專利名稱：毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供包含這樣的調(diào)節(jié)劑的組合物和以其治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。

背景技術(shù)：

神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿結(jié)合兩種類型的膽堿能受體離子型煙堿受體家族和代謝型毒蕈堿受體家族。毒蕈堿受體屬于結(jié)合質(zhì)膜的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的大型超家族。迄今為止，已從多種物種克隆出5種毒蕈堿受體亞型(M1-M5)，并已對其測序，它們顯示出非常高的物種間同源性和受體亞型間同源性。這些M1-M5毒蕈堿受體主要在副交感神經(jīng)體系內(nèi)表達(dá)，副交感神經(jīng)體系對中樞組織和外周組織進(jìn)行興奮性和抑制性調(diào)控，并參與許多生理功能，包括心率、覺醒、認(rèn)知、感覺處理以及運(yùn)動控制。

在一個(gè)世紀(jì)以前，人類就已經(jīng)知道毒蕈堿激動劑諸如毒蕈堿和毛果蕓香堿及其拮抗劑諸如阿托品，但是在發(fā)現(xiàn)受體亞型選擇性化合物方面幾乎沒有進(jìn)展，因此很難將具體功能歸屬于各種受體。參見例如DeLapp，N.等，“Therapeutic Opportunities for MuscarinicReceptors in the Central Nervous System(中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有關(guān)毒蕈堿受體的治療機(jī)會)”，J.Med.Chem.，43(23)，第4333-4353頁(2000)；Hulme，E.C.等，“Muscarinic Receptor Subtypes(毒蕈堿受體亞型)”，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30，第633-673頁(1990)；Caulfield，M.P.等，“Muscarinic Receptors-Characterization，Coupling，and Function(毒蕈堿受體的表征、偶聯(lián)及功能)”，Pharmacol.Ther.，58，第319-379頁(1993)；Caulfield，M.P.等，“國際藥理學(xué)聯(lián)合會XVII.毒蕈堿乙酰膽堿受體的分類(International Union of Pharmacology.XVII.Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors)”，Pharmacol.Rev.，50，第279-290頁(1998)，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。

毒蕈堿受體家族是大量用于各種疾病的藥物的靶標(biāo)，包括用于COPD、哮喘、尿失禁、青光眼、阿爾茨海默氏病(AchE抑制劑)的先導(dǎo)藥物。盡管膽堿能類藥物具有巨大的治療價(jià)值，但是這些藥物受到缺乏選擇性的限制，同時(shí)受到顯著激活副交感神經(jīng)自主體系以及高發(fā)生率的副作用的限制。最近，分子克隆毒蕈堿受體以及利用剔除小鼠鑒別特異性同工型的生理作用為選擇性毒蕈堿配體提供了新的機(jī)會，并且有助于界定增強(qiáng)效力和減少副作用所需的選擇性特征。

需要毒蕈堿受體M1-M5的調(diào)節(jié)劑。還需要治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。

還需要對亞型M1-M5具有選擇性的毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明簡述
本發(fā)明提供使用式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽調(diào)節(jié)毒蕈堿受體(如，M1、M2、M3、M4、M5或其組合)活性的方法
其中R1、R2、R3、R4、L、n、m、p和q在下面定義。
發(fā)明詳述 1.定義
對于本發(fā)明目的來講，化學(xué)元素根據(jù)CAS版元素周期表(Handbook of Chemistry and Physics，第75版)確認(rèn)。此外，有機(jī)化學(xué)的普遍原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito1999，和“March′s Advanced OrganicChemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.編輯，John Wiley&Sons，New York2001，它們的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。

術(shù)語“毒蕈堿受體”在沒有指明受體亞型的前綴時(shí)，是指5種受體亞型M1-M5中的一種或多種。

本文使用的術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指例如提高或降低可檢測量的活性等。通過增加毒蕈堿受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為激動劑。通過降低毒蕈堿受體活性而調(diào)節(jié)毒蕈堿活性的化合物稱為拮抗劑。激動劑與毒蕈堿受體相互作用，從而提高該受體響應(yīng)內(nèi)源性配體結(jié)合后轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號的能力。拮抗劑與毒蕈堿受體相互作用，并與內(nèi)源性配體或底物競爭受體上的結(jié)合位點(diǎn)，從而降低受體響應(yīng)內(nèi)源性配體結(jié)合后轉(zhuǎn)導(dǎo)胞內(nèi)信號的能力。

短語“治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病或減輕其嚴(yán)重程度”是指治療由毒蕈堿活性直接引起的疾病以及減輕不是由毒蕈堿活性直接引起的疾病的癥狀。例如，其癥狀可能受到毒蕈堿活性影響的疾病的實(shí)例包括，但不限于CNS疾病，包括認(rèn)知障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、各種癡呆(例如血管性癡呆)、精神病(包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相情感障礙)、疼痛性病癥(包括急性和慢性綜合征)、杭廷頓氏舞蹈病、Friederich′s共濟(jì)失調(diào)、Gilles de la Tourette′s綜合征、唐氏綜合征(DownsSyndrome)、皮克病(Pick disease)、臨床抑郁癥、帕金森氏??；外周疾病，例如降低青光眼的眼內(nèi)壓以及治療干眼癥和干眼癥和口干癥包括斯耶格倫綜合征(Sj_gren′s Syndrome)、心動過緩(bradhycardia)、胃酸分泌、哮喘、胃腸道失調(diào)以及傷口愈合。

如本文所描述，本發(fā)明化合物可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基為例如本文說明的取代基，或者在本文描述的本發(fā)明的具體類別、子類以及具體種類舉例說明的取代基。

本文所用的術(shù)語“脂族基團(tuán)”包括術(shù)語烷基、鏈烯基、炔基。脂族基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、氰基、硝基、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、烷基羰基、烷氧基、烷基磺?；⑼榛蚧?sulfanyl)、烷基亞磺?；?、氨基、烷基氨基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、它們的組合等。

本文使用的“烷基”基團(tuán)指含1-8個(gè)(如，1-6或1-4個(gè))碳原子的飽和脂族烴基。烷基可為直鏈或支鏈。烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔-丁基、異丁基、正-戊基、正-庚基或2-乙基己基。烷基可被一個(gè)或多個(gè)上述取代基任選取代。

本文使用的“鏈烯基”基團(tuán)指含2-10個(gè)(如，2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè))碳原子并且至少一個(gè)雙鍵的脂族烴基。如同烷基一樣，鏈烯基可為直鏈或支鏈。鏈烯基的實(shí)例包括，但不限于烯丙基、異丙烯基(isoprenyl)、2-丁烯基和2-己烯基。鏈烯基可被一個(gè)或多個(gè)上述取代基任選取代。

本文使用的“炔基”基團(tuán)指含2-8個(gè)(如，2-6或2-4個(gè))碳原子并且至少一個(gè)三鍵的脂族烴基。如同烷基一樣，炔基可為直鏈或支鏈。炔基可被一個(gè)或多個(gè)上述取代基任選取代。

本文使用的“氨基”基團(tuán)指-NRXRY，其中各個(gè)RX和RY獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、磺酰基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、雜芳基或雜芳烷基，其中每個(gè)在本文定義并為任選取代的。當(dāng)術(shù)語“氨基”不是末端基團(tuán)(如，烷基羰基氨基)時(shí)，其用-NRX-表示。RX具有以上限定的含義。

本文使用的“芳基”基團(tuán)，單獨(dú)使用或作為“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的部分，指單環(huán)(如，苯基)；雙環(huán)(如，茚基、萘基、四氫萘基、四氫茚基)；三環(huán)(如，芴基、四氫芴基、蒽基或四氫蒽基)；或具有三個(gè)環(huán)的苯并稠合基團(tuán)。例如，苯并稠合基團(tuán)包括與兩個(gè)或更多個(gè)C4-8碳環(huán)部分稠合的苯基。芳基可被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代。不受限制，芳基可被以下基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、氰基、硝基、脂族基團(tuán)、脂環(huán)基、芳基、雜脂環(huán)基、雜芳基、烷基磺?；?、脂族氨基羰基、烷氧基、氨基羰基、烷氧基羰基、雜芳基羰基、(雜脂環(huán)基)羰基、(雜芳基氨基)羰基、環(huán)烷基羰基、烷基羰基氨基、脂環(huán)基磺?；?、雜脂環(huán)基磺?；?、烷基硫基、烷基磺酰基、(烷氧基烷基)氨基羰基、它們的組合等。

本文使用的“芳脂族基團(tuán)”指被芳基取代的脂族基團(tuán)(如，C1-4烷基、C1-4鏈烯基或C1-4炔基)?！爸寤鶊F(tuán)”和“芳基”均已在上文中定義。

本文使用的“芳烷基”基團(tuán)指被芳基取代的烷基(如C1-4烷基)?！巴榛焙汀胺蓟本言谏衔亩x。芳烷基的實(shí)例為芐基。

本文使用的“雙環(huán)環(huán)系”包括構(gòu)成兩個(gè)環(huán)的5-12元(如，7、8、9、10或11元)結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)共用原子(如，2個(gè)共用原子)。雙環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)包括雙脂環(huán)基(如，雙環(huán)烷基或雙環(huán)烯基、雙環(huán)雜脂族基團(tuán)(如，雙環(huán)雜烷基或雙環(huán)雜烯基)、雙環(huán)芳基和雙環(huán)雜芳基。雙環(huán)體系還包括橋連雙環(huán)和稠合雙環(huán)(如，苯并稠合的)。

術(shù)語“脂環(huán)基”是指具有一個(gè)連接分子的其余部分的連接點(diǎn)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)。脂環(huán)基環(huán)為3-8元單環(huán)(如，3-6元環(huán))。脂環(huán)基環(huán)還包括5-12元雙環(huán)。雙環(huán)脂環(huán)基(即，雙脂族環(huán))包括橋連的雙環(huán)脂族環(huán)和脂環(huán)基稠合的雙環(huán)。脂環(huán)基還包括“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”。

脂環(huán)基上的取代基的實(shí)例包括但不限于鹵代、羥基、氰基、硝基、脂族基團(tuán)、烷氧基、烷氧基亞氨基、烷氧基氨基、氧代、芳氧基亞氨基(immino，
本文使用的“環(huán)烷基”基團(tuán)指3-10個(gè)(如，5-10個(gè))碳原子的、飽和的單-、雙或三-或多環(huán)(稠合或橋連)碳環(huán)。不受限制，單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。雙環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括橋連雙環(huán)環(huán)烷基和稠合雙環(huán)環(huán)烷基。不受限制，雙環(huán)環(huán)烷基包括八氫-茚基、十氫-萘基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[3.3.2]癸基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[2.2.1]庚基-、雙環(huán)[3.1.1]庚基-等。不受限制，多環(huán)基包括金剛烷基、立方烷基(cubyl、降冰片基(norbornyl)等。環(huán)烷基環(huán)可在任何化學(xué)上可利用的位置上被任選取代。

本文使用的“環(huán)烯基”基團(tuán)指3-10個(gè)(如，5-10個(gè))碳原子的、部分不飽和的單-、雙或三-或多環(huán)(稠合或橋連)碳環(huán)。不受限制，單環(huán)環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。不受限制，雙環(huán)環(huán)烯基包括，例如，雙環(huán)[3.2.1]辛烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基、雙環(huán)[3.3.1]壬烯基、雙環(huán)[3.3.2.]癸烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基或雙環(huán)[3.1.1]庚烯基。

本文使用的術(shù)語“雜脂環(huán)基”和“雜環(huán)基”包括雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基。雜環(huán)脂族基團(tuán)包括具有1-3個(gè)雜原子的3-10元單環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)。雜脂環(huán)基還包括5-10元雙環(huán)雜脂環(huán)基(即，雙環(huán)雜脂環(huán)基)。雙環(huán)雜脂族基團(tuán)包括橋連雙環(huán)結(jié)構(gòu)和稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)。稠合雙環(huán)結(jié)構(gòu)可包括稠合至單環(huán)脂環(huán)族環(huán)或單環(huán)雜脂環(huán)基環(huán)的單環(huán)雜脂環(huán)基。

本文使用的“雜環(huán)烷基”基團(tuán)指3-10元單或雙環(huán)(稠合或橋連)(如，5-10元單環(huán)或雙環(huán))飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子(如，N、O、S或其組合)。雙環(huán)雜環(huán)烷基包括橋連和稠合雙環(huán)雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括任選取代的哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，4-二氧戊環(huán)基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、_唑烷基(oxazolidyl)、異_唑烷基(isoxazolidyl)、嗎啉基、硫代嗎啉基、八氫-苯并呋喃基、八氫-苯并吡喃基、八氫-硫代苯并吡喃基、八氫-吲哚基、八氫-氮茚基、十氫-喹啉基、八氫-苯并[b]噻吩基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基、2，6-二氧雜-三環(huán)[3.3.1.03.7]壬基或托烷(tropane)。單環(huán)雜環(huán)烷基可與苯基部分諸如四氫異喹啉稠合。雜環(huán)烷基環(huán)結(jié)構(gòu)在環(huán)的任何化學(xué)上可利用的位置上被任選取代。

雜環(huán)烷基可在任何化學(xué)上可行的位置上被取代。不受限制，雜環(huán)烷基的取代基包括鹵代、羥基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、脂族基團(tuán)(如，烷基、鏈烯基或炔基)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳基羰基，它們的組合等。

本文使用的“雜環(huán)烯基”基團(tuán)，指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵、并且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子(如，N、O或S)的單環(huán)或雙環(huán)(如，5-10元單環(huán)或雙環(huán))非芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。雙環(huán)雜環(huán)烯基包括橋連和稠合雙環(huán)雜環(huán)烯基。雜環(huán)烯基的實(shí)例包括2-吡咯基、3-吡咯基、2-咪唑基或2-吡唑基。單環(huán)雜脂環(huán)基是依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名法編號的。不受限制，雜環(huán)烯基的取代基包括鹵代、羥基、氰基、烷氧基、烷氧基羰基、脂族基團(tuán)(如，烷基、鏈烯基或炔基)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳基羰基，它們的組合等。

本文使用的“雜芳基”基團(tuán)，指具有4-15個(gè)環(huán)原子且其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為雜原子(如，N、O、S或其組合)的、并且其中雙環(huán)或三環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)的一個(gè)或多個(gè)環(huán)為芳族的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系。雜芳基包括具有2-3個(gè)環(huán)的苯并稠合環(huán)環(huán)系。例如，苯并稠合基團(tuán)包括苯并與1個(gè)或2個(gè)C4-8雜環(huán)部分稠合(如中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或異喹啉基)的苯并稠合。雜芳基的一些實(shí)例為氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、_唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、呫噸、硫代呫噸、吩噻嗪、二氫吲哚、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基(puryl)、噌啉基、喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、異喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。雜芳基可在任何化學(xué)上可行的位置上被任選取代。

不受限制，單環(huán)雜芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(tiazyl)。

不受限制，雙環(huán)雜芳基包括中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、異喹啉基、中氮茚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌啉基、4H-喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。

不受限制，雜芳基可被以下基團(tuán)取代鹵代、羥基、氰基、脂族基團(tuán)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、芳基羰基、芳基羰基氨基、脂族氨基羰基、烷氧基、它們的組合等。

本文使用的“雜芳脂族基團(tuán)”，指被雜芳基取代的脂族基團(tuán)(如，C1-4烷基、C1-4鏈烯基或C1-4炔基)，“脂族基團(tuán)”和“雜芳基”均已在上文定義。

本文使用的“雜芳烷基”基團(tuán)，指被雜芳基取代的烷基(如，C1-4烷基)，“烷基”和“雜芳基”均已在上文定義。

本文使用的“環(huán)狀基團(tuán)”包括單-、雙和三-環(huán)結(jié)構(gòu)，其包括脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自在此前已被定義。

本文使用的“?；被鶊F(tuán)指甲?；蛲榛?C(＝O)-(也被稱為“烷基羰基”)，其中“烷基”在此前已被定義。乙?；托挛祯；鶠轷；膶?shí)例。

本文使用的“羰基”基團(tuán)，在單獨(dú)使用或作為另一個(gè)結(jié)構(gòu)的部分時(shí)，指結(jié)構(gòu)-C(O)-。

本文使用的“氨基甲?；被鶊F(tuán)指具有結(jié)構(gòu)-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ的基團(tuán)，其中RX和RY具有以上的定義和RZ可為烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基。

本文使用的“羧基”和“磺基”基團(tuán)分別指-C(O)OH或-C(O)ORX和-SO3H或-SO3RX。

本文使用的“烷氧基”基團(tuán)指烷基-O-基團(tuán)，其中“烷基”在此前已定義。此外，烷氧基包括包含兩個(gè)在同一個(gè)原子或鄰近原子上的烷氧基的結(jié)構(gòu)，其與它們連接的原子一起形成環(huán)。

