專利名稱：：N-[(4,5-二苯基-3-烷基-2-噻吩基)甲基]胺(酰胺、磺酰胺、氨基甲酸...的制作方法N-[(4，5-二苯基-3-烷基-2-噻吩基)曱基胺(酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯和尿素)衍生物作為大麻化學(xué)成分的CB1受體拮抗劑本發(fā)明的目的是取代的N-[(4，5-二苯基-3-烷基-2-5噻吩基)曱基]胺衍生物，它們的制備與在治療上的應(yīng)用。專利US5624941、EP0576357、EP0656354、EP1150961和WO2005/073197具體地描述了對大麻化學(xué)成分的CB!受體具有親和力的二苯基吡唑衍生物衍生物。國際申請WO91/19708描述了具有消炎和鎮(zhèn)痛性能的4，5-二芳基噻吩衍生物。國際申請WO2005/035488描述了噻吩-2-曱酰胺衍生物?，F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)取代的N-[(4，5-二苯基-3-烷基-2-噻吩基)曱基胺衍生物，它們對大麻化學(xué)成分的CB!受體具有拮抗性質(zhì)。本發(fā)明的目的是符合下式的化合物式中Q00"IIHII-X代表-C-，-SO-,-S02-，-C-N(R6)-,-C-O-;-Ri代表.(C廣C》烷基；.(C3-Cu)非芳族碳環(huán)基，它未被取代或被(d-d)烷基取代一次或多次；.(C3-C7)環(huán)烷基曱基，它未被取代或其碳環(huán)被(d-d)烷基取代一次或多次；.苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C廣C"烷基、(C廣C4)烷氧基、(C廣C4)烷基氨基、二(C廣C"烷基氨基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、S(OVUk基團、(d-C4)烷基羰基基團；或選自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述的基團未被取代或被(G-CO烷基取代一次或多次；.節(jié)基，它未被取代或其苯基被取代基單或雙取代，該取代基獨立選自卣素原子、(Q-Q)烷基、(d-C4)烷氧基、三氟甲基，或在oc位被一個或兩個類似或不同的基團取代，該基團選自(d-Ct)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基；.苯基乙基，它未被取代或其苯基被取代基單或雙取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C廣Ct)烷基、(d-C4)烷氧基、三氟甲基；.二苯甲基；二苯甲基曱基；.芳族雜環(huán)基，它選自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、p引哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨立選自卣素原子、(Q-C0烷基、三氟甲基；-R2代表氫原子或(Q-C》烷基；-R3代表(G-Cs)烷基或(C3-C》環(huán)烷基；-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨立選自卣素原子、(Q-C4)烷基、(d-d)烷氧基、三氟曱基或S(0、Alk基團；-Rs代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C廣CJ烷基、(d-C》烷氧基、三氟甲基或s(oyuk基團；-R6代表氫原子或(Q-C》烷基；-n代表O、l或2;-Alk代表(d-CO烷基。式(I)化合物可以含有一個或多個不對稱的碳原子。因此，它們可能以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式存在。這些對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及它們的混合物，其中包括這些外消旋混合物，是本發(fā)明的一部分。這些式(I)化合物也可以呈水合物或溶劑化物形式存在，即與一個或多個水分子或與溶劑締合或結(jié)合的形式存在。這樣一些水合物或溶劑化物也是本發(fā)明的一部分。卣素原子應(yīng)該理解是溴、氯、氟或碘原子。(G-C3)烷基或分別地(d-C"烷基、(d-Cs)烷基或(d-C》烷基應(yīng)該理解是有1-3個碳原子或分別地1-4個碳原子、l-5個碳原子或1-7個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基。(Ct-C4)烷氧基應(yīng)該理解是有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基。(C3-C7)環(huán)烷基應(yīng)該理解是有3-7個碳原子的環(huán)烷基基團，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。C3-d2非芳族碳環(huán)基包括單環(huán)或稠合、橋聯(lián)或螺旋多環(huán)基。這些單環(huán)基包括這些環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。這些稠合、橋聯(lián)或螺旋的二環(huán)或三環(huán)基例如包括降水片基、冰片基、異冰片基、(noraclamantyle)、金剛烷基、螺[5.5十一烷基、雙環(huán)[2.2.1庚基、雙環(huán)[3.2.1辛基、雙環(huán)[3.1.1]庚基。