MHz，CDCl3.δppm)1.39-1.75(6H，m)，1.84-1.92(4H，m)，1.99-2.07(2H，m)，2.23(3H，s)，2.31-2.38(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.77-2.80(2H，m)，4.33-4.37(1H，m)，6.06(1H，dd，J＝1.8，7.0Hz)，6.45(1H，brs)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.28(3H，m)； 質(zhì)譜(ESI)353(M+H)。
實施例20
3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和3-溴-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.72(6H，m)，1.83-1.90(4H，m)，1.97-2.05(2H，m)，2.30-2.38(5H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2.76-2.82(2H，m)，3.59(3H，s)，4.33-4.36(1H，m)，6.11(1H，d，J＝7.2Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7 34(1H，d，J＝7.2Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)； 質(zhì)譜(ESI)367(M+H)。
實施例21
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1，6-二甲基-2(1 H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.73(6H，m)，1.84-1.92(4H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.31-2.38(5H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.81-2.88(2H，m)，3.62(3H，s)，4.34-4.36(1H，m)，6 52(1H，d，J＝9.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.6Hz)，7.14-7.27(1H，m)； 質(zhì)譜(ESI)367(M+H)。
實施例22
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39-1.73(6H，m)，1.82-1.90(4H，m)，2.01-2.08(5H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.51-2.56(1H，m)，2.81-2.83(2H，m)，3.54(3H，s)，4.33-4.36(1H，m)，6.47(1H，s)，6.92(2H.d，J＝8.6Hz)，7.10-7.15(3H，m)； 質(zhì)譜(ESI)367(M+H)。
實施例23
5-氯-3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和3-溴-5-氯-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.72(6H，m)，1.82-1.91(4H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2.78-2.80(2H，m)，3.58(3H，s)，4.35-4.39(1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，d，J＝2.9Hz)，7.41(1H，d，J＝2.9Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)387(M+H)。
實施例24
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮 1)制備5-溴-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮 在冰冷卻下，往5-溴-2-羥基嘧啶氫溴酸鹽(4.0g，15.6mmol)在二甲亞砜(100mL)中的溶液中加入碳酸鉀(7.56g，54.7mmol)和甲基碘(1.27ml，20.3mmol)，并于15℃下攪拌16小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。將殘余物懸浮在乙酸乙酯中，隨后過濾并干燥得到標(biāo)題化合物(1.33g，45％)。
2)采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用上述反應(yīng)中得到的5-溴-1-甲基-2(1H)-嘧啶和實施例4-1)中得到的中間體得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.40-1.74(6H，m)，1.84-1.94(4H，m)，2 00-2.08(2H，m)，2.33-2.39(2H，m)，2.51-2.57(1H，m)，2.79-2.83(2H，m)，3.66(3H，s)，4.35-4.38(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)，8.85(1H，d，J＝3.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)354(M+H)。
實施例25
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-乙基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.72(9H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.30-2.38(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2 78-2.82(2H，m)，4.02-4 09(2H，m)，4.33-4.37(1H，m)，6.64(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，d，J＝2.6Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)367(M+H)。
實施例26
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-(1-甲基甲基)-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.36-1.73(12H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.00-2.06(2H.m)，2.31-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2.79-2.83(2H，m)，4.33-4.36(1H，m)，5.32-5.37(1H，m)，6.63(1H，d，J＝9.4Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，d，J＝2.6Hz)，7.53(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)； 質(zhì)譜(ESI)381(M+H)。
實施例27
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮 1)制備5-溴-1-乙基-2(1H)嘧啶酮 在冰冷卻下，往5-溴-2-羥基嘧啶氫溴酸鹽(7.0g，27.3mmol)在二甲亞砜(130mL)中的溶液中加入碳酸鉀(13.2g，95.7mmol)和乙基碘(2.84mL，35.6mmol)，并于15℃下攪拌16小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(3.34g，60％)。