本文使用的“烷氧基羰基”基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-C(O)O-烷基。

本文使用的“硝基”基團(tuán)指-N+(O)O-。

本文使用的“sulfoxy”基團(tuán)指-O-SO-RX或-SO-O-RX，其中RX在上文已定義。

本文使用的“巰基”基團(tuán)指-SH。

本文使用的“磺?；被鶊F(tuán)指-S(O)2-。

本文使用的“亞磺?；被鶊F(tuán)指-S(O)-。

本文使用的“硫基”基團(tuán)指-S-。

本文使用的“鹵素”或“鹵代”基團(tuán)指氟、氯、溴或碘。

本文使用的“鹵代脂族基團(tuán)”指被1-3個(gè)鹵素取代的脂族基團(tuán)。例如，術(shù)語鹵代烷基包括基團(tuán)-CF3。

本文使用的“氨磺?！被鶊F(tuán)指結(jié)構(gòu)-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ，其中RX、RY和RZ在上文已被定義。

本文使用的“磺酰胺”基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-NRX-S(O)2-NRYRZ，其中RX、RY和RZ在上文已被定義。

本文使用的“羰基氨基”基團(tuán)，單獨(dú)使用或與另一個(gè)基團(tuán)連接時(shí)，指諸如RX-C(O)-NRX-的氨基。例如烷基羰基氨基包括烷基-C(O)-NRX-，其中RX在上文已被定義。

本文使用的“氨基羰基”基團(tuán)，單獨(dú)使用或與另一個(gè)基團(tuán)連接時(shí)，指諸如N(RX)2-C(O)-的氨基。

本文使用的“烷氧基羰基”，單獨(dú)使用或與另一個(gè)基團(tuán)連接時(shí)，指諸如烷基-O-C(O)-的羰基。

本文使用的“烷氧基烷基”指諸如烷基-O-烷基-的烷基，其中烷基在上文已被定義。

本文使用的“氨基羰基”指諸如-NRX-C(O)-的氨基，其中RX在上文已被定義。

本文使用的“氨基磺?；敝附Y(jié)構(gòu)-N(RX)2-S(O)2-，其中RX在上文已被定義。

本文使用的“氧代”指＝O。

本文使用的“氨基烷基”指結(jié)構(gòu)N(RX)2-烷基-。

本文使用的“氰烷基”指結(jié)構(gòu)(CN)-烷基-。

本文使用的“烷基磺酰基”基團(tuán)指結(jié)構(gòu)烷基-S(O)2-。

本文使用的“磺?；被被鶊F(tuán)指結(jié)構(gòu)RX-S(O)2-N(RX)2-，其中RX在上文已被定義。

本文使用的“亞氨基”基團(tuán)指官能團(tuán)＝N-并且包括結(jié)構(gòu)＝N-RX和具有結(jié)構(gòu)＝N-ORX的肟，其中RX在之上定義。

本文使用的“羥基”基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-OH。

本文使用的“胍基”基團(tuán)指結(jié)構(gòu)NH2C(NH)NH-。

本文使用的“脂肪鏈”指支鏈或直鏈脂族基團(tuán)(如，烷基、鏈烯基或炔基)。直鏈脂肪鏈具有結(jié)構(gòu)-[CH2]p-，其中p為1-6。支鏈脂肪鏈為被一個(gè)或多個(gè)脂族基團(tuán)取代的直鏈脂肪鏈。支鏈脂肪鏈具有結(jié)構(gòu)-[CHW]p-，其中W為氫或脂族基團(tuán)；然而，在至少一種情況下W將為脂族基團(tuán)。術(shù)語脂肪鏈包括烷基鏈、烯基鏈和炔基鏈，其中烷基、鏈烯基和炔基在上文中定義。

本文使用的“脲”基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-NRX-CO-NRYRZ和“硫脲”基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-NRX-CS-NRYRZ。RX、RY和RZ在上文已被定義。

一般地，術(shù)語“鄰近的”指取代基在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的位置，其中取代基連接于鄰近的碳原子。

一般地，術(shù)語“孿位的”指取代基在包括兩個(gè)或更多個(gè)碳原子的基團(tuán)上的位置，其中取代基連接同一的碳原子。

一般地，術(shù)語“取代”，其前面有或沒有術(shù)語“任選”，指在給出的結(jié)構(gòu)中的氫基團(tuán)與特定取代基的置換。特定取代基在以上的定義中和以下的化合物和其實(shí)施例說明中描述。除非另有指明，任選取代的基團(tuán)可具有在基團(tuán)的各可取代的位置上的取代基，并且當(dāng)在任何給出的結(jié)構(gòu)中多于一個(gè)位置可被多于一個(gè)選自特定基團(tuán)的取代基取代時(shí)，所述取代基在每個(gè)位置上或可相同或可不同。環(huán)取代基，諸如雜環(huán)烷基，可連接另一個(gè)環(huán)，諸如環(huán)烷基，以形成螺-雙環(huán)環(huán)系，如，兩個(gè)環(huán)共享一個(gè)共同的原子。如本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員將會認(rèn)可的，由本發(fā)明構(gòu)想的取代基的組合為導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的組合。

本文使用的短語“穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的”，指當(dāng)置于以下條件下時(shí)而基本不改變的化合物，所述條件適合化合物的產(chǎn)生、檢測，以及更適合化合物的回收、純化和在本文公開的一個(gè)或多個(gè)目的方面的應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物為，當(dāng)置于40℃或更低的溫度下、缺乏濕氣或其它化學(xué)反應(yīng)條件下至少一周時(shí)，而基本不改變的化合物。

本文使用的有效量被定義為對被治療患者賦與治療效應(yīng)所必需的量，并且其通常取決于患者的年齡、表面積、體重和病癥。對于動物與人的劑量的相互關(guān)系(基于每平方米體表面積毫克數(shù))由Freireich等Cancer Chemother.Rep.，50219(1966)描述。體表面積可由患者的身高和體重近似確定。參見，如，Scientific Tables，GeigyPharmaceuticals，Ardsley，New York，537(1970)。本文使用的“患者”指哺乳動物，包括人。

本文使用的，“患者”指哺乳動物，包括人。

除非另有所指，本文所述的結(jié)構(gòu)，還意欲包括結(jié)構(gòu)的所有的異構(gòu)(如，對映體的、非對映體的和幾何(或構(gòu)象))形式；例如，各不對稱中心的R和S構(gòu)型、(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映體、非對映體和幾何(或構(gòu)象))異構(gòu)體的混合物屬本發(fā)明范疇內(nèi)。除非另有所指，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式屬本發(fā)明范疇內(nèi)。另外，除非另有所指，本文所述的結(jié)構(gòu)，還意欲包括這樣的化合物，它們的差別僅在于存在一個(gè)或多個(gè)富合同位素的原子。例如，具有本結(jié)構(gòu)的化合物，所述結(jié)構(gòu)除了由氘或氚置換氫，或由13C-或14C-富含的碳置換碳，均在本發(fā)明范疇內(nèi)。這樣的化合物是有用的，例如，在生物檢驗(yàn)中作為分析工具或探針。
II.化合物 A.通用化合物
本發(fā)明提供調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟

R1為脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選被1-3個(gè)R5取代，或R1為氫。

各個(gè)R5獨(dú)立為＝O或-ZAR6，其中各個(gè)ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂肪鏈，其中ZA的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)置換-CO-、-CS-、-CONRA、-CONRANRA、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA、-NRASO2-或-NRASO2NRA。

R6獨(dú)立為RA、鹵代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、＝NRA、＝NORA或-OCF3。

各個(gè)RA獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

各個(gè)R2為-ZBR7，其中各個(gè)ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZB的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)置換-CO-、-CS-、-CONRB、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB、-OCONRB、-NRBNRB、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB。

各個(gè)R7獨(dú)立為RB、鹵代、-OH、-CN、-NH2、-NO2或-OCF3。

各個(gè)R8獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

R3和R4各自獨(dú)立為-ZCR8，其中各個(gè)ZC獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZC的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)置換-CO-、-CS-、-CONRC、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC。或者，R3和R4一起形成氧代基團(tuán)。

各個(gè)R8獨(dú)立為RC、鹵代、-OH、-CN或-OCF3。

各個(gè)RC獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

W為-NR9-或-O-。

R9為-ZDR10，其中各個(gè)ZD獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZD的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)置換-CO-、-CS-、-CONRD、-CONRDNRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD。