在這些式(I)化合物中，本發(fā)明的目的，區(qū)別-式(IA)化合物，式中-X-代表-CO-基，取代基R廣Rs是如式(I)化合物中所定義的；-式(IB)化合物，式中-X-代表-S02-基，取代基R廣Rs是如式(I)化合物中所定義的；-式(IC)化合物，式中-X-代表-CON(R6)基，取代基-R6是如式(I)化合物中所定義的；-式(ID)化合物，式中-X-代表-COO-基，取代基Ri-Rs是如式(I)化合物中所定義的；-式(IE)化合物，式中-X-代表-SO-基，取代基Ri-Rs是如式(I)化合物中所定義的。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式(I)化合物，式中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>-X代表—C-,-S02-，-C-N(Rg)-,-C-O-基團；-&代表.(C廣C7)烷基；.(C3-C》環(huán)烷基，它未被取代或被(Q-Qj)烷基基團取代一次或多次；.(C3-C7)環(huán)烷基曱基，它未被取代或其碳環(huán)被(d-C3)烷基取代一次或多次；.苯基，它未被取代或被取代基單-、二一或三取代，該取代基獨立選自由素原子、(d-C"烷基、(d-C"烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基團、(Ci-C4)烷基羰基基團、苯基；.卡基，它未被取代或被取代基單或二取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C廣C4)烷基、(Ci-C4)烷氧基、三氟曱基；.吲哚基；-R2代表氫原子或(Q-C》烷基；-R3代表(Q-Cs)烷基或(C3-C》環(huán)烷基；-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨立選自鹵素原子、C4)烷基、(d-C4)烷氧基、三氟曱基或S(O)nAlk基團；-Rs代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(Q-C4)烷基、(d-C4)烷氧基、三氟曱基或S(O)nAlk基團；-R6代表氫原子或(Q-C3)烷基；-n代表0、l或2;-Alk代表(d-C"烷基，它們呈堿狀態(tài)以及水合物或溶劑化物狀態(tài)。在這些式(I)化合物，即本發(fā)明的目的中，第一組化合物是由這些化合物組成的，其中一X代表—CO—基團、—S02—基團、—SO—基團或—CON(CH2CH3)-基團；.1-乙基丙基、1-曱基戊基、叔-丁基、乙基；.環(huán)庚基、1-曱基環(huán)丙基；.3-(三氟甲基)苯基；.4-(三氟甲基)苯基；-和/或R2代表氫原子；-和/或R3代表甲基；-和/或Rt代表4-溴苯基、4-氯苯基；-和/或Rs代表2，4-二氯苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。在這后一組的化合物中，可以列舉式(I)化合物，其中-X4戈表_CO-基團、一S02-基團、-SO—基團或-CON(CH2CH3)-基團；-Ri代表.1-乙基丙基、1-甲基戊基、叔-丁基、乙基；.環(huán)庚基、1-曱基環(huán)丙基；.3-(三氟曱基)苯基、4-(三氟曱基)苯基；-R2代表氫原子；-R3代表甲基；-R4代表4-溴苯基、4-氯苯基；-Rs代表2，4-二氯苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。在這后一組的化合物中，可以列舉式(I)化合物，其中-X代表-CO-基團或-S02-基團；-Ri代表.1-乙基丙基、1-曱基戊基；.環(huán)庚基；.3-(三氟曱基)苯基；-R2代表氫原子；-R3代表曱基；-R4代表4-溴苯基；-Rs代表2,4-二氯苯基；以及它們的水合物或溶劑化物。在式(I)化合物，即本發(fā)明的目的中，特別可以列舉下述化合物-N-[[4_(4-溴苯基)-5-(2,4_二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基曱基-2-乙基丁酰胺；-N-[4_(4-溴苯基)_5-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基曱基環(huán)庚烷曱酰胺；_N_[[4-(4_溴苯基)-5-(2，4_二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基]曱基]-3-(三氟曱基)苯磺酰胺；-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-漆吩基甲基-2-曱基己酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)-5_(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-壘吩基]曱基l-2,2-二曱基丙酰胺；_N-[[4-(4-氯苯基)-5_(2，4_二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基曱基]-2-乙基丁酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)_5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-逸吩基曱基]-l-曱基環(huán)丙烷曱酰胺；-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-瘞吩基]甲基-4-(三氟曱基)苯曱酰胺；-N-[[4_(4-氯苯基)-5_(2，4-二氯苯基)_3-甲基-2-逸吩基曱基I-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(sulfinamide);_N-[[4_(4-氯苯基)—5_(2，4_二氯苯基)-3-曱基一2—逸吩基]甲基l—2-甲基丙烷-2—磺酰胺；-3—[[4—(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)—3—甲基—2—綣吩基]甲基]-l，l-二乙基脲，以及它們的水合物或溶劑化物。