2)采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用上述反應(yīng)中得到的5-溴-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮和實施例4-1中得到的中間體得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300 MHz,CDCl3，δppm)1.38-1.73(9H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.31-2.39(2H，m)，2.50-2.56(1H,m)，2.78-2.81(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34-4.37(1H,m)，6,98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，d，J＝3.4Hz)，8.82(1H，d，J＝3.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)368(M+H)。
實施例28
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮 1)制備5-溴-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮 在冰冷卻下，往5-溴-2-羥基嘧啶氫溴酸鹽(9.0g，35.2mmol)在二甲亞砜(150mL)中的溶液中加入碳酸鉀(17g，123mmol)和異丙基碘(4.56mL，45.7mmol)，并于15℃下攪拌16小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝3/2)得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(2.34g，31％)。
2)采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用上述反應(yīng)中得到的5-溴-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮和實施例4-1)中得到的中間體得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300 MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.72(12H,m)，1.81-1.90(4H，m)，2.00-2.07(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.49-2.55(1H，m)，2,78-2.81(2H，m)，4.33-4.38(1H，m)，5.08-5.15(1H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝3.3Hz)，8.78(1H，d，J＝3.3Hz)； 質(zhì)譜(ESI)382(M+H)。
實施例29
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39-1.73(9H，m)，1.82-1.91(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.31-2.37(2H，m)，2.50-2.55(1H，m)，2 78-2.82(2H，m)，4.33-4.43(3H，m)，6.74(1H，d，J＝97Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝26，95Hz)，7.65(1H，d，J＝2.1Hz)； 質(zhì)譜(ESI)383(M+H) 實施例30
5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.65-1.93(6H，m)，1.96-2.08(4H，m)，2.13-2.17(2H，m)，2.60-2.65(2H，m)，2.72-2.77(1H，m)，3.61(3H，s)，4.33-4.36(1H，m)，6.65(1H，d，J＝9.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(2H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，d，J＝2.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝26，9.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)339(M+H)。
實施例31
3-氯-4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和3-氯-4-碘-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.38-1.73(6H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.79-2.84(2H，m)，4.38-4.42(1H，m)，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.41-7.47(3H，m)，7.74(1H，t，J＝60.3Hz)； 質(zhì)譜(ESI)423(M+H)。
實施例32
3-氯-4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例31類似的方法得到標(biāo)題化合物，不同之處在于用環(huán)丁酮代替環(huán)戊酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.61-1.93(6H，m)，1.99-2.09(4H，m)，2.14-2.21(2H，m)，2.61-2.64(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，4.39-4.41(1H，m)，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.41-7.48(3H，m)，7.75(1H，t，J＝60.1Hz)； 質(zhì)譜(ESI)409(M+H)。
實施例33
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39-1.73(6H，m)，1.83-1.91(4H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2 31-2.38(2H，m)，2.50-2.53(1H，m)，2.78-2.84(2H，m)，4.25-4.37(3H，m)，4.71(2H，dt，J＝4.6，47.4Hz)，6.67(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)； 質(zhì)譜(ESI)385(M+H)。
實施例34
5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例33類似的方法得到標(biāo)題化合物，不同之處在于用環(huán)丁酮代替環(huán)戊酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.65-1.92(6H，m)，1.96-2.07(4H，m)，2.13-2.19(2H，m)，2.60-2.63(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，4.24-4.36(3H，m)，4.77(2H，dt，J＝4.6，47.4Hz)，6.66(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝2.6Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)371(M+H)。
實施例35
5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例11類似的方法得到標(biāo)題化合物，不同之處在于用環(huán)丁酮代替環(huán)戊酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.66-1.92(6H，m)，1.96-2.07(4H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.71-2.77(1H，m)，4.13(3H，s)，4.34-4.36(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9.6 Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)，7.67(1H，d，J＝2.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)355(M+H)。