各個(gè)R10獨(dú)立為RD、鹵代、-OH、-CN或-OCF3。

各個(gè)RD獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

m為0-3，p為0-3并且m+p為3、4、5或6。

n為0-2。

q為0-4。

L為ZA。
1.L-R1基團(tuán) 1a.取代基R1
R1為脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基，其各自任選被1-3個(gè)R5取代，或R1為氫。各個(gè)R5為＝O或-ZAR6，其中各個(gè)ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂肪鏈，其中ZA的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)置換-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA。各個(gè)R6獨(dú)立為RA、鹵代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、＝NRA、＝NORA或-OCF3。各個(gè)RA為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R1為任選取代的脂環(huán)基，例如，R1為被1-3個(gè)R5任選取代的單環(huán)脂環(huán)基。在某些情況下，R1為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，其各自被1-3個(gè)R5任選取代。在其它的實(shí)施方案中，R1為各自被1-3個(gè)R5任選取代的環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R1被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、氰基、硝基、氧代、或任選取代的烷氧基羰基、任選取代的烷氧基亞氨基、任選取代的烷基羰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳烷氧基亞氨基、任選取代的芳氧基亞氨基、任選取代的芳基羰基氧基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R1為被1-3個(gè)R5任選取代的雙環(huán)(如，稠合或橋連)脂環(huán)基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R1為各自被1-3個(gè)R5任選取代的橋連雙環(huán)烷基或橋連雙環(huán)烯基。例如，R1為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雙環(huán)[1.1.1]戊基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基或雙環(huán)[3.3.3]十一烷基鹵代、羥基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的烷氧基羰基，或它們的組合。在其它的實(shí)施例中，R1為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雙環(huán)[1.1.1]戊烯基、雙環(huán)[2.1.1]己烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[3.1.1]庚烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基、雙環(huán)[3.2.1]辛烯基、雙環(huán)[3.3.1]壬烯基或雙環(huán)[3.3.3]十一碳烯基鹵代、羥基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的烷氧基羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施例中，R1為任選取代的三環(huán)脂環(huán)基。例如，R1為任選取代的金剛烷基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R1為任選取代的雜脂環(huán)基。例如，R1為被1-3個(gè)R5任選取代的單環(huán)雜脂環(huán)基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R1為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的四氫呋喃基、四氫噻吩基、1，3-二氧戊環(huán)基、四氫_唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫吡喃、哌啶基、哌嗪基、四氫-2H-噻喃基、哌嗪基、1，2，3-三唑烷基、二氧六環(huán)基、_唑烷基、嗎啉基、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)、二噻烷基、八氫吡喃基、三噻烷基、硫代嗎啉基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基或硫雜環(huán)辛烷基(thiocanyl)鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的(環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的烷基氨基羰基、任選取代的(雜環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的(烷氧基)烷氧基羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施例中，R1為被1-3個(gè)R5任選取代的雙環(huán)(如，橋連或稠合)雜脂環(huán)基。例如，R1為被1-3個(gè)R5任選取代的橋連雙環(huán)雜脂族基團(tuán)。例如，R1為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的2-氮雜雙環(huán)[1.1.1]戊基、5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基或9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基氫、鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(環(huán)烷氧基)羰基、(雜環(huán)烷氧基)羰基、(烷氧基)烷氧基羰基、(炔氧基)羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R1為被1-3個(gè)R5任選取代的芳基。例如，R1為各自被1-3個(gè)R5任選取代的苯基或雙環(huán)芳基。例如，R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(脂族)羰基，或它們的組合。在其它的實(shí)施例中，R1為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的亞萘基(naphthylenyl)、茚基、2，3-二氫-1H-茚基、1，2，3，4-四氫萘鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(脂族)羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R1為被1-3個(gè)R5任選取代的雜芳基。例如，R1為各自被1-3個(gè)R5任選取代的單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R1為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、1H-吡咯基、_唑基、異_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、1，2，5-_二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的(烷基羰基)氨基，或它們的組合。在其它的實(shí)施例中，R1為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的(烷基羰基)氨基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的(烷基亞磺?；?烷基、任選取代的烷氧基烷基或(烷基羰基)烷基。
1b.連接基團(tuán)L
L為ZA，其中各個(gè)ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂肪鏈，其中ZA的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)置換-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-S O-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA。各個(gè)RA獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，L為鍵、任選取代的亞甲基或任選取代的亞乙基。
1c.-L-R1基團(tuán)
在幾個(gè)實(shí)施方案中，-L-R1選自氫；環(huán)己基甲基-；雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-；(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基-；雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；4-丙基環(huán)己基-；四氫吡喃-4-基-；1-乙氧基羰基哌啶-4-基-；苯并呋喃-2-基-；(苯并噻吩-2-基)甲基-；1，2-二氫茚-2-基-；環(huán)己基-；8-氮雜-8-甲氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(1-甲基乙氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(1-甲基)乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-環(huán)丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-環(huán)戊氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(2-甲氧基)乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；8-氮雜-8-丙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-丁氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(2-甲氧基)乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(1-甲基)乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；1-丙氧基羰基哌啶-4-基-；1-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基哌啶-4-基-；1-(2-甲氧基)乙氧基羰基哌啶-4-基-；1-(1，1-二甲基)乙氧基羰基哌啶-4-基-；(1-乙氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基-；(1-乙氧基羰基-4-甲基哌啶-4-基)甲基-；8-氮雜-8-(3-炔丙基氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基-；8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；(1-甲氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基-；4-甲氧基芐基-；3-甲氧基芐基-；2-甲氧基芐基-；4-乙氧基芐基-；1，2-二氫苯并呋喃-5-基-；3-氟-4-甲氧基芐基-；4-氟芐基-；3-氟芐基-；2-氟芐基-；2，4-二氟芐基-；吡啶-4-基甲基-；吡啶-3-基甲基-；吡啶-2-基甲基-；4-乙?；S基-；1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-；4-氧代環(huán)己基-；4-乙酯基環(huán)己基-；6-甲氧基吡啶-3-基-；3-乙酸基芐基-；4-丙酰氧基(propionoxy)芐基-；4-乙酸基芐基-；4-(1-羥基乙基)芐基-；雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基-；四氫噻喃-4-基-；雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-；環(huán)庚基-；雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基-；2-金剛烷基-；2-氯芐基-；2-氰基芐基-；2-羥基芐基-；2-甲氧基羰基芐基-；2-氟-5-甲基芐基-；(6-甲基吡啶-2-基)甲基-；2，6-二甲氧基芐基-；2-甲氧基乙基-；2-乙氧基乙基-；(四氫吡喃-2-基)甲基-；2-氧代丁基-；2-氧代丙基-；(四氫吡喃-3-基)甲基-；(噻唑-2-基)甲基-；(3-甲基噻吩-2-基)甲基-；(4，5-二甲基呋喃-2-基)甲基-；(2，4-二甲基噻吩-5-基)甲基-；呋喃-3-基甲基-；(3，6，6-三甲基環(huán)己-1，3-二烯-2-基)甲基-；(1，3-二甲基環(huán)己烯-4-基)甲基-；(2，2-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-5-烯-5-基)甲基-；4-乙氧基亞氨基環(huán)己基-；3，3-二甲基丁基-；1-苯甲酰哌啶-4-基-；2-(四氫噻喃-4-基)乙基-；四氫呋喃-3-基甲基-；1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基-；1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基-；2-氮雜-3-甲基-1-氧雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基-；1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基-；1-(3，6-二甲基哌嗪-2-基)哌啶-4-基-；1-(2-氟苯基)哌啶-4-基-；1-(3-氟苯基)哌啶-4-基-；1-(4-氟苯基)哌啶-4-基-；1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基-；1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基-；(1-(吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)甲基-；(1-(噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基-；1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基-；1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基-；1-(噻吩-3-基)哌啶-4-基-；和3-甲基硫基丁基-。
2.取代基R2
各個(gè)R2為-ZBR7，其中各個(gè)ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZB的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被以下基團(tuán)置換-CO-、-CS-、-CONRB、-CONRBNRB、-CO2-、-OCO-、-O-、-OCONRB、-S-、-SO-、-SO2-或-SO2NRB。各個(gè)R7獨(dú)立為RB、鹵代、-OH、-CN、-NH2、-NO2或-OCF3。各個(gè)RB為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2為任選取代的脂環(huán)基。例如，R2為被1-3個(gè)R7任選取代的單環(huán)脂環(huán)基。在某些情況下，R2為各自被1-3個(gè)R7任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。在其它的實(shí)施方案中，R2為各自被1-3個(gè)R7任選取代的環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、氰基、硝基、氧代、或任選取代的烷氧基羰基、任選取代的烷氧基亞氨基、任選取代的烷基羰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳烷氧基亞氨基、任選取代的芳氧基亞氨基、任選取代的芳基羰基氧基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2為被1-3個(gè)R7任選取代的雙環(huán)(如，稠合或橋連)脂環(huán)基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R2為各自被1-3個(gè)R7任選取代的橋連雙環(huán)烷基或橋連雙環(huán)烯基。例如，R2為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雙環(huán)[1.1.1]戊基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基或雙環(huán)[3.3.3]十一烷基鹵代、羥基或任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的烷氧基羰基，或它們的組合。在其它的實(shí)施例中，R2為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雙環(huán)[1.1.1]戊烯基、雙環(huán)[2.1.1]己烯基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、雙環(huán)[3.1.1]庚烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛烯基、雙環(huán)[3.2.1]辛烯基、雙環(huán)[3.3.1]壬烯基或雙環(huán)[3.3.3]十一碳烯基鹵代、羥基或任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的烷氧基羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的三環(huán)脂環(huán)基。例如，R2為任選取代的金剛烷基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2為任選取代的雜脂環(huán)基。例如，R2為被1-3個(gè)R7任選取代的單環(huán)雜脂環(huán)基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的四氫呋喃基、四氫噻吩基、1，3-二氧戊環(huán)基、四氫_唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫吡喃、哌啶基、哌嗪基、四氫-2H-噻喃基、哌嗪基、1，2，3-三唑烷基、二氧六環(huán)基、_唑烷基、嗎啉基、硫雜環(huán)庚烷基、二噻烷基、八氫吡喃基、三噻烷基、硫代嗎啉基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基或硫雜環(huán)辛烷基(thiocaneyl)鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的(環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的烷基氨基羰基、任選取代的(雜環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的(烷氧基)烷氧基羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施例中，R2為被1-3個(gè)R7任選取代的雙環(huán)雜脂環(huán)基。例如，R2為被1-3個(gè)R7任選取代的橋連雙環(huán)雜脂族基團(tuán)。例如，R2為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的2-氮雜雙環(huán)[1.1.1]戊基、5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基或9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基氫、鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(環(huán)烷基)氧基羰基、(雜環(huán)烷氧基)羰基、(烷氧基)烷氧基羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2為被1-3個(gè)R7任選取代的芳基。例如，R2為各自被1-3個(gè)R7任選取代的苯基或雙環(huán)芳基。例如，R2為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(脂族)羰基，或它們的組合。在其它的實(shí)施例中，R2為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的亞萘基、茚基、2，3-二氫-1H-茚基、1，2，3，4-四氫萘鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(脂族)羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2為被1-3個(gè)R7任選取代的雜芳基。例如，R2為各自被1-3個(gè)R7任選取代的單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R2為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、_唑基、異_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、1，2，5-_二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的(烷基羰基)氨基，或它們的組合。在其它的實(shí)施例中，R2為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的(烷基羰基)氨基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2為氫、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的(烷基亞磺?；?烷基、任選取代的烷氧基烷基或(烷基羰基)烷基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、氯、氟、甲基和乙基。
3.取代基R3和R4
各個(gè)R3和R4獨(dú)立為-ZCR8，其中各個(gè)ZC獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZC的最多兩個(gè)碳單位被以下基團(tuán)任選和獨(dú)立地置換-CO-、-CS-、-CONRC、-ONRCNRC、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC、-OCONRC、-NRCNRC、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC。或者，R3和R4一起形成氧代基團(tuán)。各個(gè)R8獨(dú)立為RC、鹵代、-OH、-CN或-OCF3。各個(gè)RC獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R4為任選取代的脂環(huán)基。例如，R3或R4為被1-3個(gè)R8任選取代的單環(huán)脂環(huán)基。在某些情況下，R3或R4為各自被1-3個(gè)R8任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。在其它的實(shí)施方案中，R3或R4為各自被1-3個(gè)R8任選取代的環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R4被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、氰基、硝基、氧代、或任選取代的烷氧基羰基、任選取代的烷氧基亞氨基、任選取代的烷基羰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳烷氧基亞氨基、任選取代的芳氧基亞氨基、任選取代的芳基羰基氧基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R4為任選取代的雜脂環(huán)基。例如，R3或R4為被1-3個(gè)R8任選取代的單環(huán)雜脂環(huán)基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R4各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的四氫呋喃基、四氫噻吩基、1，3-二氧戊環(huán)基、四氫_唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫吡喃、哌啶基、哌嗪基、四氫-2H-噻喃基、哌嗪基、1，2，3-三唑烷基、二氧六環(huán)基、_唑烷基、嗎啉基、硫雜環(huán)庚烷基、二噻烷基、八氫吡喃基、三噻烷基、硫代嗎啉基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基或硫雜環(huán)辛烷基(thiocaneyl)鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的(環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的烷基氨基羰基、任選取代的(雜環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的(烷氧基)烷氧基羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R4為被1-3個(gè)R8任選取代的芳基。例如，R3或R4為各自被1-3個(gè)R8任選取代的苯基或雙環(huán)芳基。例如，R3或R4為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(脂族)羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R4為被1-3個(gè)R8任選取代的雜芳基。例如，R3或R4為各自被1-3個(gè)R8任選取代的單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R3或R4為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、_唑基、異_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、1，2，5-_二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的(烷基羰基)氨基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R4為氫、羥基、氰基或任選取代的脂族基團(tuán)。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R3或R4選自氫、羥基、氯、氟、甲基和乙基。在備選的實(shí)施方案中，R3和R4一起形成氧代基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H。
4.基團(tuán)W
W為-NR9-或-O-。R9為-ZDR10，其中各個(gè)ZD獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZD的至多兩個(gè)碳單位被以下基團(tuán)任選和獨(dú)立地置換-CO-、-CS-、-CONRD、-CONRDNRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD)-、-SO2ND-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD。各個(gè)R10獨(dú)立為RD、鹵代、-OH、-CN或-OCF3。各個(gè)RD獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9-；R9為-ZDR10；ZD為-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10為脂族基團(tuán)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、烷氧基、(脂環(huán)基)氧基或芳氧基，其各自被任選取代。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9-；R9為-ZDR10；ZD為-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10為任選取代的脂環(huán)基。例如，R10為任選取代的單環(huán)脂環(huán)基或任選取代的雙環(huán)脂環(huán)基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R10為各自任選被取代的單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)環(huán)烯基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R10為各自任選被取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。在其它的實(shí)施例中，R10為各自被任選取代的環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基或環(huán)辛烯基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R10為各自被任選取代的橋連或稠合雙脂環(huán)基。例如，R10為各自任選被取代的橋連雙環(huán)烷基或橋連雙環(huán)烯基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R10為各自任選被取代的2-氮雜雙環(huán)[1.1.1]戊基、5-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己基、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基或9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基。在幾個(gè)實(shí)施方案中，R10被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代鹵代、羥基、氰基、硝基、芳基、脂族基團(tuán)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基氨基羰基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9-；R9為-ZDR10；ZD為-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10為任選取代的雜脂環(huán)基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R10為任選取代的單環(huán)雜脂環(huán)基。在其它的實(shí)施方案中，R10為各自任選被取代的四氫呋喃基、四氫噻吩基、1，3-二氧戊環(huán)基、四氫_唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氫吡喃、哌啶基、哌嗪基、四氫-2H-噻喃基、哌嗪基、1，2，3-三唑烷基、二氧六環(huán)基、_唑烷基、嗎啉基、硫雜環(huán)庚烷基、二噻烷基、八氫吡喃基、三噻烷基、噻嗎啉基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基或硫雜環(huán)辛烷基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9-；R9為-ZDR10；ZD為-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10為任選取代的芳基。在某些實(shí)施例中，R10為任選取代的單環(huán)芳基或任選取代的雙環(huán)芳基。例如，R10為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的烷氧基，或它們的組合。在其它的實(shí)施例中，R10為各自任選被取代的亞萘基、茚基、2，3-二氫-1H-茚基、1，2，3，4-四氫萘。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9--；R9為-ZDR10；ZD為-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10為任選取代的雜芳基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R10為各自任選被取代的單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。例如，R10為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、1H-吡咯基、_唑啉基(oxazolineyl)、異_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、1，2，5-_二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的(烷基羰基)氨基，或它們的組合。在其它的實(shí)施例中，R10為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的(烷基羰基)氨基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R10為任選取代的烷氧基。例如，R10為任選取代的C1-6烷氧基。在其它的實(shí)施例中，R10為各自被1-3個(gè)鹵代、烷氧基或它們的組合任選取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、異丁氧基或叔-丁氧基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R10為任選取代的(脂環(huán)基)氧基。例如，R10為任選取代的環(huán)烷氧基。在其它的實(shí)施例中，R10為各自被1-3個(gè)鹵代、羥基、脂族基團(tuán)或它們的組合任選取代的環(huán)丙基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基或環(huán)庚基氧基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，R10為任選取代的芳?；?。在幾個(gè)實(shí)施例中，R10為各自任選被取代的單環(huán)芳?；螂p環(huán)芳?；?。例如，R10為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯基氧基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基，或它們的組合。

在幾個(gè)備選的實(shí)施方案中，W為-NR9-，R9為-ZDR10，ZD為-C(O)NRD-或-SO2NRD，和R10為氫、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9-，R9為-ZDR10，ZD為-C(O)NRD-或-SO2NRD-，和R10為任選取代的脂族基團(tuán)。在許多實(shí)施例中，R10為任選取代的C1-6脂族基團(tuán)。例如，R10為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-丁基、異丁基或叔-丁基鹵代、羥基、氰基、芳基、脂環(huán)基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9-，R9為-ZDR10，ZD為-C(O)NRD-或-SO2NRD，和R10為任選取代的脂環(huán)基。例如，R10為各自任選被取代的單環(huán)脂環(huán)基或雙環(huán)脂環(huán)基。在某些實(shí)施例中，R10為各自任選被取代的單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)環(huán)烯基。在其它的實(shí)施例中，R10為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基鹵代、羥基、脂族基團(tuán)，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9-，R9為-ZDR10，ZD為-C(O)NRD-或-SO2NRD-，和R10為任選取代的芳基。例如，R10為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的烷氧基，或它們的組合。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，W為-NR9-，R9為-ZDR10，ZD為-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-，和R10為任選取代的雜芳基。在幾個(gè)實(shí)施例中，R10為各自任選被取代的單環(huán)雜芳基或雙環(huán)雜芳基。例如，R10為各自被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、_唑基、異_唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異_唑基、異噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、1，2，5-_二唑基、1，2，3-噻二唑基或1，3，5-三嗪基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基，或它們的組合。

在其它的實(shí)施方案中，W為-NR9-；R9選自以下基團(tuán)之一氫；乙酰基-；2-甲基丙酰基-；環(huán)丁基羰基-；4-氟苯甲?；?；(異_唑-5-基)羰基-；(1H-1，5-二甲基吡唑-3-基)羰基-；乙基氨基羰基-；1-甲基乙基氨基羰基-；4-氟苯基羰基-；((3，5-二甲基異_唑-4-基)氨基)羰基-；甲氧基羰基-；1-甲基乙氧基羰基-；甲基磺?；?；丙基磺酰基-；4-氟苯基磺?；?；(3，5-二甲基異_唑-4-基)磺酰基-；(1，2，5-_二唑-3-基)羰基-；(2，5-二甲基_唑-4-基)羰基-；(1H-1-甲基咪唑-4-基)羰基-；(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基-；(2，5-二甲基呋喃-3-基)羰基-；((1H-1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基吡唑-5-基)羰基-；環(huán)丙基羰基-；環(huán)戊基羰基-；環(huán)己基羰基-；((2，2-二甲基)丙酰-1-基)羰基-；(吡啶-3-基)羰基-；(吡啶-4-基)羰基-；(噻吩-2-基)羰基-；環(huán)丁基氧基羰基-；環(huán)戊基氧基羰基-；2-甲氧基乙氧基羰基-；二甲基氨基羰基-；環(huán)戊基氨基羰基-；二甲基氨基磺?；?；噻吩-2-磺?；?；(2-乙?；被?4-甲基噻唑-5-基)磺?；?；苯磺?；?；4-甲基苯磺?；?；4-三氟甲基苯磺?；?；4-氯苯磺酰基-；4-三氟甲氧基苯磺?；?；4-甲氧基苯磺酰基-；4-氰基苯磺?；?；4-苯基苯磺?；?；4-乙酸基氨基苯磺?；?；3，4-二氯苯磺?；?；3-甲基苯磺?；?；3-氟苯磺?；?；3-氯苯磺酰基-；2-氟苯磺?；?；2-氯苯磺酰基-；芐基磺?；?；丙?；?；丁?；?；苯甲酰基-；(噻吩-2-基)羰基-；(苯并噻吩-2-基)羰基-；苯基氨基羰基-；4-氟苯氧基羰基-；2，2，2-三氟丙?；?；1-甲基環(huán)丙基羰基-；戊酰基-；3-甲基丁?；?；1-甲基環(huán)己酰基-；(5-甲基異_唑-4-基)羰基-；(3，5-二甲基異_唑-4-基)羰基-；(2-甲基噻唑-4-基)羰基-；(1H-1-苯基-5-三氟甲基吡唑-4-基)羰基-；環(huán)己基氨基羰基-；丙基氨基羰基-；丁基氨基羰基-；環(huán)戊基氨基羰基-；二乙基氨基羰基-；哌啶基羰基-；乙氧基羰基-；丙氧基羰基-；丁氧基羰基-；(2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-基)羰基-；(4-(1-甲基乙基)-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基-；1，1-二甲基乙基氨基羰基-；1-三氟甲基環(huán)丙基羰基-；1-三氟甲基環(huán)丁基羰基-；(1H-1，2-二甲基咪唑-4-基)磺酰基-；2-羥基-2-甲基丙?；?；2-乙基-2-羥基丁?；?；3-氟苯基-；2，3-二氟苯基-；3-甲氧基苯基-；4-氯苯基-；3-甲基-4-氯苯基-；3-氯苯基-；3-氟-4-甲基苯基-；3，4-二甲基苯基-；3-甲基苯基-；3-甲基丁基-；環(huán)己基甲基-；1-苯基丙炔-3-基-；2-甲基環(huán)己基-；環(huán)庚基-；雙環(huán)[2.2.1]-2-基-；芐基-；和乙基-。

在其它的實(shí)施方案中，W為-NR9-和n為0。

在一些實(shí)施方案中，W為氧和n為0。

在一些實(shí)施方案中，ZD為鍵。
4.變量n、m、p和q
m和p各自獨(dú)立為0-3；然而，m+p為3、4、5或6。在幾個(gè)實(shí)施方案中，m和p均為2。在幾個(gè)實(shí)施方案中，m為1和p為3或m為3和p為1。

各個(gè)n為0-2(如，0、1或2)。

各個(gè)q為0-4(如，0、1、2、3或4)。

在幾個(gè)實(shí)施方案中，m和p各自為0、1或2。在其它的實(shí)施方案中，n為0或1。在幾個(gè)實(shí)施方案中，q為1或2。
B.亞類(Sub-Generic)化合物
本發(fā)明的另一方面提供另外的調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟

R1為各自被1-3個(gè)R5任選取代的脂環(huán)基或雜脂環(huán)基。各個(gè)R5定義為-ZAR6，其中各個(gè)ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZA的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA置換。各個(gè)R6獨(dú)立為RA、鹵代、＝O、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-CF3或-OCF3。各個(gè)RA獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

各個(gè)L為鍵、亞甲基或亞乙基。

各個(gè)R2、R3、R4、W、m、n、p和q如在式I中定義。

本發(fā)明的另一方面提供另外的調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與式Ib化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟，
其中
各個(gè)R1、R2、R3、R4、R9和q如在式I中定義。

本發(fā)明的另一方面提供用于調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的式Ic化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽

各個(gè)R1、R2、R3、R4、L和q如在式I中定義。

本發(fā)明的另一方面提供用于調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的式Id化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中
各個(gè)R1、R2、R3、R4、R9、L和q在式I中定義。
C.示例性化合物
本發(fā)明的示例性化合物包括，但不限于那些在下表1中舉例說明的化合物。
表1示例性的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物





