在下文中，保護基團Pg應(yīng)該理解是一方面在合成時能夠保護反應(yīng)性官能團，例如羥基或胺，另一方面在合成結(jié)束后能夠再生完整的原反應(yīng)性官能的基團。在《有機合成中的保護基團》(ProtectiveGroupinOrganicSynthesis),Green等人，第2版(JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork),1991年中給出了保護基團實例以及保護和去保護方法。在下文中，離去基團應(yīng)該理解是通過異裂鍵斷裂很容易從分子中分裂出去并有電子對離開的基團。例如取代反應(yīng)時，這個基團因此很容易被其它基團置換。這樣一些離去基團例如是卣素或活性羥基，像曱烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-曱苯磺酸酯、三氟曱基磺酸酯、乙酸酯等。在《有機化學(xué)進展》(AdvancesinOrganicChemistry),J.March,第3版，WileyInterscience，1985年，第310-316頁中給出了離去基團實例以及它們的制備方法參考文獻。根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)一種方法制備式(I)化合物，該方法的特征在于如下處理下式化合物式中R2、R3、R4和Rs是如式(I)化合物所定義的-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基團時，使下式的酸或這種酸的官能衍生物HOOC-Ri則式中Ri是如式(I)化合物所定義的；-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-S02-基團時，使用下式磺酰基卣Hal-S02-R(IV)式中Ri是如式(I)化合物所定義的，Hal代表卣素原子，優(yōu)選地氯；-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R6)-基團時，使用下式卣甲酸酯HalCOOAr(V)式中Hal代表卣素原子，Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中間化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式中R2、R3、R4和Rs是如式(I)化合物所定義的，然后讓它與下式胺進4亍反應(yīng)H翠6)Ri(VII)式中Ri和R6是如式(I)化合物所定義的；-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-COO-基團時，使用下式卣甲酸酯HalCOO-(XXIV)式中Hal代表卣素原子，Ri是如式(I)化合物所定義的，-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-SO-基團時，使用下式亞磺酰卣Hal-SO-Rn(XXV)式中Ri是如式(I)化合物所定義的，Hal代表卣素原子。使用式(in)酸本身處理式(n)化合物時，在例如二氯曱烷、二氯乙烷、N-N-二甲基曱酰胺或四氫呋喃的溶劑中，在-10TC至溶劑回流溫度的溫度下，在肽化學(xué)所使用偶合劑的存在下，在例如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或4-二甲基氨基吡啶的堿的存在下操作，該偶合劑例如是l，3_二環(huán)己基碳化二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷镥或六氟磷酸苯并三唑_1-基氧基三(吡咯烷并)磷鏡或四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四曱基脲鎰。作為酸(III)官能衍生物，可以使用酰基氯、酸酐、混合酸酐、d-d烷基酯，其中烷基是直鏈或支鏈的、活性酯，例如p-硝基苯基酯。因此在本發(fā)明的方法中，還可以在例如含氯溶劑(例如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(例如四氫呋喃、二^烷)或酰胺(例如N,N-二曱基曱酰胺)的溶劑中，在惰性氣氛下，在OTC至環(huán)境溫度的溫度下，在例如三乙胺、N-曱基嗎啉或吡啶的叔胺存在下，讓由亞硫酰氯或草酰氯與式(III)酸反應(yīng)得到的酰基氯同式(II)化合物進行反應(yīng)。一種實施方案是在例如三乙胺的堿存在下，通過氯曱酸乙酯與式(III)酸的反應(yīng)制備式(III)酸的混合酸酐，并在例如二氯曱烷的溶劑中，在惰性氣氛下，在室溫下，在例如三乙胺的堿存在下，讓該混合酸酐與式(II)化合物進行反應(yīng)。