實施例36
5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例11類似的方法得到標(biāo)題化合物，不同之處在于用丙酮代替環(huán)戊酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.09(6H，d，J＝6.6Hz)，1.83-1.91(2H，m)，2.06-2.11(2H，m)，2.44-2.50(2H，m)，2.79-2.85(3H，m)，4.12(3H，s)，4.34-4.37(1H，m)，6.74(1H，d，J＝9.3Hz)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.56(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)，7.67(1H，d，J＝2.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)343(M+H)。
實施例37
4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-羥基乙基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-(2-羥基乙基)-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39-1.73(6H，m)，1.79-1.91(4H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.73(1H，brs)，3.97-4.00(2H，m)，4.15-4.18(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，6.78(1H，d，J＝1.8Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.36(1H，d，J＝7.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.9Hz)； 質(zhì)譜(ESI)383(M+H)。
實施例38
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.25-1.59(10H，m)，1.69-1.72(2H，m)，1.83-1.91(4H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.41-2.43(2H，m)，2.56-2.62(1H，m)，2.82-2.84(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)，4 84-4.92(1H，m)，6.73(1H，d，J＝10.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54-7.57(2H，m)； 質(zhì)譜(ESI)397(M+H)。
實施例39
5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 往實施例4-4)中得到的化合物(250mg，0.83mmol)和碳酸鉀(288mg，2.08mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入異丙基碘(0.125mL，1.25mmol)，并于90℃下攪拌10小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)胺類硅膠層析純化(BiotageNH，乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(62mg，46％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.11(6H，d，J＝6.5Hz)，1.94-1.92(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.44-2.51(2H，m)，2.79-2.88(3H，m)，3.63(3H，s)，4.35-4.39(1H，m)，6.66(1H，d，J＝9.5Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.6Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.6，9.4Hz)； 質(zhì)譜(ESI)327(M+H)。
實施例40
5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和5-溴-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.46-1.77(6H，m)，1.83-1.91(4H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.45-2.62(3H，m)，2.81-2.85(2H，m)，4.37-4.40(1H，m)，4.56-4.82(4H，m)，6.75(1H，d，J＝9.5Hz)，6 96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝26，9.5Hz)，7.73(1H，d，J＝2.6Hz)； 質(zhì)譜(ESI)401(M+H)。
實施例41
5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例40相同的方法得到標(biāo)題化合物，不同之處在于用環(huán)丁酮代替環(huán)戊酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.64-1.92(6H，m)，1.96-2.08(4H，m)，2.13-2.20(2H，m)，2 60-2.65(2H，m)，2.71-2.74(1H，m)，4.33-4.36(1H，m)，4.56-4.81(4H，m)，6.74(1H，d，J＝9.6 Hz)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.7，9.5Hz)，7.72(1H，d，J＝2.7Hz)； 質(zhì)譜(ESI)387(M+H)。
實施例42
4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和4-碘-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.39-1.73(6H，m)，1.84-1.91(4H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.79-2.82(2H，m)，4.26(2H，dt，J＝4.6，27.8Hz)，4.37-4.39(1H，m)，4.76(2H，dt，J＝4.6，42.3Hz)，6.44(1H，dd，J＝2.0，7.1Hz)，6.76(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.34(1H，d，J＝7.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.9Hz)； 質(zhì)譜(ESI)385(M+H)。
實施例43
4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例42相同的方法得到標(biāo)題化合物，不同之處在于用環(huán)丁酮代替環(huán)戊酮。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.66-1.93(6H，m)，1.98-2.07(4H，m)，2.14-2.21(2H，m)，2.62-2.63(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，4.27(2H，dt，J＝4.5，27.8Hz)，4.37-4.40(1H，m)，4.76(2H，dt，J＝4.5.47.5Hz)，6.44(1H，dd，J＝2.0，7.0Hz)，6.76(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)； 質(zhì)譜(ESI)371(M+H)。
實施例44