III.合成流程
可從商業(yè)上可獲得的或已知的起始原料，采用已知的方法易于合成式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。在下面的制備A-C和流程1-5中提供了產(chǎn)生式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物的示例性合成路線。為簡便說明，流程1-5僅描述式(I、Ia、Ib、Ic和Id)的稠合苯基環(huán)上的單個(gè)R2取代基；然而，本發(fā)明化合物在稠合苯基環(huán)上可包含1-4個(gè)R2取代基。

以下流程1描述合成式I化合物的一般條件。
流程1

可用胺(A)與適宜的醛或酮在還原性胺化條件下(步驟a)，通常是使用NaBH(OAc)3于DCE/AcOH/TEA中，在室溫下反應(yīng)，提供所需的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。對于較低反應(yīng)性的酮，可采用備選的條件。例如，在純Ti(OiPr)4溶液中處理胺(A)和酮，接著用NaBH4在MeOH中處理，可提供需要的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。參見Abdel-Magid，A.F.等，″Reductive Amination of Aldehvdesand ketones with Sodium Triacetoxyborohydride.Studies on Direct andIndirect ReductiVe Amination Procedures，″J.Org.Chem.，61，pp.3849-3862(1996)以及在本文中引用的參考文獻(xiàn)。

或者，在適宜的堿存在下，可用烷基鹵化物使(A)的氮烷基化，提供需要的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。典型地，在適宜的堿存在下，使胺(A)與烷基碘、烷基溴或烷基氯反應(yīng)，得到式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。堿可為有機(jī)堿諸如三乙基胺或無機(jī)堿諸如Na2CO3或Cs2CO3。典型的反應(yīng)溶劑包括但不限于DMF、丙酮和乙腈。

流程2舉例說明用于合成其中n為0，p為2，m為2，W為-O-以及R3和R4一起形成氧代的式(I和Ic)化合物的條件。
流程2

采用類似于在WO 200310191″Method of substituentintroduction through halogen-metal exchange reaction″中發(fā)現(xiàn)的方法，可從2-i型化合物(其中T可為-OH或-NHPh)制備流程2中的2-iv型化合物。例如，在步驟a中，用例如丁基鋰使溴芳基化合物1-i發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移作用(transmetalated)，接著與酮2-ii反應(yīng)得到異苯并呋喃酮2-iii。根據(jù)具體的保護(hù)基團(tuán)，采用已知的條件實(shí)現(xiàn)2-iii的去保護(hù)。例如，當(dāng)PG為芐基時(shí)，使2-iii與1-氯乙基氯甲酸酯反應(yīng)。如先前對流程1的描述，使2-iv還原性胺化，提供本發(fā)明化合物。

流程3舉例說明用于合成其中n為0，p為2，m為2，W為-N(R9)-以及R3和R4一起形成氧代的式(I和Id)化合物的備選條件。
流程3

采用在US 2002188124″Preparation of spiroisoindolinepiperidinecarboxamides，spirocyclohexaneisobenzofurancarboxamides，spiroazaisobenzofurancyclohexane-carboxamides，and related compoundsas neuropeptide Y antagonists″中描述的方法，制備流程3中的其中n為0的3-vi型胺。對于流程3，在催化劑例如，三氟化硼醚合物的存在下，使酮3-i與其中PG2為例如芐基的H2N-PG2反應(yīng)，提供亞胺3-ii。用芳?；u化物使3-ii酰化，提供烯胺3-iii。采用鈀催化劑諸如，例如，乙酸鈀，在無機(jī)堿例如碳酸鉀和磷配體例如，三苯基膦的存在下，實(shí)現(xiàn)3-iii的環(huán)化。用例如，液氨中的鈉去除PG2芐基保護(hù)基團(tuán)，提供中間體3-vi。

通過在適宜的條件下，諸如TFA(如果PG1為Boc)，使PG1去保護(hù)，可進(jìn)一步精制式3-vi化合物，接著再取代哌啶氮，得到流程1中描述的式(I和Ic)化合物。

或者，可在堿性(諸如NaH)條件下，首先用R9的適宜的鹵化物取代內(nèi)酰胺氮，接著使PG1去保護(hù)并且與適宜的親電子試劑在以上描述的條件下偶合，得到R9為烷基的式(I和Ic)化合物。

流程4舉例說明用于合成其中W為-N(R9)-，n為1以及R2和R3為氫的式(I和Ia)化合物的備選條件。
流程4

由本領(lǐng)域已知的方法，采用類似于在下列參考文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的方法Berney，D.和Jauner，T.，Helvetica Chimica Acta 1975，59，74；Chiavarelli，S.等，Gazzetta Chimica Italiana 1960，90，189；CN1535967″Preparation of spirocyclic template 1，2，3，4-tetrahydro-spiro[isoquinoline-4，4′-piperidine]compounds″，可制備流程4中的4-i型胺。對于流程4，在步驟a中，如前所述用PG2保護(hù)2-氨基位置。隨后，在步驟b中，如前所述，例如，當(dāng)PG1為Boc時(shí)，用三氟乙酸于二氯甲烷中，在10℃，實(shí)現(xiàn)PG1的去除。通過在流程I中描述的還原性胺化或烷基化，實(shí)現(xiàn)4-ii轉(zhuǎn)化為式4-iii化合物。去除保護(hù)基團(tuán)PG1并且隨后如前所述，在2位-氮上衍生化，提供本發(fā)明化合物?；蛘?，如流程1中所示，可完成去保護(hù)和衍生化的順序，其中4-i轉(zhuǎn)變?yōu)?-v(步驟d)，接著如前所述，由步驟b和c轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。

流程5舉例說明式5-i化合物至式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物的轉(zhuǎn)化。
流程5

對于流程5，式5-i化合物含被保護(hù)的功能團(tuán)取代的R1，保護(hù)的功能團(tuán)或者保留、去保護(hù)和保留，或去保護(hù)并且進(jìn)一步精心制備另外的式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物。因此，使用本文描述的方法使式5-i中的保護(hù)基團(tuán)PG去除，提供式5-ii化合物。例如，如果R1中的PG為縮酮，例如，用乙酸水溶液水解導(dǎo)致相應(yīng)的5-ii，其中R1含酮，所述酮可或者在已知的條件下，或者在實(shí)施例(步驟b)中描述的條件下被轉(zhuǎn)變?yōu)?，例如，相?yīng)的肟或肟醚，以提供其中R1含肟或肟醚的式5-iii化合物。作為進(jìn)一步的實(shí)例，當(dāng)式5-i的PG為N-PG，保護(hù)基團(tuán)的去除提供胺，采用已知的條件和如在實(shí)施例中所述的條件，所述胺可進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化為烷基、酰基、氨基甲酰基或磺?；苌铮缘玫狡渲蠷1含胺烷基、?；被柞；蚧酋；苌锏氖?-iv(步驟c)化合物。
IV.制劑、給藥和應(yīng)用 A.藥學(xué)上可接受的組合物
本發(fā)明包括納入其范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的前藥?！八帉W(xué)上可接受的前藥”是指在給予接受者后，能夠提供(直接或間接)本發(fā)明化合物或者其活性代謝物或殘余物的本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯鹽或其它衍生物。相對母體化合物，優(yōu)選的前藥為在給予哺乳動物此類化合物后可提高本發(fā)明化合物的生物利用度，或者提高母體化合物至生物區(qū)室的傳遞的那些前藥。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體、輔料或媒介物”是指不會破壞與其配制的化合物的藥理活性的無毒載體、輔料或媒介物?？捎糜诒景l(fā)明組合物的藥學(xué)上可接受的載體、輔料或媒介物包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和的植物脂肪酸的偏甘油酯(partial glyceride)混合物、水、鹽或電解質(zhì)，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素基物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛蠟。

本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和有機(jī)酸及無機(jī)堿和有機(jī)堿衍生的鹽。合適的酸鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、palmoate、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。雖然其它酸諸如草酸本身不是藥學(xué)上可接受的，但是它們可用于制備用作中間體的鹽，以獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。

由適當(dāng)堿衍生的鹽包括堿金屬鹽(如，鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽)、銨鹽和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還構(gòu)思可對本文公開化合物的任何含堿性氮的基團(tuán)進(jìn)行季銨化。通過這樣的季銨化(quaternization)可獲得可溶于或分散于水或油的產(chǎn)物。

本發(fā)明組合物可以通過口服、胃腸外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻內(nèi)、含服、陰道或者通過植入的貯庫給藥。本文使用的術(shù)語“胃腸外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選將組合物經(jīng)口服、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明組合物的無菌注射劑型可以是水性或油性混懸劑。這些混懸劑可以采用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，按照本領(lǐng)域已知的技術(shù)配制。無菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如1，3-丁二醇中的溶液劑。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中，有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌、不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。

用于此目的時(shí)，可以使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸諸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，因?yàn)樗鼈兪翘烊坏乃帉W(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化變型(polyoxyethylated versions)。這些油性溶液劑或混懸劑還可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或通常用于藥學(xué)上可接受劑型(包括乳劑和混懸劑)的制劑的類似分散劑。在配制時(shí)，還可使用其它常用的表面活性劑諸如吐溫類、司盤類以及制備藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型時(shí)常用的其它乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑。

本發(fā)明的藥學(xué)上可接受組合物可以任何口服可接受的劑型口服給藥，這樣的劑型包括，但不限于膠囊劑、片劑、水性混懸劑或溶液劑。在用于口服使用的片劑時(shí)，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑諸如硬脂酸鎂。對于口服膠囊劑形式，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。在需要口服的水性混懸劑時(shí)，將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，還可加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。

或者，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以栓劑形式經(jīng)直腸給藥。栓劑可以通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合而制備，所述賦形劑在室溫下為固體，而在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔化，釋放出藥物。這樣的材料包括可可油、蜂蠟和聚乙二醇。

本發(fā)明的藥學(xué)上可接受組合物還可以局部給藥，尤其是在治療靶包括通過局部用藥很容易進(jìn)入的部位或器官的時(shí)候，包括眼病、皮膚病或下腸道疾病。很容易制備用于這些部位或器官的合適局部用制劑。

對下腸道局部用藥可以用直腸栓劑(見上文)或合適的灌腸劑進(jìn)行。還可以使用局部用透皮貼劑。

對于局部用藥，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制為包含懸浮或溶于一種或多種載體中的活性成分的合適軟膏劑。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘撸帉W(xué)上可接受的組合物可以配制為包含活性成分的合適洗劑或乳膏劑，所述活性成分懸浮或溶于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中。合適的載體包括但不限于礦物油、單硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。

對于眼部用藥，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制為在等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優(yōu)選配制為在等滲的、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液劑，可以使用或不使用防腐劑(例如苯扎氯銨)?；蛘?，對于眼部用藥，藥學(xué)上可接受的組合物可以配制為軟膏劑，例如凡士林。

本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物還可以通過鼻用氣霧劑或吸入給藥。這樣的組合物可以根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)制備，可以制備為鹽水溶液劑，使用芐醇或其它合適的防腐劑，吸收促進(jìn)劑(提高生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑。

最優(yōu)選，將本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物配制為口服用藥。

在與載體物質(zhì)混合生產(chǎn)單一劑型組合物時(shí)，本發(fā)明化合物的用量將取決于所治療的主體、具體的給藥模式。優(yōu)選，配制后的組合物使得所述調(diào)節(jié)劑能夠以0.01-100mg/kg體重/天的劑量給予接受這些組合物的患者。

還應(yīng)當(dāng)理解的是，對于任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)生的判斷以及所治療具體疾病的嚴(yán)重程度。組合物中本發(fā)明化合物的含量還將取決于組合物中的具體化合物。

根據(jù)所治療或預(yù)防的具體病癥或疾病，在本發(fā)明組合物中還可以使用通常用于治療或預(yù)防上述病癥的其它的治療藥物。本文使用的通常用于治療或預(yù)防特定或病癥的其它治療藥物是已知的“適合所治療疾病或病癥”的治療藥物。

根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物是M1、M2和M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。更優(yōu)選，式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物是M1和/或M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。尤其更優(yōu)選，某些式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物是M1的選擇性調(diào)節(jié)劑。或優(yōu)選，某些式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物是M4的選擇性調(diào)節(jié)劑。

申請人認(rèn)為，本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的能力來源于這些化合物對毒蕈堿受體的親和力。申請人認(rèn)為，這樣的親和力激活毒蕈堿受體(即激動劑)或抑制毒蕈堿受體的活性。

本文使用的術(shù)語“選擇性”是指對某一種毒蕈堿受體亞型的調(diào)節(jié)能力高于對其它毒蕈堿受體亞型的調(diào)節(jié)能力，并且這種能力差別達(dá)到可測定的程度。例如術(shù)語“M4的選擇性激動劑”是指化合物作為M4激動劑，對M4的激動活性高于對其它毒蕈堿受體亞型的激動活性，并且這種能力差別達(dá)到可測定的程度。

依據(jù)備選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供在哺乳動物，諸如人中治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物包含式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物或它的上述實(shí)施方案的組合物的步驟。

依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物包含式(I、Ia、Ib、Ic和Id)化合物或它的上述實(shí)施方案的組合物的步驟。優(yōu)選地，所述疾病由M1介導(dǎo)，或所述疾病由M4介導(dǎo)。

再依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自CNS疾病，包括認(rèn)知障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、各種癡呆諸如血管性癡呆、精神病包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相情感障礙、疼痛性病癥包括急性和慢性綜合征、杭廷頓氏舞蹈病、Friederich’s共濟(jì)失調(diào)、Gilles de la Tourette’s綜合征、唐氏綜合征、皮克病、臨床抑郁癥、嬰兒猝死綜合征、帕金森氏病、外周障礙諸如降低青光眼的眼內(nèi)壓和治療干眼癥和口干癥包括斯耶格倫氏綜合征，其中所述方法包括使依據(jù)本發(fā)明的化合物與所述患者接觸的步驟。

依據(jù)備選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供治療患者疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自疼痛、精神病(包括精神分裂癥、幻覺和妄想癥)、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、青光眼、心動過緩、胃酸分泌、哮喘或胃腸道失調(diào)。

依據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明用于治療以下疾病或減輕其嚴(yán)重程度精神病、阿爾茨海默氏病、疼痛或帕金森氏病。本文中所有參考文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文。
IV.制備和實(shí)施例
為了更全面地了解在本文描述的本發(fā)明，給出了以下實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例僅用作示例說明目的，不應(yīng)該解釋為是對本發(fā)明的任何形式的限制。
制備A4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯的合成。


將1.0eq 4-哌啶甲醇(10.00g，86.8mmol)溶解于二氯甲烷(350mL)中，于冰H2O浴中冷卻并用1.05eq氯甲酸乙酯(9.89g，91.1mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液逐滴處理，隨后逐滴加入1.0eq三乙胺(8.78g)的二氯甲烷(50mL)的溶液。將反應(yīng)于≈0℃下攪拌15分鐘，然后于室溫下攪拌10分鐘。用二氯甲烷(250mL)稀釋反應(yīng)物和用(每次150mL)H2O、0.1N HCl(aq)(x 2)、飽和鹽水連續(xù)洗滌，然后干燥(Na2SO4)和過濾。真空濃縮濾液得到15.60g粘性、淡藍(lán)綠色油樣4-(羥基甲基)-哌啶-1-羧酸乙酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15(br m，2H)，4.09(q，J＝7.1Hz，2H)，3.46(d，J＝6.4Hz，2H)，2.72(br t，J＝12.4Hz，2H)，2.07(s，1H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(m，2H)；LC/MS[M+H]+m/z 188.0，保留時(shí)間1.56min(含0.01％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。

將1.2eq乙二酰氯(12.69g，0.10mol)的二氯甲烷(150mL)的溶液冷卻至約-78℃，并且在氮?dú)夥障掠?.4eq無水二甲基亞砜(15.63g，0.20mol)的二氯甲烷(50mL)的溶液逐滴處理。15分鐘后完成加入，再逐滴加入1.0eq 4-(羥基甲基)-哌啶-1-羧酸乙酯(15.60g、83.3mmol)的二氯甲烷(50mL)的溶液。完成加入后30分鐘，再逐滴加入3.0eq三乙胺(25.30g，0.25mol)的二氯甲烷(50mL)的溶液，并且將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)于室溫下攪拌1小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉(500mL)猝滅。分離各層并且用二氯甲烷(200mL)提取水層一次。用H2O (3x 100mL)、飽和碳酸氫鈉(1x 100mL)和飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(Na2SO4)和過濾。真空濃縮濾液，得到13.84g粘性琥珀色油樣4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00(brm，2H)，2.97(m，2H)，2.40(m，1H)，1.87(br m，2H)，1.54(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H). 制備B4-甲?；?4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯的合成