用式(IV)磺酰卣處理式(II)化合物時，在例如三乙胺或二異丙基乙基胺的堿存在下，在例如二氯甲烷或四氫呋喃的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進4于操作。根據(jù)該方法的一個實施方案，通過式(I)化合物，式中-X-代表-SO-基團，與氧化劑的反應(yīng)，可以制備式(I)化合物，式中-x-代表-S02-基團。作為氧化劑可以在例如二氯曱烷的溶劑中，在0iC至室溫的溫度下使用3-氯過苯曱酸。使用式(V)卣曱酸酯處理式(II)化合物時，在例如三乙胺堿的存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在OTC至環(huán)境溫度的溫度下進行操作。然后在例如二氯甲烷的溶劑中，在例如三乙胺的堿存在下，在ox:至溶劑回流溫度的溫度下，讓如此得到的式(vi)中間化合物與式(vn)胺進行反應(yīng)。才艮據(jù)該方法的一個實施方案，在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯曱烷的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式(II)化合物與異氰酸酯式Ri-N二C二O(VIII)的反應(yīng)，可以制備式(I)化合物，式中—X—代表—CON(R6)-基團，式中R^H。根據(jù)該方法的另一個實施方案，在例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶的堿存在下，在例如的二氯曱烷溶劑中，在O'C至溶劑回流溫度的溫度下，通過式(II)化合物與式ClCON(R6)I^(IX)化合物的反應(yīng)，可以制備式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R6)-基團。使用式(XXIV)卣曱酸酯處理式(II)化合物時，在例如三乙胺堿的存在下，在例如二氯甲烷的溶劑中，在OTC至溶劑回流溫度的溫度下進行操作。使用式(XXV)亞磺酰囟處理式(II)化合物時，在例如三乙胺的堿存在下，在例如二氯曱烷的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下進行操作。根據(jù)該方法的另一個實施方案，在例如氫化鈉的堿存在下，在例如的N，N-二曱基曱酰胺的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，通過式(I)化合物，式中R2-H與(d-C3)烷基卣的反應(yīng)，可以制備式(I)化合物，式中R2代表(d-C3)烷基。按照通常的方法，例如采用結(jié)晶或色語法從反應(yīng)介質(zhì)中分離與純化如此得到的式(I)化合物。通過下式(X)化合物式中R3、R4、Rs是如式(I)化合物所定義的，Y代表如前面定義的離去基團，優(yōu)選地卣素原子或活性羥基，例如甲烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-甲苯磺酸酯或三氟曱基磺酸酯，與下式(XI)的反應(yīng)制備式(II)化合物H2N-R2(XI)式中R2是如式(I)化合物所定義的。在例如N，N-二曱基曱酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或丙-2-醇的溶劑中，在堿的存在下或沒有堿時進行這個反應(yīng)。使用堿時，它選自例如三乙胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉的有機堿。在01C至溶劑回流溫度的溫度下進行這個反應(yīng)。根據(jù)一個實施方案，通過式(X)化合物，式中Y-C1，與1，3，5，7-四氮雜三環(huán)[3.3.13，7]癸烷(或六亞曱基四胺)的反應(yīng)，接著使用例如鹽酸的強酸進行水解，也可以制備式(II)化合物，式中R尸H。根據(jù)另一個實施方案，也可以制備式(II)化合物，式中112=11，通過還原下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>式中R3、Ri和Rs是如式(I)化合物所定義的。在例如四氫呋喃的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，使用例如硼烷的還原劑進行這種還原反應(yīng)，接著進行酸解。式(ni)化合物是已知的。式(IV)化合物是從市場上可獲得的或是文獻描述的，或是可以根據(jù)例如下述方法制備得到的《J.Org.Chem.USSR》，1970，6，2454-2458;《J.Am.Chem.Soc.》，1952，24，2008;《J.Med.Chem.》，1977，2Q(10)，1235-1239;EP0469984;WO95/18105。例如，通過卣4匕相應(yīng)的磺酸或它們的鹽，例如它們的鈉或鉀鹽可以制備式(IV)化合物。在例如氧氯化磷、亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷的卣化劑存在下，無溶劑或在例如卣代烴或N，N-二曱基曱酰胺的溶劑中，在-10TC至200TC的溫度下，進行這個反應(yīng)。式(V)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物是已知的或是根據(jù)已知方法制備的。根據(jù)前面列舉的通常方法，由下式化合物制備式(X)化合物式中R3、R4、Rs是如式(I)化合物所定義的。