3-氯-4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和3-氯-4-碘-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.65-1.74(2H，m)，1.82-1.93(4H，m)，1.98-2.08(4H，m)，2.13-2.20(2H，m)，2.61-2.77(3H，m)，3.63(3H，s)，4.37-4.39(1H，m)，6.20(1H，d，J＝7.0 Hz)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝7.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)； 質(zhì)譜(ESI)373(M+H)。
實施例45
3-氯-5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例4-2)、4-3)和4-4)相同的方法，使用實施例4-1)中得到的中間體和3-氯-5-碘-1-甲基-2(1H)-吡啶酮得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.66-1.94(6H，m)，1.98-2.10(4H，m)，2.15-2.19(2H，m)，2.62-2.78(3H，m)，3.68(3H，s)，4.34-4.37(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(1H，d，J＝2.5Hz)，7.79(1H，d，J＝2.5Hz)； 質(zhì)譜(ESI)373(M+H)。
實施例46
1-甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 1)制備4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)-1-(2-四氫吡喃基氧基)苯 往可由4-碘苯酚和二氫吡喃和二硼酸二頻哪醇酯(6.01g，23.7mmol)制備的4-碘苯酚四氫吡喃基醚(6.0g，19.7mmol)在二甲亞砜(70mL)中的溶液中加入醋酸鉀(5.8g，59.2mmol)和二氯化雙(二苯基膦基)二茂鐵合鈀(II)·二氯甲烷(806mg，0.99mmol)，并在氮氣氣氛、75℃下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，往其中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，己烷/乙酸乙酯＝8/1)得到標(biāo)題化合物(4.54g，76％)。
2)制備4-{4-(2-四氫吡喃基氧基)苯基}-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 往上述反應(yīng)中得到的化合物(1.42g，4.68mmol)和1-甲基-4-碘-2(1H)-吡啶酮(1.0g，4.25mmol)在二甲氧基乙烷(30mL)中的溶液中加入2N碳酸鈉(4.0mL)和四(三苯基膦)合鈀(0)(246mg，0.21mmol)，并在氮氣氣氛、90℃下攪拌17小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，隨后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到標(biāo)題化合物(1.01g，83％)。
3)制備4-{(4-羥基)苯基}-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 往上述反應(yīng)中得到的化合物(1.01g，3.54mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加對甲苯磺酸吡啶(2.67g，10.6mmol)，并于室溫下攪拌19小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，將沉淀物濾出，用乙醚洗滌，隨后干燥得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(500mg，70％)。該濾液進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后減壓濃縮得到標(biāo)題化合物(195mg，27％)。
4)制備4-{4-(3-氯丙氧基)苯基}-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 往上述反應(yīng)中得到的化合物(695mg，3.45mmol)在丙酮(15mL)/四氫呋喃(5mL)中的溶液中加入1-溴-3-氯丙烷(0.48mL，4.84mmol)和碳酸鉀(1.19g，8.63mmol)，并在回流下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，往其中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝3/1)得到標(biāo)題化合物(720mg，75％)。
5)采用與實施例1-5)相同的方法，使用上述反應(yīng)中得到的化合物(695mg，3.45mmol)和哌啶(0.12mL)得到無色固體狀的標(biāo)題化合物(169mg，50％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.45-1.47(2H，m)，1.57-1.64(4H，m)，1.80(1H，brs)，1.98-2.03(2H，m)，2.41-2.51(5H，m)，3.58(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.4Hz)，6.42(1H，dd，J＝2.0，7.0Hz)，6.77(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝7.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)； 質(zhì)譜(ESI)327(M+H)。
實施例47
1-甲基-4-{4-[3-((2S)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮 采用與實施例46-5)相同的方法，使用實施例46-4)中得到的中間體和(2S)-2-甲基吡咯烷得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.10(3H，d，J＝6.1Hz)，1.43(1H，m)，1.70-2.33(8H，m)，2.96-3.03(1H，m)，3.17-3.22(1H，m)，3.57(3H，s)，4.06-4.09(2H，m)，6.41-6.43(1H，m)，6.76(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-6.98(2H，m)，7.30-7.31(1H，m)，7.50-7.53(2H，m)； 質(zhì)譜(ESI)327(M+H)。
參考實施例1 5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 在冰冷卻下，往5-溴-2-羥基吡啶(3.0g，7.24mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中加入碳酸鉀(5.96g，43.1mmol)和甲基碘(1.29mL，20.7mmol)，并于室溫下攪拌16小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝1/1)得到無色油狀物的標(biāo)題化合物(2.92g，90％)。
參考實施例2 5-溴-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮 1)制備5-溴-2-氯吡啶-N-氧化物 在冰冷卻下，往5-溴-2-氯吡啶(8.1g，42.1mmol)和percarbamide(8.3g，88.4mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(11.9mL，84.2mmol)，并于室溫下攪拌1小時。往該反應(yīng)混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液，隨后于室溫下攪拌40分鐘，隨后用氯仿萃取兩次。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥隨后減壓濃縮。往殘余物中加入乙酸乙酯，隨后將得到的固體濾出，用乙醚洗滌并干燥得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物(6.85g，78％)。