將二異丙基胺(3.14mL；22.23mmol；1.1eq.)溶解于THF(60mL)中并且冷卻至-78℃。然后加入丁基鋰(2.5M于己烷中；8.89mL；22.23mmol；1.1eq.)并且于-78℃攪拌該溶液30分鐘。將1-芐基哌啶-4-羧酸乙酯(5g；20.21mmol；1eq.)溶解于THF(40mL)中并且于-78℃加至LDA溶液中。于-78℃攪拌該溶液30分鐘，加入碘甲烷(1.32mL；21.22mmol；1.05eq.)。將溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⒂谑覝叵聰嚢?小時(shí)。然后將水(100mL)、隨后EtOAc(50mL)加至反應(yīng)物中。分離各層和用EtOAc(2x 50mL)提取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和減壓下濃縮得到油樣產(chǎn)物(5.0g)。該產(chǎn)物為分析純的，無需進(jìn)一步純化即可使用。LC/MS m/z[M+H]+262.0，保留時(shí)間1.78min.(含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.14(m，5H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.60-2.57(m，2H)，2.08-2.02(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(s，3H).
將1-芐基-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(5.0g；19.15mmol)溶解于Et2O(50mL)中并冷卻至0℃。分部分緩慢加入LiAlH4(1.0g；26.3mmol)至溶液中。在加入完成后，將溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝睾蛿嚢?h。然后使溶液冷卻至0℃并且用1N NaOH(6mL)緩慢猝滅。過濾得到的白色沉淀物并用EtOAc(100mL)洗滌。減壓下濃縮合并的有機(jī)層以提供油樣產(chǎn)物(3.9g)，其無需再純化即可使用。LC/MS m/z[M+H]220.0，保留時(shí)間0.64min(含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H N′M′R(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，5H)，3.46(s，2H)，3.30(d，J＝3.9Hz，2H)，2.51-2.46(m，2H)，2.26-2.20(m，2H)，1.52-1.45(m，3H)，1.30-1.25(m，2H)，0.87(s，3H).
將(1-芐基-4-甲基哌啶-4-基)甲醇(3.9g；17.8mmol)溶解于MeOH(50mL)中并加入NH4CO2H(12.5g；178.0mmol)。然后加入Pd/C(以重量計(jì)10％，濕重；5.5g)，用氮和然后用氫吹洗該系統(tǒng)。于室溫下攪拌反應(yīng)物過夜(18h)，然后通過Celite墊過濾。在高真空下除去溶劑，提供氨基醇和NH4CO2H的混合物固體。粗產(chǎn)物(與NH4COOH的混合物2.4g)無需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。LC/MSm/z[M+H]+130.0，保留時(shí)間0.35min(含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(s，2H)，3.03-2.98(m，2H)，2.95-2.88(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.36-1.31(m，2H)，0.89(s，3H)。

將(4-甲基哌啶-4-基)甲醇(2.4g，氨基醇和NH4CO2H的混合物)懸浮于DCM(70mL)中。然后加入Et3N(5mL；37.2mmol)，隨后逐滴加入氯甲酸乙酯(1.05mL，13mmol，1.4eq.)。1小時(shí)后，于室溫下，加入1N HCl(70mL)，并分離各層。用DCM(70mL)提取水層，且合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并于高真空下濃縮。得到分析純油樣產(chǎn)物(1.7g，經(jīng)2步)，并且無需再純化即可使用。LC/MSm/z[M+H]+202.2，保留時(shí)間1.89min.(含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝13.6，4.7Hz，2H)，3.32(s，2H)，3.11(t，J＝5.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝23.9，3.5Hz，1H)，1.44-1.37(m，3H)，1.26-1.22(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(s，3H).
向100mL圓底燒瓶中加入DCM(30mL)和乙二酰氯(0.88mL；10.13mmol)。使溶液冷卻至-78℃并用DMSO(1.19mL；16.88mmol)處理。將溶液于-78℃下攪拌20分鐘和然后用4-(羥基甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯(1.7g；8.44mmol，溶解于10mL的DCM)處理。將溶液于-78℃下攪拌30分鐘，然后用Et3N(3.53mL；25.32mmol)處理。將溶液于-78℃下攪拌20min，然后緩慢溫?zé)嶂潦覝?，于室溫下再攪?h。然后用飽和NaHCO3(50mL)水溶液處理該溶液，用DCM(50mL)稀釋，并且分離各層。用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮得到1.6g油樣產(chǎn)物，其無需再純化即可使用。LC/MS m/z[M+H]+200.0，保留時(shí)間2.23分鐘；(含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.66(dt，J＝13.6，4.7Hz，2H)，3.09(dd，J＝10.1，3.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝10.2，3.4Hz，1H)，].86(dt，J＝13.6，4.4Hz，2H)，1.42-1.30(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02(s，3H). 制備C3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸芐酯的合成

將托品酮(10.0g；71.84mmol)溶解于DCE(60mL)中并用1-氯乙基氯甲酸酯ACE-Cl(14.5mL；19.11g；133.7mmol)逐滴處理。使反應(yīng)于室溫下攪拌過夜，然后用Et2O(400mL)稀釋，并過濾。減壓下濃縮濾液，提供粗的氨基甲酸氯乙酯。將該化合物溶于MeOH(200mL)，于室溫下攪拌1h，然后減壓下(于55℃)濃縮，提供HCl鹽的粗去-甲基托品酮(棕褐色固體，11.4g，98％得率)。使該粗材料從乙腈中再結(jié)晶，提供白色結(jié)晶固體樣純產(chǎn)物(5g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(br s，2H)，4.23(s，2H)，3.02(dd，J＝17.1，4.3Hz，2H)，2.40(d，J＝16.7Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.79(dd，J＝15.0，6.9Hz，2H).
將8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(5.10g；31.55mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中并且用氯甲酸芐酯(4.29mL；5.11g；29.98mmol)處理，逐滴加入DIPEA(16.48mL；12.23g；94.66mmol)(放熱反應(yīng))。使所得的澄清溶液于室溫下攪拌30min，隨后用100mL CH2Cl2稀釋。用1NHCl(2x 100mL)洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，提供粗產(chǎn)物(7.2g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，5H)，5.22(s，2H)，4.62(s，2H)，2.67(m，2H)，2.38(d，J＝15.9Hz，2H)，2.12(m，2H)，1.71(dd，J＝15.0，7.2Hz，2H). 實(shí)施例14-(3-氧代-3H-螺[異苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯(化合物號314)

于-78℃下，用n-BuLi(2.5M，80mL)逐滴處理2-溴苯甲酸(20.12g，0.1mol)的THF(200mL)溶液。于該溫度下攪拌該混合物30min，隨后逐滴加入N-芐基哌啶-4-酮(26g，137mmol)的THF(100mL)溶液。所得混合物于-78℃下攪拌30min，然后將其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。用水(100mL)猝滅反應(yīng)。用乙醚(100mL)洗滌所得的混合物。將水層回流1hr，然后酸化至pH 2.5。用CHCl3(3x 50mL)提取該混合物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干，得到1′-芐基-3H-螺[異苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮1b(6g)。

向1′-芐基-3H-螺[異苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮1b(6g，20.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中逐滴加入1-氯乙基氯甲酸酯(2.9g，20.4mmol)。使該混合物于25℃下攪拌5hr，然后于減壓下濃縮至干。將殘余物溶解于甲醇中且將該混合物加熱至回流30min。使該混合物濃縮至干并加入乙醚。過濾收集沉淀的固體并用醚洗滌，在空氣中干燥，得到作為其HCl鹽的3H-螺[異苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮1c(3.6g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(br，2H)，7.86-7.81(m，2H)，7.63(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，3.39-3.42(m，2H)，3.11-3.14(m，2H)，2.47-2.48(m，2H)，1.85(d，J＝14.4Hz，2H).MS(ESI)m/z(M+H+)203.24.
將3H-螺[異苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮鹽酸1c(2.7g，11.05mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(1.46g，13.26mmol)加入到25-mL燒瓶中并溶解于5.0mL無水二氯乙烷中，用三乙胺(233μL，1.68mmol)和冰乙酸(200μL，3.36mmol)處理，產(chǎn)生清亮的淺琥珀色溶液。然后一次性加入NaBH(OAc)3(4.68g，22.10mmol)。用氮?dú)獯迪礋浚o閉，并將其攪拌約40h。用二氯甲烷(50mL)稀釋反應(yīng)物，并用1.0NNaOH(50mL)、50％飽和碳酸氫鈉(50mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和濃縮至約100mL。加入Silicycle acidchloride樹脂(2.5eq)，隨后加入過量的三乙胺，攪拌該溶液1h，此后，去除所有的殘余的起始胺。過濾樹脂，如上處理有機(jī)相，得到澄清油樣游離堿。將所述油加入1∶1乙醚/己烷中并用1.0當(dāng)量醚制HCl處理，過濾和用己烷洗滌后得到灰-白色固體(350mg)。將該固體加入到最小量的乙腈(1mL)中，并用乙醚(15mL)研碎(crashed out)，得到白色固體，將其過濾，用乙醚洗滌和真空下干燥，得到330mg白色固體樣鹽酸4-(3-氧代-3H-螺[異苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯。LC/MS m/z[M+H]+359.2，保留時(shí)間1.63min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(dt，J＝10.3，3.8Hz，1H)，7.67(dt，J＝10.2，3.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，4.14(d，J＝12.5Hz，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.62(d，J＝11.1Hz，2H)，3.56-3.49(m，1H)，3.24(q，J＝11.2Hz，2H)，2.82(dt，J＝19.7，7.2Hz，4H)，2.19(d，J＝11.4Hz，2H)，1.99(d，J＝14.4Hz，2H)，1.67(q，J＝12.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H). 實(shí)施例24-(2-芐基-3-氧代螺[異二氫吲哚-1，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯(化合物號20)。


將10％披鈀碳(1g)加入到攪拌的2-芐基-2′，3′-二氫-1′H-螺[異二氫吲哚-1，4′-吡啶]-3-酮2a(2g，6.9mmol)和甲酸銨(8.7g，138mmol)的乙醇(50mL)溶液中。將混合物加熱回流3hr，然后冷卻至室溫。通過Celite墊過濾溶液，濃縮濾液得到白色固體。用乙酸乙酯(4x25mL)洗滌固體，且將洗滌液濃縮，得到黃色油樣2-芐基螺[異二氫吲哚-1，4′-哌啶]-3-酮2b(2.0g，99％)。FIA m/z[M+H]+293。

于室溫下，將三乙酸基硼氫化鈉(21mg，0.102mmol)加入到攪拌的2-芐基螺[異二氫吲哚-1，4′-哌啶]-3-酮(20mg，0.068mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯(17mg，0.10mmol)和異丙醇鈦(IV)(0.06mL，0.205mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)溶液中。將該混合物于35℃攪拌24h。加入乙腈/水(1∶1，5mL)的溶液，過濾黃色沉淀物和蒸發(fā)有機(jī)相。用制備型HPLC(含0.05％TFA的5-70％CH3CN-H2O梯度液，15min)純化產(chǎn)物，得到為TFA鹽的4-(2-芐基-3-氧代螺[異二氫吲哚-1，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯。LC/MS m/z[M+H]+448.0，保留時(shí)間2.5min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(d，2H)，7.43(t，1H)，7.66(t，1H)，7.31(d，H)，7.20(m，1H)，4.84(brs，2H)，4.33(s，2H)，4.14(q，2H)，3.62(m，2H)，3.59(m，3H)，2.90(m，2H)，2.60(m，2H)，2.20(m，2H)，1.72(m，4H)，1.26(t，3H). 實(shí)施例31′-(雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)螺[異二氫吲哚-1，4′-哌啶]-3-酮(化合物號267)。


于室溫下，將三乙酸基硼氫化鈉(31mg，0.15mmol)加入到攪拌的螺[異二氫吲哚-1，4′-哌啶]-3-酮3a(20mg，0.10mmol)和雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(18mg，0.15mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)的溶液中，并將該混合物攪拌6h。于減壓下去除溶劑和用制備型HPLC(含0.05％TFA的5-70％CH3CN-H2O梯度，15min)純化粗產(chǎn)物，得到編267號化合物。LC/MS m/z[M+H]+309.0，保留時(shí)間1.7min(10-90％CH3CN-H2O梯度，以及0.05％TFA，5min)。
實(shí)施例4(R)-3-(2-(二甲基氨甲酰-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸四氫呋喃-3-基酯(化合物號48)。


將1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4a(2.80g，8.263mmol)和3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸芐酯(2.014g，7.767mmol)溶解于DCE(10mL)和DME(10mL)的混合物中，并置于氮?dú)夥障?。加入三乙?1.149mL，834.5mg，8.263mmol)，隨后加入Ti(OiPr)4(7.2mL，6.9g，24.6mmol)，并將反應(yīng)物于室溫下攪拌60h。用30mL MeOH稀釋反應(yīng)混合物并冷卻至-40℃至-50℃。經(jīng)30min分批加入NaBH4(1.223g，33.051mmol，4.0eq)，并于-40℃攪拌反應(yīng)物，直至氣泡退去(約3h)，再使緩慢溫?zé)峄厣潦覝睾蛿嚢?h。通過Celite墊過濾該粘性懸浮液，用MeOH(2×30mL)和Et2O(3×50mL)洗滌濾餅。分離濾液至相應(yīng)的層，用Et2O(2×50mL)提取水層。合并的有機(jī)提取液經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，提供白色泡沫樣粗產(chǎn)物。通過將粗產(chǎn)物懸浮于CH3CN(30mL)中并用氯甲酸乙酯(1mL)和三乙胺(2mL)順序處理，使未反應(yīng)的起始材料轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基甲酸乙酯。10min后，用Et2O(300mL)稀釋該混合物，并傾入到1Naq HCl(300mL)中。過濾雙相懸浮液，用1NHCl(2×30mL)、H2O(2×30mL)和Et2O(3×30mL)洗滌沉淀物，干燥，提供作為鹽酸鹽的1′-(8-(芐基氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4b(2.7g，56％得率)。LC/MS m/z[M+H]+546.4，保留時(shí)間2.92min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度，5min)。

將1′-(8-(芐基氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4b(2.700g，4.638mmol)溶解于甲醇(30mL)中并用10％濕Pd/C(2.7g)和NH4COOH(5.844g，92.756mmol)處理。將該混合物在空氣球(用于通風(fēng))下劇烈攪拌過夜。LC/MS分析顯示完全轉(zhuǎn)化為所需要的產(chǎn)物。于氮?dú)夥障峦ㄟ^Celite墊過濾該反應(yīng)混合物，用甲醇(4×30mL)漂洗濾餅。濃縮濾液以提供粗產(chǎn)物，使其溶于EtOAc(100mL)和NaHCO3飽和溶液(100mL)的混合物中。某些產(chǎn)物在兩層中均不溶解。過濾雙相混合物，用H2O(20mL)洗滌沉淀物，并真空干燥過夜，提供1.01g純的1′-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4c。分離濾液層，且水層用Et2O(100mL)和CH2Cl2(2×100mL)提取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，提供另外的產(chǎn)物4c(600mg)。LC/MS m/z[M+H]+412.4，保留時(shí)間2.16min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。

將1′-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4c(205mg，0.5mmol)懸浮于Et2O(10mL)中并用(R)-四氫呋喃-3-基氯代甲酸酯(carbonochloridate)(150mg，1mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol，3eq)處理。于室溫下使反應(yīng)物攪拌30min，然后用1N aq.HCl處理。分離各相，通過加入固體KOH使水相至堿性pH，用CH2Cl2(3x10mL)提取所得的懸浮液。合并的有機(jī)提取液經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，提供無色粘性油樣粗品1′-(8-(((R)-四氫呋喃-3-基氧基)羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4d，(230mg，88％得率)。LC/MS m/z[M+H]+526.2，保留時(shí)間2.54min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min。

將1′-(8-(((R)-四氫呋喃-3-基氧基)羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯4d(230mg，0.43mmol，1eq)溶解于CH2Cl2(10mL)中并用TFA(4mL)處理。于室溫下攪拌反應(yīng)物直至經(jīng)LC/MS發(fā)現(xiàn)起始材料完全消耗掉(約1h)。用H2O(50mL)稀釋該混合物并通過加入固體KOH使至堿性pH。用CH2Cl2(2×50mL)和Et2O(50mL)提取水相，合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮，提供粗品(R)-四氫呋喃-3-基3-(2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(171mg，92％得率)，其無需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。

使(R)-3-(2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸四氫呋喃-3-基酯(20mg，0.047mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中并用二甲基氨基甲酰氯(20mg，0.13mmol)的CH2Cl2(100μL)溶液處理。加入二異丙基乙基胺(20μL，14.8mg，0.11mmol)溶液。將所得的混合物置于室溫下10min，然后用LC/MS(含0.03％TFA的10-99％CH3CN-H2O，9min)純化，提供(R)-3-(2-(二甲基氨基甲酰基)-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸四氫呋喃-3-基酯。LC/MS m/z[M+H]+497.4，保留時(shí)間2.15min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
實(shí)施例53-(2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(化合物號197)。