因此，例如，在式(X)化合物中，Y代表卣素原子時，使用例如PC15、PBr3、HBr或BBr3的卣化劑，在例如二氯曱烷的溶劑中，在01C至室溫的溫度下處理式(XIII)化合物。在式(X)化合物，Y代表曱烷磺酸酯、苯磺酸酯、p-曱苯磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯時，讓式(XIII)化合物與式W-so2-Cl磺酰氯進行反應(yīng)，式中W代表曱基、苯基、p-曱苯基或三氟甲基。在例如三乙胺、吡啶或N,N-二異丙基乙基胺的堿存在下，在例如二氯曱烷或曱苯的溶劑中，在-20TC至溶劑回流溫度的溫度下進行這個反應(yīng)。式(XI)化合物是已知的。按照前面提到的對于化合物(II)與化合物(III)反應(yīng)方法，通過下式的酸或這種酸的官能衍生物與氨的反應(yīng)制備式(XII)化合物:式中R3、R4和Rs是如式化合物所定義的(1)。通過下式化合物的還原反應(yīng)制備式(XIII)化合物:(XV)式中R3、R4、Rs是如式(I)化合物所定義的，Z代表羥基或(d-C力烷氧基。在例如硼氳化鈉或氫化鋰鋁的還原劑存在下，在例如四氫呋喃的溶劑中、在-201C至室溫的溫度下進行這個反應(yīng)。還原式(XV)化合物，式中Z=OH時，這種酸可以在三乙胺的存在下通過與氯曱酸乙酯的反應(yīng)進行預(yù)活化。通過通常水解式(XV)化合物，式中Z=(d-C2)烷氧基，制備式(XIV)化合物或式(XV)化合物，式中Z二OH。在堿性介質(zhì)中，使用例如堿金屬氫氧化物，像氫氧化鈉或氫氧化鉀，在例如水、曱醇、1,2-二曱氧基乙烷、1，4-二嗝烷或這些溶劑混合物的溶劑中，在0。C至溶劑回流溫度的溫度下，通過水解進行這個反應(yīng)。根據(jù)下面流程I制備式(XV)化合物，式中Z=(d-C》烷氧基，式中Hal代表面素原子，優(yōu)選地溴。流程I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(XV):Z-(q-C2)烷氧基在流程I的步驟al，例如在六曱基二硅氮烷堿金屬鹽，例如鈉鹽的存在下，在例如四氫呋喃的溶劑中，在-70TC至0。C的溫度下進行式(XVI)化合物與式(XVII)化合物的反應(yīng)。在步驟M，在溶劑中例如1，2-二氯乙烷，在-10iC至溶劑回流溫度的溫度下，讓如此得到的式(XVIII)化合物與N，N-二甲基曱酰胺/氧氯化磷混合物進行反應(yīng)。在步驟fil，在例如四氬呋喃的溶劑中，在-201C至室溫的溫度下，讓如此得到的式(XIX)化合物與卣化(d-QO烷基鎂或囟化(C3-C》環(huán)烷基4美進4于反應(yīng)。在步驟dl，在例如重鉻酸吡啶鎰和分子篩的氧化劑存在下，在例如二氯曱烷的溶劑中，在室溫下使如此得到的式(XXI)化合物進行氧化。在步驟￡1，在例如1,8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯的堿存在下，在例如乙腈的溶劑中，在室溫至溶劑回流溫度的溫度下，讓如此得到的化合物(XXII)與化合物(XXIII)進行反應(yīng)。式(xvi)、(xvn)、(xx)、(xxni)、(xxiv)和(xxv)化合物是已知的或是根據(jù)已知方法制備的。下面的實施例描述了本發(fā)明某些化合物的制備。這些實施例不是限制性的，只是說明本發(fā)明。例證性的化合物序號是下表i列出的，該表說明了本發(fā)明一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與物理性能。在這些制備與實施例中采用了下述縮寫醚乙醚異醚異丙醚DMSO:二曱基亞砜DMF:N，N-二曱基曱酰胺THF:四氬呋喃&TBTU:四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲DCM:二氯曱烷AcOEt:乙酸乙酯DIPEA:二異丙基乙胺DBU:1,8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯TFA:三氟乙酸2N鹽酸醚2N鹽酸乙醚溶液F:熔點TA:室溫Eb:沸騰溫度CLHP:高效液相色譜二氧化珪H:Merck(DARMSTAD)銷售的硅膠60H緩沖溶液pH二2:16.66gKHS04和32.32gK2S04在1升水中的溶液。在200MHz記錄了在DMSO-d6中的質(zhì)子核磁共振譜-(111NMR)。以ppm表示化學(xué)位移5。解釋譜時，使用了下述縮寫s:單峰，d:雙重峰，t:三重峰，q:四重峰，m:雜峰(massif)，mt:多重峰，se:展寬單峰，dd:雙二重峰。本發(fā)明的化合物采用聯(lián)用LC/UV/MS(液相色譜/UV檢測/質(zhì)譜法)進行分析。測量分子峰(MH+)和以分鐘表示的保留時間(tr)。方法1:使用SymmetryC18柱，2.1x50mm，3.5nm，301C，流量0.4m1/分鐘。洗脫劑組成如下-溶劑A:0.005Yo三氟乙酸(TFA)水溶液，pH3.15;-溶劑B:0.0050/oTFA在乙腈中的溶液。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在k=210nM進行UV檢測，以正ESI化學(xué)電離方式進行質(zhì)量檢測。方法2:使用XTerraMSC18柱，2.1x50mm，3.5fim,30匸，流量0.4ml/分鐘。洗脫劑組成如下-溶劑A:lOmM乙酸銨(AcONH4)水溶液，pH7;-溶劑B:乙腈。