2)制備5-溴-1-羥基-2(1H)-吡啶酮 往上述反應(yīng)中得到的化合物(2.0g，10.4mmol)在氯仿(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(16mL)，并于60℃下攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后減壓濃縮。往殘余物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇，于室溫下攪拌40分鐘，隨后該混合物經(jīng)硅膠過濾。將該濾液濃縮，往殘余物中加入甲醇和乙醚，隨后將懸浮液過濾并干燥得到固體狀標(biāo)題化合物(1.96g，99％)。
3)往上述反應(yīng)中得到的化合物(400mg，2.10mmol)和碳酸鉀(5.96g，43.1mmol)在二甲基亞砜(4mL)中的溶液中加入乙基碘(0.25mL，31.6mmol)，并于室溫下攪拌6小時。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，乙酸乙酯/己烷＝3/2)得到淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物(295mg，64％)。
參考實施例3 1-二氟甲基-3-氯-4-碘-2(1H)-吡啶酮 1)制備2，3-二氯-4-碘吡啶 在冰冷卻下，往冷卻至-70℃的二異丙基胺(11.9mL，84.2mmol)在四氫呋喃(400mL)中的溶液中加入2.66M正丁基鋰(100mL，0.266mmol)，并攪拌0.5小時。往該溶液中經(jīng)25分鐘滴加2，3-二氯吡啶(35g，0.24mmol)在四氫呋喃(170mL)中的溶液，隨后于-70℃下攪拌1小時。往該反應(yīng)混合物中加入碘(75g，0.30mmol)在四氫呋喃(170mL)中的溶液，隨后在攪拌下升至室溫。往該反應(yīng)混合物中加入水，隨后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。往殘余物中加入乙酸乙酯和己烷，將沉淀物濾出并干燥得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(46.4g，72％)。
2)在40℃下，往上述反應(yīng)中得到的化合物(3.0g，10.9mmol)和碳酸氫鈉(1.84g，21.9mmol)在乙腈(22mL)中的懸浮液中經(jīng)3小時滴加2，2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸在乙腈(5mL)中的溶液。隨后往該混合物中加入碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化(C-300，乙酸乙酯)得到淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(1.14g，38％)。
工業(yè)應(yīng)用 本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有組胺-H3受體拮抗劑活性或逆激動劑活性，且用于治療和/或預(yù)防代謝系統(tǒng)疾病如肥胖、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風(fēng)、脂肪肝等；循環(huán)系統(tǒng)疾病如心絞痛、急性/充血性心衰、心肌梗塞、冠狀動脈硬化癥、高血壓、腎病、睡眠障礙或伴隨著睡眠障礙的各種疾病如原發(fā)性睡眠過度癥、反復(fù)性睡眠過度癥、真性睡眠過度癥、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠時呼吸暫停綜合癥、晝夜節(jié)律障礙、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障礙、老年失眠、夜班工作者睡眠不健康、原發(fā)性失眠、反復(fù)性失眠、真性失眠、電解質(zhì)異常；外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如過食癥、情感性精神病、抑郁病、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力不集中/多動性障礙、記憶障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡抗藥性、麻藥依賴性、酒精依賴性；和震顫。
權(quán)利要求
1.一種式(I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A表示式(III-1)的基團(tuán)
或式(III-2)的基團(tuán)
其中
R3表示氫原子，或任選被低級烷基、鹵代-低級烷基、環(huán)烷基、鹵原子或羥基取代的環(huán)烷基；
R4表示氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基；
m表示0或1；n表示0、1或2；
R1各自獨立地表示氫原子、羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基；
R2表示羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基，或R2表示式(I)中式(II)的基團(tuán)
其中A具有與上相同的含義；
p表示0-4；
X表示碳原子或氮原子；
X1至X4各自獨立地表示任選被低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基或鹵原子取代的碳原子。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(I-1)表示的化合物
其中R21表示羥基、鹵原子、低級烷基、鹵代-低級烷基、低級烷氧基、鹵代-低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基或鹵代-低級烷氧基-低級烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(I-2)表示的化合物
其中各符號具有與上相同的含義。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為氮原子。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為碳原子。
6.權(quán)利要求2或3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A由式(III-1)表示
其中各符號具有與上相同的含義。
7.權(quán)利要求2或3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A由式(III-2)表示
其中各符號具有與上相同的含義。
8.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為如下化合物
1)1-甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮
2)1-二氟甲基-5-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮
3)1-二氟甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮
4)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
5)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮
6)4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮
7)4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
8)4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮
9)4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮
10)4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮
11)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮
12)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，3-二甲基-2(1H)-吡啶酮