將1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯5a(2.071g，6.11mmol)和3-氧代-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(1.51g，7.66mmol)溶解于在100-mL圓底燒瓶中的無水二氯甲烷(10mL)中，并用三乙胺(618mg，6.11mmol)、隨后用四異丙醇鈦(5.21g，18.3mmol)處理。于室溫、氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)攪拌21h，然后于干冰/異丙醇浴中冷卻至-40℃并用甲醇(10mL)猝滅。在同樣的溫度下將反應(yīng)物攪拌幾分鐘，用一次性加入硼氫化鈉(462mg，12.2mmol)處理。于-40℃攪拌反應(yīng)30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，然后?NNaOH(12mL)處理反應(yīng)物，用甲醇(50mL)稀釋和于室溫下劇烈攪拌10分鐘。通過C鹽過濾反應(yīng)物，用二氯甲烷(4×25mL)漂洗固體。用H2O、飽和鹽水洗滌濾液，經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。減壓下濃縮濾液，得到3.641g淡黃色油樣1′-(8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯5b。LC/MS m/z[M+H]+484.3，保留時(shí)間2.32min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。

將粗品1′-(8-(乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯5b(3.641g)溶解于二氯甲烷(10mL)中并用三氟乙酸(10mL)處理。于室溫下攪拌反應(yīng)物45min，然后于減壓下濃縮。將得到的油再溶解于乙腈中，再于減壓下濃縮，用2N NaOH(25mL)處理并用二氯甲烷(2x50mL)提取。用飽和NaHCO3、飽和鹽水洗滌合并的提取物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。減壓下濃縮濾液，得到2.55g淡黃色油樣粗品3-(2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯5c，其經(jīng)置于室溫下過夜固化。LC/MS m/z[M+H]+384.2，保留時(shí)間1.34min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19(t，J＝7.4Hz，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.06(br s，2H)，4.37(br s，2H)，4.25(s，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.47(m，3H)，3.24(m，2H)，2.93(m，2H)，2.53(m，2H)，1.96(m，8H)，1.71(m，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).
將粗品3-(2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯5c(1.00g，2.6mmol)溶解于無水二氯甲烷(12mL)中，于冰/H2O浴中冷卻并滴加入乙酰氯(214mg，2.73mmol)的無水二氯甲烷(2mL)溶液處理。然后用1.1eq三乙胺(289mg，2.86mmol)的無水二氯甲烷(2mL)溶液逐滴處理反應(yīng)物，并于冰/H2O浴中攪拌30min。用EtOAc(50mL)稀釋反應(yīng)物并用50％飽和NaHCO3(3×20mL)、飽和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。減壓下濃縮濾液，得到1.063g淡黃色油樣粗品產(chǎn)物。粗品產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC(含0.03％TFA的2-99％CH3CN-H2O梯度液，15min)純化。于減壓下濃縮合并的純流分并用1N NaOH(25mL)處理。產(chǎn)物用二氯甲烷(2×50mL)提取，用飽和鹽水洗滌合并的提取物，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮。將游離堿溶解于無水乙醚(～10mL)并用1.0eq HCl(500μL 2N醚制HCl)處理。將懸浮液于冰/H2O浴中冷卻，過濾，用Et2O(3×10mL)漂洗，干燥，提供3-(2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。LC/MS m/z[M+H]+426.2，保留時(shí)間1.89min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(br s，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(m，3H)，4.70(s，2H)，4.25(br s，2H)，4.05(br q，2H)，3.81(s，2H)，3.78(m，1H)，3.46(m，3H)，3.12(br m，2H)，2.46(br m，1H)，2.13(s，3H)，2.12(br s，2H)，1.87(br m，4H)，1.69(brm，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H). 實(shí)施例61-(1′-(4-(乙氧基亞氨基)環(huán)己基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮(化合物號196)。


將2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-羧酸叔-丁酯6a(2.128g，6.28mmol)溶解于無水二氯甲烷(30mL)中，于冰-H2O浴中冷卻并滴加入乙酰氯(518mg，6.59mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液處理。然后用三乙胺(1.335g，13.2mmol)的無水二氯甲烷(5mL)溶液逐滴處理反應(yīng)物。于冰-H2O浴中攪拌反應(yīng)物15分鐘，然后用二氯甲烷(100mL)稀釋，用H2O、飽和NaHCO3(3x)、飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和過濾。減壓下濃縮濾液，得到無色油樣粗品2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-羧酸叔-丁酯6b(2.732g，定量產(chǎn)率)。LC/MS m/z[M+H]+345.2，保留時(shí)間2.98min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。

將2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-羧酸叔-丁酯6b(2.732g，6.28mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，于冰-H2O浴中冷卻，緩慢用冰冷的三氟乙酸(20mL)處理并于≈0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)于減壓下濃縮，再溶解于乙腈中并再濃縮。得到的油于冰-H2O浴中冷卻，緩慢用1N NaOH(50mL)處理并用二氯甲烷(2×100mL)提取。用H2O、飽和鹽水洗滌合并的提取物，干燥(Na2SO4)和過濾。于減壓下濃縮濾液，將所得的游離堿溶解于無水乙醚(50mL)和無水乙醇(3mL)中，并用小過量的1N HCl的乙醚(6.5mL)溶液逐滴處理。用乙醚(30mL)稀釋得到的懸浮液并于室溫下劇烈攪拌10分鐘。過濾沉淀物，用乙醚(2×10mL)和己烷(2×10mL)漂洗，于減壓下干燥，得到作為相應(yīng)的HCl鹽的1-(1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮6c(1.640g，93％得率)。LC/MS m/z[M+H]+245.2，保留時(shí)間1.36min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。

將1-(1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮6c(300mg；1.068mmol)和1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(250mg；1.6mmol)溶解于DCE(5mL)中并用TEA(148μL；107mg；1.068mmol.)處理。10分鐘后，加入NaBH(OAc)3(452mg；2.13mmol)，隨后加入AcOH(61μL；64mg；1.06mmol)，使該混合物于室溫下攪拌75hrs。通過加入MeOH(10mL)猝滅反應(yīng)并使其攪拌24hrs。用DCM(30mL)稀釋所得的懸浮液，并加入NaOH 1N(10mL)。分離各層，用DCM(3x 30mL)提取水層。合并的有機(jī)提取液經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。將所得的油溶解于Et2O中并用過量的1NHCl的乙醚(5mL)溶液處理。過濾所得的懸浮液，用乙醚(3x20mL)洗滌沉淀物，干燥，提供1-(1′-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮鹽酸鹽6d(382mg，85％得率。LC/MS m/z[M+H]+385.2，保留時(shí)間1.7min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。

將1-(1′-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮6d(350mg；0.83mmol.)溶解于80％aq.AcOH(20mL)中，將該溶液回流過夜。用水(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，冰浴上冷卻，加入固體KOH中和。用DCM(3x30mL)提取所得的懸浮液，合并的有機(jī)提取液經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮，提供白色泡沫樣粗品4-(2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)環(huán)己酮6e(200mg，70％得率)。LC/MS m/z[M+H]+341.0，保留時(shí)間1.47min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。

將4-(2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)環(huán)己酮6e(100mg；0.29mmol)溶解于吡啶(1mL)中并用O-乙基羥基胺鹽酸鹽(34mg；0.35mmol)處理。將管制瓶密封并加熱至60℃ 1hr。于減壓下蒸發(fā)溶劑，使殘余物溶解于DMSO(2mL)中，并用LC/MS(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，9min)純化，提供1-(1′-(4-(乙氧基亞氨基)環(huán)己基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮。LC/MS m/z[M+H]+384.4，保留時(shí)間1.80min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.79(dd，J＝13.4，18.1Hz，2H)，3.41(d，J＝13.0Hz，1H)，3.33(d，J＝9.3Hz，2H)，3.17(m，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.59-2.47(m，4H)，2.14(s，3H)，1.76-1.69(m，6H)，1.21-1.14(t，J＝7Hz，3H). 實(shí)施例74-((2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(化合物號103)。


將1-(1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮6c(游離堿，200mg，0.82mmol)溶解于閃爍小瓶中的3mL無水二氯乙烷，隨后加入4-甲?；?4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯(245mg，1.23mmol)和乙酸(150μL，2.46mmol)。一次性加入NaBH(OAc)3(260mg，1.23mmol)并且使反應(yīng)攪拌24h。反應(yīng)進(jìn)行約25-30％，加入另外的3.5eq乙醛，將反應(yīng)物攪拌36h(≈70％轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物)。用1.0mL甲醇猝滅反應(yīng)，過濾，經(jīng)HPLC(含0.05％TFA的5-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)純化。將純化的TFA鹽溶解于20mL二氯甲烷中并用1N NaOH(1×5mL)、50％飽和碳酸氫鹽1×5mL)和飽和鹽水(1×5mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空去除溶劑，得到無色油樣產(chǎn)物。將游離堿溶解于5mL乙醚中并冷卻至0℃。將1當(dāng)量的1.0N醚制HCl加入到快速攪拌的溶液中，得到白色固體樣鹽酸鹽沉淀。將懸浮液攪拌30min，過濾，用乙醚(1×25mL)、己烷(1×25mL)洗滌沉淀物，真空下干燥，得到白色固體樣4-((2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽(100mg，26％得率)。LC/MS m/z[M+H]+428.0，保留時(shí)間1.97min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
實(shí)施例81-(1′-(1-甲基環(huán)己基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮(化合物號4)。


將1-(1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮6c(140mg，0.50mmol)和環(huán)己酮(48mg，0.55mmol)合并于閃爍小瓶中，并加入無水1，2-二氯乙烷(1.0mL)，隨后加入三乙胺(51mg，0.5mmol)和四異丙醇鈦(205μL，199mg，0.70mmol)。用氮?dú)獯迪葱∑坎⒂谑覝叵聰嚢琛?8小時(shí)。然后于減壓下濃縮反應(yīng)物并用二乙基氰化鋁(750μL 1.0M的甲苯溶液，0.75mmol)處理。用氮?dú)獯迪葱∑坎⒂谑覝叵聰嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(5mL)稀釋反應(yīng)混合物，用H2O(1mL)猝滅并于室溫下再攪拌1小時(shí)。使得到的懸浮液離心，過濾上清液并于減壓下濃縮。得到的粗品1-(2-乙酰基-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)環(huán)己腈中間體8a無需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。

將粗品1-(2-乙酰基-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)環(huán)己腈8a溶解于無水四氫呋喃(1.0mL)中并用甲基溴化鎂(1.0mL1.0M的丁基醚溶液，1.0mmol)處理。用氮?dú)獯迪葱∑坎⒂谑覝叵聰嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯(5.0mL)稀釋反應(yīng)物，用飽和氯化銨水溶液(1.0mL)猝滅并攪拌于室溫下過夜。分離各層，于減壓下濃縮有機(jī)層，并經(jīng)反相HPLC(含0.05％TFA的1-25％CH3CN-H2O梯度，15min)純化，提供1-(1′-(1-甲基環(huán)己基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-基)乙酮。LC/MS m/z[M+H]+341.2，保留時(shí)間1.83min(含0.05％TFA的10-99％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
實(shí)施例94-(2-異戊基-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯(化合物號313)。


于室溫下，將1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-2(3H)-羧酸叔-丁酯鹽酸鹽9a(2.0g，5.9mmol)、1-乙酯基-4-哌啶酮(1.35g，8.9mmol)和四異丙醇鈦(3.5mL，11.7mmol)于無水THF(30mL)中的懸浮液攪拌1h。加入聚(甲基氫硅氧烷)(PHMS，1.1g，18.3mmol)，并于室溫下將反應(yīng)物攪拌4d。加入MeOH(5mL)，且于室溫下攪拌反應(yīng)物1h。真空去除溶劑，將粗品產(chǎn)物再溶解于CH2Cl2中，吸附于Celite上，并經(jīng)硅膠色譜法純化(用3-10％MeOH于CH2Cl2和2％NH4OH洗脫)，得到黃色固體樣1′-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1-基)-2(3H)-羧酸叔-丁酯9b(1.55g，58％得率)。LC-MS m/z[M+H]+458.31，保留時(shí)間2.26min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。

將1′-(1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1-基)-2(3H)-羧酸叔-丁酯9b(0.63g，1.38mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中并加入TFA(5mL)。于室溫下將反應(yīng)混合物攪拌40min。真空去除溶劑，與CH2Cl2(2×10mL)共沸。將該混合物冷卻至0℃并用1NNaOH堿化，隨后用EtOAc(3×20mL)提取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)，得到黃色油樣4-(2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1-基)哌啶-1-羧酸乙酯9c(0.432g，88％得率)。FIA m/z[M+H]+358.3。

向4-(2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1-基)哌啶-1-羧酸酯9c(0.040g，0.112mmol)與無水THF(1mL)的溶液中加入四異丙醇鈦(0.067mL，0.22mmol)，并于室溫下攪拌反應(yīng)物18h。加入PHMS(20μL，0.33mmol)，并于室溫下攪拌反應(yīng)物2d。加入MeOH(0.5mL)并于室溫下攪拌反應(yīng)物1h。真空去除溶劑，化合物經(jīng)Agilent 1100半制備型HPLC(含0.1％TFA的15-35％CH3CN-H2O梯度液，20min)純化，得到油樣4-(2-異戊基-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯(化合物號313)。LC-MSm/z[M+H]+428.6，保留時(shí)間1.65min，(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.58-9.22(m，2H)，7.46(s，2H)，7.39-7.22(m，2H)，4.62-4.50(m，1H)，4.40-4.27(m，1H)，4.19-3.99(m，5H)，3.5-3.03(m，8H)，2.93-2.76(m，2H)，2.39-2.25(m，2H)，2.18-2.00(m，3)，1.90-1.79(m，1H)，1.77-1.50(m，5H)，1.20(t，3H)，1.01-0.88(m，6H). 實(shí)施例103-(2-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(化合物號141)。


于室溫下，將3-甲氧基苯基硼酸(30mg，0.2mmol)、Cu(OAc)2H2O(2mg，5mol％)、3_分子篩(75mg)在1mL的CH2Cl2中的懸浮液攪拌5min。將3-(2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯鹽酸鹽5c(42mg，0.1mmol)加入到反應(yīng)中，并且將該混合物于室溫下攪拌24h。用甲醇稀釋反應(yīng)物，過濾，經(jīng)反相HPLC(含0.05％TFA的2-50％CH3CN-H2O梯度液，15min)純化，得到純3-(2-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。LC-MSm/z[M+H]+490.0，保留時(shí)間2.61min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
實(shí)施例11[3-(2-(4-氟苯基磺?；?-2，3-二氫-1H-螺-[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯鹽酸鹽](化合物號205)。

使用已知的方法和以上描述的方法，合成[3-(2-(4-氟苯基磺?；?-2，3-二氫-1H-螺-[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯鹽酸鹽]。LC-MSm/z[M+H]+542.4，保留時(shí)間2.58min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(br s，1H)，8.05(m，2H)，7.56(m，3H)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(m，2H)4.28(m，2H)，4.15(s，2H)，4.08(m，2H)，3.74(m，1H)，3.53(m，2H)，3.37(m，2H)，3.08(m，3H)，2.57(m，1H)，2.13(m，2H)，1.86(m，6H)，1.70(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H). 實(shí)施例12[4-((2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽](化合物號198)。

使用已知的方法和以上描述的方法，合成[4-((2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽]。LC-MSm/z[M+H]+414.4，保留時(shí)間1.94min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.21(br s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(t，J＝7.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.22(m，2H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89(m，2H)，3.52(m，2H)，3.13(m，4H)，2.91(m，2H)，2.79(m，2H)，2.21(s，3H)，2.16(m，2H)，1.68(m，2H)，1.32(m，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H). 實(shí)施例13[3-(2-(3，5-二甲基異_唑-4-基氨基甲?；?-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶|-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯鹽酸鹽](化合物號233)
使用已知的方法和以上描述的方法，合成[3-(2-(3，5-二甲基異_唑-4-基氨基甲?；?-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯鹽酸鹽]。LC-MSm/z[M+H]+522.5，保留時(shí)間2.29min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(br s，1H)，8.34(s，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.4Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.25(m，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(m，3H)，3.51(m，2H)，3.29(m，2H)，2.42(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10(m，2H)，2.06(s，3H)，1.85(m，4H)，1.71(m，4H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H). 實(shí)施例14[4-(2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸丙酯鹽酸鹽](化合物號129)。