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>在X=220nM進行UV檢測，以正ESI化學(xué)電離方式進4亍質(zhì)量檢測。制備1.制備式(XVIII)化合物制備l.l2_(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。在氮氣氣氛下，將436ml2M六曱基二硅氮烷鈉鹽在THF中的溶液冷卻到-60lC，添加400mlTHF，然后滴加75g4-溴苯基乙酸在100mlTHF中的溶液，在-70"C下攪拌l小時30分鐘。然后滴加67.9g2，4-二氯苯曱酸甲酯，攪拌30分鐘，然后將溫度升到5TC。把該反應(yīng)混合物倒入水/1升2NHC1混合物中，用醚提取，該有機相用NaHC03飽和溶液、水洗滌，用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑直到體積200ml,添加戊烷，生成的結(jié)晶產(chǎn)物脫水。得到80g期望的化合物。制備1.22-(4-氯苯基)-1_(2,4-二氯苯基)乙酮.在氮氣氣氛下，將417ml2M六曱基二硅氮烷鈉鹽在THF中的溶液冷卻到-601C，添加350mlTHF，然后滴加57g4-氯苯基乙酸在70mlTHF中的溶液，攪拌2小時，同時將溫度升到-40"。再將該反應(yīng)混合物冷卻到-60TC,滴加65.3g2，4-二氯苯曱酸曱酯，再進行攪拌，同時將溫度升到0"C。把該反應(yīng)混合物倒入水/1升2NHC1混合物中，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，真空濃縮溶劑直到體積150ml。把余下溶液倒入300ml戊烷中，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水。得到60g期望的化合物。2.制備式(XIX)化合物制備2.12-(4-溴苯基)-3-氯-3-(2,4-二氯苯基)丙烯醛。將33.7mlDMF在75ml1,2-二氯乙烷中的溶液冷卻到-5°C，滴加40.6mlPOCl3，然后進行攪拌，同時將溫度升到TA。然后添加40g在制備1.1得到的化合物在300ml1，2-二氯乙烷中的溶液，加熱回流48小時。冷卻后，把該反應(yīng)混合物倒入1.5升水水中，添加NaHC03將pH調(diào)節(jié)到7，用DCM提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，釆用庚烷/DCM混合物梯度(90/10;v/v)至(50/50;v/v)洗脫。得到39g期望的化合物。制備2.23-氯-2-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯醛。將54.5mlDMF在80ml1,2-二氯乙烷中的溶液冷卻到01C，滴加60.7mlPOCl3。然后進行攪拌，同時將溫度升到TA。然后添加30g制備1.2的化合物在300ml1,2-二氯乙烷中的溶液，在801C加熱4小時。冷卻后，把該反應(yīng)混合物倒入水中，添加乙酸鈉將pH添加到7，用DCM提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，使用DCM洗脫。得到35g期望的化合物。3.制備式(XXI)化合物制備3.13-(4-溴苯基)-4-氯-4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯-2-醇。將10g在制備2.1得到的化合物在100mlTHF中的溶液冷卻到-201C，滴加25ml1.4M溴化曱基鎂在THF中的溶液。把該反應(yīng)混合物倒入NBUC1飽和溶液中，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。得到llg期望的化合物。制備3.24-氯-3-(4_氯苯基)_4_(2，4-二氯苯基)丁-3-烯-2-醇，(XX]):R3=-CH3.R4=將35g在制備2.2得到的化合物在200mlTHF中的溶液冷卻到-20"C，滴加54.2ml1.4M溴化曱基鎂在THF中的溶液。把該反應(yīng)混合物倒入飽和NH4C1溶液中，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，先使用庚烷，然后使用直到(80/20;v/v)的庚烷/AcOEt混合物洗脫。得到16g期望的化合物。4.制備式(XXII)化合物制備4.13-(4-溴苯基)-4-氯-4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯-2-酮，7g在制備3.1得到的化合物、12.8g重鉻酸吡啶錫和15g4A分子篩在200mlDCM中的混合物在TA下攪拌24小時。該反應(yīng)混合物使用C61ite進行過濾，濾液進行真空濃縮。該殘留物進行硅膠色譜純化，先使用庚烷，然后使用庚烷/AcOEt混合物(96/4;v/v)洗脫。得到7g期望的化合物。制備4.24-氯-3-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯-2-酮.16g在制備3.2得到的化合物、41.6g重鉻酸吡啶條和40g4A分子篩在200mlDCM中的混合物在室溫下進行攪拌一夜。該反應(yīng)混合物使用C61ite進行過濾，濾液進行真空濃縮。該殘留物進行硅膠色傳純化，使用庚烷/AcOEt混合物(90/10;v/v)洗脫。得到15g期望的化合物。5.制備式(XV)化合物制備5.14一(4一溴苯基)-5-(2，4—二氯苯基)一3—曱基綣吩-2-甲酸甲酯.