13)4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2，2-二氟乙基)-2(1H)-吡啶酮
14)4-[4-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮
15)6-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
16)3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
17)1-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮
18)5-溴-3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
19)1-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-4-甲基-2(1H)-吡啶酮
20)3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮
21)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮
22)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1，4-二甲基-2(1H)-吡啶酮
23)5-氯-3-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
24)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-嘧啶酮
25)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-吡啶酮
26)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-吡啶酮
27)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙基-2(1H)-嘧啶酮
28)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙基)-2(1H)-嘧啶酮
29)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-乙氧基-2(1H)-吡啶酮
30)5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
31)3-氯-4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮
32)3-氯-4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-二氟甲基-2(1H)-吡啶酮
33)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮
34)5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮
35)5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮
36)5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲氧基-2(1H)-吡啶酮
37)4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-羥基乙基)-2(1H)-吡啶酮
38)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(1-甲基乙氧基)-2(1H)-吡啶酮
39)5-[4-(1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
40)5-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮
41)5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙氧基)-2(1H)-吡啶酮
42)4-[4-(1-環(huán)戊基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮
43)4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-(2-氟乙基)-2(1H)-吡啶酮
44)3-氯-4-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
45)3-氯-5-[4-(1-環(huán)丁基哌啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮
46)1-甲基-4-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮
47)1-甲基-4-{4-[3-((2S)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮
48)1-甲基-4-{4-[3-((2R)-2-甲基-1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮
49)1-甲基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮
50)1-乙基-4-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮
51)1-甲基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮，或
52)1-乙基-5-{4-[3-((3R)-3-甲基-1-哌啶基)丙氧基]苯基}-2(1H)-吡啶酮。
9.一種包含權(quán)利要求1-8中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的組胺H3-受體拮抗劑或逆激動劑。
10.一種包含權(quán)利要求1-8中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的組胺H3-受體拮抗劑。
11.一種包含權(quán)利要求1-8中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的組胺H3-受體逆激動劑。
12.一種包含權(quán)利要求1-8中任一項化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的治療和/或預(yù)防藥，所述藥物用于代謝系統(tǒng)疾病如肥胖、糖尿病、激素分泌異常、高血脂癥、痛風(fēng)和脂肪肝；循環(huán)系統(tǒng)疾病如心絞痛、急性/充血性心衰、心肌梗塞、冠狀動脈硬化癥、高血壓、腎病、睡眠障礙、伴隨著睡眠障礙的疾病如原發(fā)性睡眠過度癥、反復(fù)性睡眠過度癥、真性睡眠過度癥、發(fā)作性睡眠、睡眠時周期性四肢運動障礙、睡眠時呼吸暫停綜合癥、晝夜節(jié)律障礙、慢性疲勞綜合癥、REM睡眠障礙、老年失眠、夜班工作者睡眠不健康、原發(fā)性失眠、反復(fù)性失眠、真性失眠、電解質(zhì)異常；中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如過食癥、情感性精神病、抑郁病、焦慮、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、注意力不集中/多動性障礙、記憶障礙、阿爾茨海默病、帕金森病、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運動障礙、感覺異常、嗅覺障礙、癲癇、嗎啡抗藥性、麻藥依賴性、酒精中毒；和震顫。
全文摘要
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A表示式(III-1)；R3為氫、低級烷基等；m為0或1；R1為氫原子、鹵原子等，R2為氫等；p為0-4；X為碳原子或氮原子；和X1-X4為低級烷基等。這些化合物具有與拮抗組胺H3受體結(jié)合效能，或具有抑制組胺H3受體常量活性的效能，且用于肥胖、糖尿病等的治療。
文檔編號A61P3/04GK101111480SQ20058004746
公開日2008年1月23日 申請日期2005年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月1日
發(fā)明者大岳憲一, 菅卓哉, 鴇田滋 申請人:萬有制藥株式會社