使用已知的方法和以上描述的方法，合成[4-(2-乙?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸丙酯鹽酸鹽]。LC-MSm/z[M+H]+414.4，保留時(shí)間1.87min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(br s，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(m，3H)，4.72(s，2H)，4.13(m，2H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.45(m，3H)，3.19(m，2H)，2.83(br s，2H)，2.60(m，2H)，2.21(m，2H)，2.12(s，3H)，1.66(m，6H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H). 實(shí)施例15[3-(2-(環(huán)丙烷羰基)-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯鹽酸鹽](化合物號224)。

使用已知的方法和以上描述的方法，合成[3-(2-(環(huán)丙烷羰基)-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)-8-氮雜雙環(huán)-[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯鹽酸鹽]。LC-MSm/z[M+H]+452.4，保留時(shí)間2.05min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ12.31(br s，1H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.1Hz，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.47(br s，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.59(m，1H)，3.38(m，2H)，3.15(m，2H)，3.01(m，2H)，2.21(m，2H)，2.04(m，4H)，1.70(m，4H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，0.99(m，2H)，0.87(m，3H). 實(shí)施例16[4-((2-苯甲酰基-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽](化合物號147)。

使用已知的方法和以上描述的方法，合成[4-((2-苯甲?；?2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4′-哌啶]-1′-基)甲基)哌啶-1-羧酸乙酯鹽酸鹽]。LC-MSm/z[M+H]+476.2，保留時(shí)間2.21min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(brs，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(m，5H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.3Hz，1H)，7.02(m，1H)，4.64(br s，2H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99(m，4H)，3.49(m，2H)，3.36(m，2H)，3.09(m，2H)，2.82(m，2H)，2.71(m，2H)，2.11(m，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.12(m，2H). 實(shí)施例174-(2-環(huán)庚基-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯(化合物號172)。

使用已知的方法和以上描述的方法，合成4-(2-環(huán)庚基-2，3-二氫-1H-螺[異喹啉-4，4-哌啶]-1′-基)哌啶-1-羧酸乙酯。LC-MSm/z[M+H]+ 453.3，保留時(shí)間1.70min(含0.05％TFA的10-90％CH3CN-H2O梯度液，5min)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ9.66-9.22(m，1H)，9.16-8.97(m，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.29-7.20(m，1H)，4.61-4.45(m，1H)，4.39.4.26(m，1H)4.21-4.00(m，4H)，3.94-3.82(m，1H)，3.75-3.04(m，8H)，2.94-2.75(m，4H)，2.40-2.31(m，1H)，2.25-1.99(m，5H)，1.95-1.70(m，5H)，1.66-1.42(m，8H)，1.20(t，3H). 實(shí)施例18
本文描述的實(shí)施例和合成流程與已知的方法一起，用于制備本發(fā)明其它的化合物，包括下表2中的化合物。
表2為實(shí)例化合物的物理數(shù)據(jù)。
實(shí)施例19用于檢定和測定化合物調(diào)節(jié)特性的化驗(yàn) 功能性動員胞內(nèi)鈣以測定毒蕈堿受體活性
在37℃、含5％CO2濕潤空氣下，使表達(dá)毒蕈堿受體(M1-M5)的CHO細(xì)胞在組織培養(yǎng)瓶中生長為單層，每3-5天進(jìn)行傳代。生長培養(yǎng)基為含25mM Hepes的Dulbecco’s改良的Eagles培養(yǎng)基(DMEM，Gibco目錄號12430-054)，培養(yǎng)基中還補(bǔ)充了胎牛血清(Hyclone，目錄號SH30071.03)、0.1mM MEM非必需氨基酸(GIBCO，目錄號11140-050)、1mM MEM丙酮酸鈉(GIBCO目錄號11360-070)和100單位/ml青霉素G和100μg/ml鏈霉素(GIBCO目錄號15140-122)。重組毒蕈堿受體細(xì)胞系在抗生素壓力下生長，使用的培養(yǎng)基含有25μg/ml零霉素(zeocin)和500μg/ml G418(M1-CHO)、4μg/ml嘌呤霉素、50μg/ml零霉素和2.5μg/ml殺稻瘟菌素(M2和M4-CHO)，或者含有50μg/ml零霉素和4μg/ml嘌呤霉素(M3和M5-CHO)。

細(xì)胞在80-90％匯合時(shí)用Versene(GIBCO目錄號15040-066)進(jìn)行收獲，離心收集，進(jìn)行鈣測試前18-24小時(shí)，將細(xì)胞按密度為5,000-10,000細(xì)胞/孔接種到黑壁透明底的384孔板(BD Biocoat，聚-D-賴氨酸，目錄號356663)。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將細(xì)胞用洗板器(BioteckInstruments，ELX 405)洗滌，采用含1mM丙磺舒的浴1緩沖液(140mMNaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM Hepes-Na、10mM葡萄糖，pH7.4，以及NaOH)。洗板后，將鈣染料Fluo-3(25μl/孔，4μM Fluo-3AM，分子探針F-1241，在含1mM丙磺舒的浴1緩沖液中)加到各孔中剩余的25μl浴1中，加入染料后放到37℃組織培養(yǎng)保溫箱內(nèi)保溫60-90分鐘。使用含1mM丙磺舒的浴1，用洗板器除去熒光染料，洗滌后剩下25μl/孔此溶液。或者，可將細(xì)胞與Molecular Devices的鈣指示劑(Calcium 3Assay Reagents，目錄號R7181)一起上樣，將含1mM丙磺舒的浴1中的5μl 5x染料溶液(每個(gè)染料瓶10ml，目錄號R7182，得到20x溶液)加入到20μl相同的緩沖液中。上樣后60分鐘，無需除去染料就可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

通過將預(yù)點(diǎn)樣(pre-spotted)化合物加到含1mM丙磺舒的浴1中進(jìn)行重建，在96孔板(圓底，Costar Coming目錄號3656)中以2倍濃度準(zhǔn)備化合物。DMSO最終濃度為0.5％，將測試板的DMSO含量標(biāo)準(zhǔn)化。為了測定化合物對毒蕈堿受體的激動劑作用，將重建的化合物用儀器FLIPR 3的多道自動系統(tǒng)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)加入(25μl化合物/孔)細(xì)胞測定板(含25μl/孔)。為了測定化合物對毒蕈堿受體的功能性抑制作用，將重建的化合物加入(25μl化合物/孔)測定板，預(yù)溫育15分鐘，然后以3倍于EC80(針對各個(gè)毒蕈堿亞型)的濃度加入25μl卡巴膽堿?；蛘?，可同時(shí)加入化合物和激動劑。在這兩種測定模式中，用儀器FLIPR 3記錄熒光60秒(激發(fā)波長為488nM，發(fā)射波長為540nm)。

通過篩選化合物對整個(gè)家族(M1-M5細(xì)胞)的活性來評價(jià)毒蕈堿化合物的效能、功效和選擇性。篩選化合物也用于對其它蛋白質(zhì)諸如其它GPCRs和離子通道的活性，以測定對M4受體的選擇性。

發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對M1和/或M4毒蕈堿受體的調(diào)節(jié)選擇性高于對其它受體類型的調(diào)節(jié)選擇性。