(XV):Z=-0CH3;R3=-CH3;R4=~^^~Br;R5=~^^"C1CI往2.7g在制備4.1得到的化合物在25ml乙腈中的溶液里，添加1.49ml巰基乙酸甲酯，然后2.4mlDBU，在TA下攪拌一夜。把該反應(yīng)混合物倒入12.5mlINHCl中，用AcOEt提取，該有機相用水洗滌，用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，使用庚烷/AcOEt混合物(95/5;v/v)洗脫。得到1.21g期望的化合物。制備5.24一(4一氯苯基)一5-(2，4—二氯苯基)-3—曱基塞呤-2-曱酸曱酯.(XV):Z=-0CH3;R3--CH3;R4=<>C1;R5=<^)~C1CI將7.5g在制備4.2得到的化合物和4.4g巰基乙酸曱酯的混合物加熱到80"C，滴加3mlDBU，在60TC下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進4亍真空濃縮，殘留物用INHC1溶解，用醚/AcOEt混合物提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去這些溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，先使用庚烷，然后使用直到(90/10;v/v)的庚烷/AcOEt混合物洗脫。在MeOH中結(jié)晶后得到3.5g期望的化合物。6.制備式(XIV)化合物制備6.14_(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基塞吩_2-羧酸往1.21g在制備5.1得到的化合物在6ml1,2-二甲氧基乙烷中的溶液里，添加3mlMeOH，然后1.73ml30%NaOH溶液，在501C下攪拌24小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，含水相用醚洗滌，添加濃HC1溶液將含水相酸化到pH=2，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。在戊烷/異醚混合物(75/25;v/v)中結(jié)晶后得到0.75g期望的化合物。制備6.24-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基塞吩-2-羧酸。往3.5g在制備5.2得到的化合物在15ml1,2-二甲氧基乙烷中的溶液里，添加15mlMeOH，然后添加0.68g片狀NaOH，在室溫攪拌一夜，然后在60TC加熱3小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，含水相用醚洗滌，添加濃HC1溶液將含水相酸化到pH=2，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。在DCM/異醚混合物中結(jié)晶后得到3g期望的化合物。7.制備式(XII)化合物制備7.14-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-曱基逸吩-2-卿R3=-CH3;R4-3g在制備6.1得到的化合物和1.98ml磺酰氯在60ml1，2-二氯乙烷中的混合物在70"C加熱4小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用1,2-二氯乙烷溶解，在真空下蒸去溶劑，得到3g酰基氯。將6.51ml2M氨在MeOH中的溶液和1.37ml三乙胺在10mlDCM中的溶液冷卻到51C，滴加3g?；仍?mlDCM中的溶液，攪拌一夜，同時將溫度升到TA。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用AcOEt提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。在醚/異醚混合物中結(jié)晶后得到2.5g期望的化合物。制備7.24—(4-氯苯基)—5—(2,4—二氯苯基)—3-曱基逸吩-2-曱酰胺.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>3g在制備6.2得到的化合物和2.2ml亞硫酰氯在60ml1，2-二氯乙烷中的混合物加熱回流2小時30分鐘。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，該殘留物用1，2-二氯乙烷溶解，在真空下蒸去溶劑，得到3g?；?。將7.21ml2M氨在MeOH中的溶液和1.52ml三乙胺在20mlDCM中的溶液冷卻到01C，滴加3g?；仍?0mlDCM中的溶液，攪拌一夜，同時將溫度升到室溫。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色鐠純化，先用DCM，然后用直到(95/5;v/v)的DCM/丙-2-醇混合物洗脫。在異醚中結(jié)晶后得到2g期望的化合物。8.制備式(II)化合物制備8.11-[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-蓉吩基曱烷胺鹽酸鹽.(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>往2.5g在制備7.1得到的化合物在50mlTHF中的溶液里，添加22.67ml1M硼烷在THF中的溶液，然后加熱回流15小時。然后添加MeOH直到不放出氣體，添加10ml2NHC1醚溶液。