式(I、Ia、Ib、Ic和Id)毒蕈堿化合物對調(diào)節(jié)M1和M4受體的活性和功效的實(shí)例示于下表3?；衔锏腗1和M4活性，如果檢測為小于1.0μM，以“+++”表示，如果檢測為1.0μM-5.0μM，以“++”表示，如果檢測為大于5.0μM，以“+”表示，如果沒有獲得數(shù)據(jù)，以“-”表示。對于M1和M4調(diào)節(jié)的功效，如果計(jì)算功效大于100％，以“+++”表示，如果計(jì)算功效在100％-25％，以“++”表示，如果計(jì)算功效小于25％，以“+”表示，如果沒有獲得數(shù)據(jù)，以“-”表示。100％功效為以卡巴膽堿作為對照所獲得的最大效應(yīng)。
表3化合物調(diào)節(jié)M1、M2、M3和M4受體活性和功效。
VIII.其它的實(shí)施方案
應(yīng)該理解，已經(jīng)以詳細(xì)的說明對本發(fā)明進(jìn)行描述，此前的描述旨在舉例說明，而并非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由附屬的權(quán)利要求書限定。其它的方面、優(yōu)點(diǎn)和改良納入下面的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)毒蕈堿受體活性的方法，所述方法包括使所述受體與式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸的步驟
其中
R1為脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基或雜芳基，其中的每一個(gè)任選被1-3個(gè)R5取代，或R1為氫；
各個(gè)R5獨(dú)立為＝O或-ZAR6，其中各個(gè)ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-6脂肪鏈，其中ZA的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA置換；
R6獨(dú)立為RA、鹵代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、＝NRA、＝NORA或-OCF3；
RA為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
各個(gè)R2獨(dú)立為-ZBR7，其中各個(gè)ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZB的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB置換；
各個(gè)R7獨(dú)立為RB、鹵代、-OH、-CN、-NH2、-NO2或-OCF3；
各個(gè)RB為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
各個(gè)R3和R4獨(dú)立為-ZCR8，其中各個(gè)ZC獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZC的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC-、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC置換，或
R3和R4一起形成氧代基團(tuán)；
各個(gè)R8獨(dú)立為RC、鹵代、-OH、-CN或-OCF3；
各個(gè)RC獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
W為-NR9-或-O-；
R9為-ZDR10，其中各個(gè)ZD獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZD的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRD-、-CONRDNRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD-、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD置換；
各個(gè)R10為RD、鹵代、-OH、-CN或-OCF3；
各個(gè)RD獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
m為0-3，p為0-3和m+p為3、4、5或6；
n為0-2；
q為0-4；和
L為ZA。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R1為被1-3個(gè)R5任選取代的脂環(huán)基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的單脂環(huán)基鹵代、羥基、氰基、硝基、氧代、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的烷氧基亞氨基、任選取代的烷基羰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳烷基、任選取代的芳烷氧基亞氨基、任選取代的芳氧基亞氨基、任選取代的芳基羰基氧基、任選取代的烷氧基或其組合。
4.權(quán)利要求2的方法，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雙環(huán)脂族基團(tuán)鹵代、羥基或任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的烷氧基羰基或其組合。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1為被1-3個(gè)R5任選取代的雜脂環(huán)基。
6.權(quán)利要求5的方法，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的單環(huán)雜脂環(huán)基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的(環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的烷基氨基羰基、任選取代的(雜環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的(烷氧基)烷氧基羰基或其組合。
7.權(quán)利要求5的方法，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雙環(huán)雜脂環(huán)基氫、鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(環(huán)烷氧基)羰基、(雜環(huán)烷氧基)羰基、(烷氧基)烷氧基羰基、(炔氧基)羰基或其組合。
8.權(quán)利要求1的方法，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的芳基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、(脂族)羰基或其組合。
9.權(quán)利要求1的方法，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的(烷基羰基)氨基或其組合。
10.權(quán)利要求1的方法，其中L為鍵或亞甲基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中-L-R1為選自以下的基團(tuán)之一氫；環(huán)己基甲基-；雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-；(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基-；雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；4-丙基環(huán)己基-；四氫吡喃-4-基-；1-乙氧基羰基哌啶-4-基-；苯并呋喃-2-基-；(苯并噻吩-2-基)甲基-；1，2-二氫茚-2-基-；環(huán)己基-；8-氮雜-8-甲氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(1-甲基乙氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(1-甲基)乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-環(huán)丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-環(huán)戊氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(2-甲氧基)乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；8-氮雜-8-丙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-丁氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(2-甲氧基)乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(1-甲基)乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；1-丙氧基羰基哌啶-4-基-；1-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基哌啶-4-基-；1-(2-甲氧基)乙氧基羰基哌啶-4-基-；1-(1，1-二甲基)乙氧基羰基哌啶-4-基-；(1-乙氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基-；(1-乙氧基羰基-4-甲基哌啶-4-基)甲基-；8-氮雜-8-(3-炔丙基氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基-；8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；(1-甲氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基-；4-甲氧基芐基-；3-甲氧基芐基-；2-甲氧基芐基-；4-乙氧基芐基-；1，2-二氫苯并呋喃-5-基-；3-氟-4-甲氧基芐基-；4-氟芐基-；3-氟芐基-；2-氟芐基-；2，4-二氟芐基-；吡啶-4-基甲基-；吡啶-3-基甲基-；吡啶-2-基甲基-；4-乙?；S基-；1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-；4-氧代環(huán)己基-；4-乙酯基環(huán)己基-；6-甲氧基吡啶-3-基-；3-乙酸基芐基-；4-丙酰氧基芐基-；4-乙酸基芐基-；4-(1-羥基乙基)芐基-；雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基-；四氫噻喃-4-基-；雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-；環(huán)庚基-；雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基-；2-金剛烷基-；2-氯芐基-；2-氰基芐基-；2-羥基芐基-；2-甲氧基羰基芐基-；2-氟-5-甲基芐基-；(6-甲基吡啶-2-基)甲基-；2，6-二甲氧基芐基-；2-甲氧基乙基-；2-乙氧基乙基-；(四氫吡喃-2-基)甲基-；2-氧代丁基-；2-氧代丙基-；(四氫吡喃-3-基)甲基-；(噻唑-2-基)甲基-；(3-甲基噻吩-2-基)甲基-；(4，5-二甲基呋喃-2-基)甲基-；(2，4-二甲基噻吩-5-基)甲基-；呋喃-3-基甲基-；(3，6，6-三甲基環(huán)己-1，3-二烯-2-基)甲基-；(1，3-二甲基環(huán)己烯-4-基)甲基-；(2，2-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-5-烯-5-基)甲基-；4-乙氧基亞氨基環(huán)己基-；3，3-二甲基丁基-；1-苯甲酰哌啶-4-基-；2-(四氫噻喃-4-基)乙基-；四氫呋喃-3-基甲基-；1-(吡嗪-2-基)哌啶-4-基-；1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基-；2-氮雜-3-甲基-1-氧雜螺[4.5]癸-2-烯-8-基-；1-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌啶-4-基-；1-(3，6-二甲基哌嗪-2-基)哌啶-4-基-；1-(2-氟苯基)哌啶-4-基-；1-(3-氟苯基)哌啶-4-基-；1-(4-氟苯基)哌啶-4-基-；1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌啶-4-基-；1-(嘧啶-2-基)哌啶-4-基-；1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基-；(1-(吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)甲基-；(1-(噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基-；1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基-；1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基-；1-(噻吩-3-基)哌啶-4-基-；和3-甲基硫基丁基-。
12.權(quán)利要求1的方法，其中R2為氫、鹵代、羥基、氰基、脂族基團(tuán)或其組合。
13.權(quán)利要求1的方法，其中各個(gè)R3和R4獨(dú)立為氫、羥基或其組合，或R3和R4一起形成氧代。
14.權(quán)利要求1的方法，其中W為-NR9-，且R9為氫或任選取代的脂族基團(tuán)。
15.權(quán)利要求1的方法，其中W為-NR9-，R9為-ZDR10，ZD為-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10為脂族基團(tuán)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基或芳基，其各自任選被取代。
16.權(quán)利要求15的方法，其中R10為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的烷氧基或其組合。
17.權(quán)利要求15的方法，其中R10為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵代、羥基、氰基、硝基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的(烷基羰基)氨基或其組合。
18.權(quán)利要求15的方法，其中R10為被1-3個(gè)鹵代、烷氧基或其組合任選取代的脂族基團(tuán)。
19.權(quán)利要求15的方法，其中R10為被1-3個(gè)鹵代、羥基、脂族基團(tuán)或其組合任選取代的脂環(huán)基。
20.權(quán)利要求15的方法，其中R10為被1-3個(gè)鹵代、羥基、氰基、芳基、脂環(huán)基或其組合任選取代的烷基。
21.權(quán)利要求1的方法，其中W為-NR9-，并且R9選自氫；乙酰基-；2-甲基丙酰基-；環(huán)丁基羰基-；4-氟苯甲?；?；(異_唑-5-基)羰基-；(1H-1，5-二甲基吡唑-3-基)羰基-；乙基氨基羰基-；1-甲基乙基氨基羰基-；4-氟苯基羰基-；((3，5-二甲基異_唑-4-基)氨基)羰基-；甲氧基羰基-；1-甲基乙氧基羰基-；甲基磺?；?；丙基磺酰基-；4-氟苯基磺酰基-；(3，5-二甲基異_唑-4-基)磺?；?；(1，2，5-_二唑-3-基)羰基-；(2，5-二甲基_唑-4-基)羰基-；(1H-1-甲基咪唑-4-基)羰基-；(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基-；(2，5-二甲基呋喃-3-基)羰基-；((1H-1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基吡唑-5-基)羰基-；環(huán)丙基羰基-；環(huán)戊基羰基-；環(huán)己基羰基-；((2，2-二甲基)丙酰-1-基)羰基-；(吡啶-3-基)羰基-；(吡啶-4-基)羰基-；(噻吩-2-基)羰基-；環(huán)丁基氧基羰基-；環(huán)戊基氧基羰基-；2-甲氧基乙氧基羰基-；二甲基氨基羰基-；環(huán)戊基氨基羰基-；二甲基氨基磺?；?；噻吩-2-磺酰基-；(2-乙酰基氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺?；?；苯磺?；?；4-甲基苯磺?；?；4-三氟甲基苯磺酰基-；4-氯苯磺酰基-；4-三氟甲氧基苯磺?；?；4-甲氧基苯磺酰基-；4-氰基苯磺酰基-；4-苯基苯磺?；?；4-乙酸基氨基苯磺酰基-；3，4-二氯苯磺酰基-；3-甲基苯磺酰基-；3-氟苯磺?；?；3-氯苯磺?；?；2-氟苯磺酰基-；2-氯苯磺?；?；芐基磺?；?；丙?；?；丁酰基-；苯甲酰基-；(噻吩-2-基)羰基-；(苯并噻吩-2-基)羰基-；苯基氨基羰基-；4-氟苯氧基羰基-；2，2，2-三氟丙?；?；1-甲基環(huán)丙基羰基-；戊?；?；3-甲基丁?；?；1-甲基環(huán)己?；?；(5-甲基異_唑-4-基)羰基-；(3，5-二甲基異_唑-4-基)羰基-；(2-甲基噻唑-4-基)羰基-；(1H-1-苯基-5-三氟甲基吡唑-4-基)羰基-；環(huán)己基氨基羰基-；丙基氨基羰基-；丁基氨基羰基-；環(huán)戊基氨基羰基-；二乙基氨基羰基-；哌啶基羰基-；乙氧基羰基-；丙氧基羰基-；丁氧基羰基-；(2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-基)羰基-；(4-(1-甲基乙基)-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基-；1，1-二甲基乙基氨基羰基-；1-三氟甲基環(huán)丙基羰基-；1-三氟甲基環(huán)丁基羰基-；(1H-1，2-二甲基咪唑-4-基)磺?；?；2-羥基-2-甲基丙酰基-；2-乙基-2-羥基丁?；?；3-氟苯基-；2，3-二氟苯基-；3-甲氧基苯基-；4-氯苯基-；3-甲基-4-氯苯基-；3-氯苯基-；3-氟-4-甲基苯基-；3，4、-二甲基苯基-；3-甲基苯基-；3-甲基丁基-；環(huán)己基甲基-；1-苯基丙炔-3-基-；2-甲基環(huán)己基-；環(huán)庚基-；雙環(huán)[2.2.1]-2-基-；芐基-；和乙基-。
22.權(quán)利要求1的方法，其中W為氧和n為0。
23.權(quán)利要求1的方法，其中W為-NR9-，n為0，且R3和R4一起形成氧代。
24.一種包含式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1為各自被1-3個(gè)R5任選取代的脂環(huán)基或雜脂環(huán)基；
各個(gè)R5獨(dú)立為＝O或-ZAR6，其中各個(gè)ZA獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZA的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRA-、-CONRANRA-、-CO2-、-OCO-、-NRACO2-、-O-、-NRACONRA-、-OCONRA-、-NRANRA-、-NRACO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRA-、-SO2NRA-、-NRASO2-或-NRASO2NRA置換；
R6獨(dú)立為RA、鹵代、-OH、-NH2、-NO2、-CN、＝NRA、＝NORA或-OCF3；
各個(gè)RA獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
各個(gè)R2獨(dú)立為-ZBR7，其中各個(gè)ZB獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZB的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRB-、-CONRBNRB-、-CO2-、-OCO-、-NRBCO2-、-O-、-NRBCONRB-、-OCONRB-、-NRBNRB-、-NRBCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRB-、-SO2NRB-、-NRBSO2-或-NRBSO2NRB置換；
各個(gè)R7獨(dú)立為RB、鹵代、-OH、-CN、-NH2、-NO2或-OCF3；
各個(gè)RB獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
各個(gè)R3和R4獨(dú)立為-ZCR8，其中各個(gè)ZC獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZC的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRC-、-CONRCNRC-、-CO2-、-OCO-、-NRCCO2-、-O-、-NRCCONRC-、-OCONRC-、-NRCNRC、-NRCCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRC-、-SO2NRC-、-NRCSO2-或-NRCSO2NRC置換，或
R3和R4一起形成氧代基團(tuán)；
各個(gè)R8獨(dú)立為Rc、鹵代、-OH、-CN或-OCF3；
各個(gè)RC獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
W為-NR9-或-O-；
R9為-ZDR10，其中各個(gè)ZD獨(dú)立為鍵或任選取代的支鏈或直鏈C1-4脂肪鏈，其中ZD的最多兩個(gè)碳單位任選和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-CONRD-、-CONRDNRD-、-CO2-、-OCO-、-NRDCO2-、-O-、-NRDCONRD-、-OCONRD-、-NRDNRD、-NRDCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NRD-、-SO2NRD-、-NRDSO2-或-NRDSO2NRD置換；
各個(gè)R8獨(dú)立為RD、鹵代、-OH、-CN或-OCF3；
各個(gè)RD獨(dú)立為氫、任選取代的C1-8脂族基團(tuán)；任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；
m為0-3，p為0-3和m+p為3、4、5或6；
n為0-2；
q為0-4；和
L為鍵或-CH2-。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R1為被1-3個(gè)R5任選取代的脂環(huán)基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雙環(huán)脂環(huán)基鹵代、羥基或任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的烷氧基羰基或其組合。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的橋連雙環(huán)脂環(huán)基鹵代、羥基或任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的烷氧基羰基或其組合。
28.權(quán)利要求24的化合物，其中R1為被1-3個(gè)R5任選取代的雜脂環(huán)基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R1為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雜脂環(huán)基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的脂環(huán)基、任選取代的雜脂環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基羰基、任選取代的(環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的烷基氨基羰基、任選取代的(雜環(huán)烷基)氧基羰基、任選取代的芳基羰基、任選取代的(烷氧基)烷氧基羰基或其組合。
30.權(quán)利要求24的化合物，其中-L-R1為選自以下的基團(tuán)之一氫；環(huán)己基甲基-；雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-；(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基-；雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；4-丙基環(huán)己基-；四氫吡喃-4-基-；1-乙氧基羰基哌啶-4-基-；苯并呋喃-2-基-；(苯并噻吩-2-基)甲基-；1，2-二氫茚-2-基-；環(huán)己基-；8-氮雜-8-甲氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(1-甲基乙氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；(1-甲氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(1-甲基)乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-環(huán)丁氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-環(huán)戊氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基哌啶-4-基)甲基-；(1-(2-甲氧基)乙氧基羰基哌啶-4-基)甲基-；8-氮雜-8-丙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-丁氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(2-甲氧基)乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；8-氮雜-8-(1-甲基)乙氧基羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；1-丙氧基羰基哌啶-4-基-；1-(四氫呋喃-3-基氧基)羰基哌啶-4-基-；1-(2-甲氧基)乙氧基羰基哌啶-4-基-；1-(1，1-二甲基)乙氧基羰基哌啶-4-基-；(1-乙氧基羰基吡咯烷-3-基)甲基-；(1-乙氧基羰基-4-甲基哌啶-4-基)甲基-；8-氮雜-8-(3-炔丙基氧基)羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-6-基-；8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-；(1-甲氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基-；4-甲氧基芐基-；3-甲氧基芐基-；2-甲氧基芐基-；4-乙氧基芐基-；1，2-二氫苯并呋喃-5-基-；3-氟-4-甲氧基芐基-；4-氟芐基-；3-氟芐基-；2-氟芐基-；2，4-二氟芐基-；吡啶-4-基甲基-；吡啶-3-基甲基-；吡啶-2-基甲基-；4-乙酰基芐基-；1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-；4-氧代環(huán)己基-；4-乙酯基環(huán)己基-；6-甲氧基吡啶-3-基-；3-乙酸基芐基-；4-丙酰氧基芐基-；4-乙酸基芐基-；4-(1-羥基乙基)芐基-；雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基-；四氫噻喃-4-基-；雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-；環(huán)庚基-；雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基-；2-金剛烷基-；2-氯芐基-；2-氰基芐基-；2-羥基芐基-；2-甲氧基羰基芐基-；2-氟-5-甲基芐基-；(6-甲基吡啶-2-基)甲基-；2，6-二甲氧基芐基-；2-甲氧基乙基-；2-乙氧基乙基-；(四氫吡喃-2-基)甲基-；2-氧代丁基-；2-氧代丙基-；(四氫吡喃-3-基)甲基-；(噻唑-2-基)甲基-；(3-甲基噻吩-2-基)甲基-；(4，5-二甲基呋喃-2-基)甲基-；(2，4-二甲基噻吩-5-基)甲基-；呋喃-3-基甲基-；(3，6，6-三甲基環(huán)己-1，3-二烯-2-基)甲基-；(1，3-二甲基環(huán)己烯-4-基)甲基-；(2，2-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-5-烯-5-基)甲基-；4-乙氧基亞氨基環(huán)己基-；3，3-二甲基丁基-；1-苯甲酰哌啶-4-基-；2-(四氫噻喃-4-基)乙基-；四氫呋喃-3-基甲基-；和3-甲基硫基丁基-。
31.權(quán)利要求24的化合物，其中R2為氫、鹵代、羥基、氰基、脂族基團(tuán)或其組合。
32.權(quán)利要求24的化合物，其中各個(gè)R3和R4獨(dú)立為氫、羥基或其組合，或R3和R4一起形成氧代基團(tuán)。
33.權(quán)利要求24的化合物，其中W為-NR9-，R9為-ZDR10，并且-ZDR10為氫或任選取代的脂族基團(tuán)。
34.權(quán)利要求24的化合物，其中W為-NR9-，R9為-ZDR10，ZD為-C(O)-、-SO2-、-C(O)NRD-、-SO2NRD-、-C(O)O-或-OC(O)NRD-；和R10為脂族基團(tuán)、脂環(huán)基、雜脂環(huán)基、芳基、雜芳基或芳基，其各自任選被取代。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R10為被1-3個(gè)鹵代、羥基、氰基、芳基、脂環(huán)基或其組合任選取代的脂族基團(tuán)。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中R10為被1-3個(gè)鹵代、羥基、脂族基團(tuán)或其組合任選取代的脂環(huán)基。
37.權(quán)利要求34的化合物，其中R10為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的苯基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的芳基、任選取代的烷氧基或其組合。
38.權(quán)利要求34的化合物，其中R10為被1-3個(gè)以下基團(tuán)任選取代的雜芳基鹵代、羥基、氰基、任選取代的脂族基團(tuán)、任選取代的烷氧基、任選取代的芳基或其組合。
39.權(quán)利要求24的化合物，其中W為-NR9-，并且R9獨(dú)立選自氫；乙?；?；2-甲基丙酰基-；環(huán)丁基羰基-；4-氟苯甲?；?；(異_唑-5-基)羰基-；(1H-1，5-二甲基吡唑-3-基)羰基-；乙基氨基羰基-；1-甲基乙基氨基羰基-；4-氟苯基羰基-；((3，5-二甲基異_唑-4-基)氨基)羰基-；甲氧基羰基-；1-甲基乙氧基羰基-；甲基磺酰基-；丙基磺酰基-；4-氟苯基磺?；?；(3，5-二甲基異_唑-4-基)磺?；?；(1，2，5-_二唑-3-基)羰基-；(2，5-二甲基_唑-4-基)羰基-；(1H-1-甲基咪唑-4-基)羰基-；(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基-；(2，5-二甲基呋喃-3-基)羰基-；((1H-1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基吡唑-5-基)羰基-；環(huán)丙基羰基-；環(huán)戊基羰基-；環(huán)己基羰基-；((2，2-二甲基)丙酰-1-基)羰基-；(吡啶-3-基)羰基-；(吡啶-4-基)羰基-；(噻吩-2-基)羰基-；環(huán)丁基氧基羰基-；環(huán)戊基氧基羰基-；2-甲氧基乙氧基羰基-；二甲基氨基羰基-；環(huán)戊基氨基羰基-；二甲基氨基磺酰基-；噻吩-2-磺?；?；(2-乙?；被?4-甲基噻唑-5-基)磺?；?；苯磺酰基-；4-甲基苯磺酰基-；4-三氟甲基苯磺酰基-；4-氯苯磺?；?；4-三氟甲氧基苯磺?；?；4-甲氧基苯磺酰基-、4-氰基苯磺酰基-；4-苯基苯磺酰基-；4-乙酸基氨基苯磺?；?；3，4-二氯苯磺?；?；3-甲基苯磺酰基-；3-氟苯磺?；?；3-氯苯磺?；?；2-氟苯磺?；?；2-氯苯磺?；?；芐基磺?；?；丙?；?；丁酰基-；苯甲酰基-；(噻吩-2-基)羰基-；(苯并噻吩-2-基)羰基-；苯基氨基羰基-；4-氟苯氧基羰基-；2，2，2-三氟丙?；?；1-甲基環(huán)丙基羰基-；戊?；?；3-甲基丁?；?；1-甲基環(huán)己酰基-；(5-甲基異_唑-4-基)羰基-；(3，5-二甲基異_唑-4-基)羰基-；(2-甲基噻唑-4-基)羰基-；(1H-1-苯基-5-三氟甲基吡唑-4-基)羰基-；環(huán)己基氨基羰基-；丙基氨基羰基-；丁基氨基羰基-；環(huán)戊基氨基羰基-；二乙基氨基羰基-；哌啶基羰基-；乙氧基羰基-；丙氧基羰基-；丁氧基羰基-；(2-甲基-4-三氟甲基噻唑-5-基)羰基-；(4-(1-甲基乙基)-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基-；1，1-二甲基乙基氨基羰基-；1-三氟甲基環(huán)丙基羰基-；1-三氟甲基環(huán)丁基羰基-；(1H-1，2-二甲基咪唑-4-基)磺?；?；2-羥基-2-甲基丙酰基-；2-乙基-2-羥基丁酰基-；3-氟苯基-；2，3-二氟苯基-；3-甲氧基苯基-；4-氯苯基-；3-甲基-4-氯苯基-；3-氯苯基-；3-氟-4-甲基苯基-；3，4-二甲基苯基-；3-甲基苯基-；3-甲基丁基-；環(huán)己基甲基-；1-苯基丙炔-3-基-；2-甲基環(huán)己基-；環(huán)庚基-；雙環(huán)[2.2.1]-2-基-；芐基-；和乙基-。
40.權(quán)利要求24的化合物，其中W為氧和n為0。
41.權(quán)利要求24的化合物，其中W為-NR9-，n為0和R3和R4一起形成氧代。
42.一種選自以下的化合物
和
43.一種治療哺乳動物的由毒草堿受體介導(dǎo)的疾病或降低其嚴(yán)重程度的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物如權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)描述的化合物的步驟。
44.依據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述毒蕈堿受體為M4。
45.依據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述毒蕈堿受體為M1。
46.一種在患者中治療疾病或減輕其嚴(yán)重程度的方法，其中所述疾病選自CNS疾病，包括認(rèn)知障礙、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、肥胖癥、阿爾茨海默氏病、各種癡呆諸如血管性癡呆、與CNS紊亂相關(guān)的精神病包括精神分裂癥、躁狂癥、雙相情感障礙、疼痛性病癥包括急性和慢性綜合征、杭廷頓氏舞蹈病、Friederich’s共濟(jì)失調(diào)、Gilles de la Tourette’s綜合征、唐氏綜合征、皮克病、臨床抑郁癥、帕金森氏病、外周障礙諸如降低青光眼的眼內(nèi)壓和治療干眼癥和口干癥包括斯耶格倫氏綜合征、心動過緩、胃酸分泌、哮喘、胃腸道失調(diào)和傷口愈合，其中所述方法包括使權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)描述的化合物與所述患者接觸的步驟。
47.一種藥用組合物，它包含依據(jù)權(quán)利要求24-42中任一項(xiàng)的化合物和藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及毒蕈堿受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供包含這樣的調(diào)節(jié)劑的組合物和用其治療毒蕈堿受體介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號A61K31/4747GK101155587SQ200580047134
公開日2008年4月2日 申請日期2005年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者I·德魯圖, D·J·哈爾利, U·K·班達(dá)拉吉, D·M·伯格倫, P·S·查里夫森, R·J·達(dá)維斯, M·加西亞-古斯曼布蘭科, L·R·馬金斯, 中谷彰子, G·拉菲 申請人:弗特克斯藥品有限公司