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，直到體積10ml，再在TA下將它滴加到150ml異醚中，在TA下攪拌一夜，生成的沉淀進行脫水。得到1.9g期望的化合物。制備8.21-[4-(4-氯苯基)_5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基_2-遙吩基甲烷胺鹽酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>往2g在制備7.2得到的化合物在20mlTHF中的溶液里，添加20.2ml1M硼烷在THF中的溶液，然后加熱回流5小時。然后添加MeOH直到不放出氣體，添加10ml2NHCl醚溶液，攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮直到體積1Oml，再在室溫下將它滴加到150ml醚/異醚混合物(50/50;v/v)中，在室溫攪拌一夜，生成的沉淀進行脫水。得到1.5g期望的化合物。實施例1:第1號化合物N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基曱基]-2-乙基丁酰胺.0.35g在制備8.1得到的化合物、0.32ml三乙胺和O.lg2-乙基丁酰氯在20mlDCM中的混合物在TA下攪拌1小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用AcOEt提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。將將該殘留物溶于DCM中，添加異醚，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水。得到0.28g期望的化合物。MH+=524;"=11.86(方法2)力匪R:DMSO-d6:5(ppm):0.8:t:6H;1.4:mt:4H;1.85-2.15:m:4H，.4.45:d:2H;6.9-7.7:m:7H;8.5:t:1H。實施例2:第2號化合物N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-曱基-2-逸吩基甲基環(huán)庚烷甲酰胺。0.35g在制備8.1得到的化合物、O.llg環(huán)庚烷曱酸、0.32mg三乙胺和0.27gTBTU在20mlDCM中的混合物在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用AcOEt提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。將該殘留物溶于DCM中，添加異醚，生成的結(jié)晶產(chǎn)物進行脫水。得到0.27g期望的化合物。MH+-550;tr-12.4(方法2)iHNMR:DMSO-d6:S(ppm):1.2-1.9:m:12H;2.02:s:3H;2.3:mt:1H;4.4:d:2H;6.9-7.7:m:7H;8.4:t:1H。實施例3:第3號化合物N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3_曱基-2-塞吩基]曱基-3-(三氟甲基)苯磺酰胺.(U5g在制備8.1得到的化合物、0.2g3-(三氟甲基)苯磺酰氯和0.32ml三乙胺在20mlDCM中的混合物在TA下攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用AcOEt提取，該有機相用水洗滌，用Na;jS04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，使用劑DCM/AcOEt混合物(90/10;v/v)洗脫。得到0.25g期望的化合物。MH+=632;什=12.28(方法2)力匪R:DMSO-d6:5(ppm):1.9:s:3H;4.3:s:2H;6.7-8.2:m:11H;8.65:se:1H。實施例4:第4號化合物N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-2-噢吩基曱基-2—曱基己酰胺。0.35g在制備8.1得到的化合物、0.35ml三乙胺、0.11g2-曱基己酸和0.29gTBTU在20mlDCM中的混合物在TA下攪拌48小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用AcOEt提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。得到0.3g結(jié)晶的期望化合物。MH=538;&=12.71(方法1)力匪R:DMSO-d6:S(ppm):0.8:t:3H;1.0:d:3H;1.05-1.65:m:6H;2.05:s:3H;2.25:mt:1H;4.45:mt:2H;6.9-7.7:m:7H;8.55:t:1H。實施例5:第5號化合物N-[[4-(4_氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2_塞吩基曱基]-2，2-二甲基丙酰胺.0.35g在制備8.2得到的化合物、0.35ml三乙胺和O.llml2,2-二甲基丙酰氯在20mlDCM中的混合物在室溫下攪拌2小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。在醚/異醚混合物中結(jié)晶后得到0.3g期望的化合物。力匪R:DMSO-d6:8(ppm):1.12:s:9H;2.03:s:3H;4.43:d:2H;7.07:d:2H;7.24-7.40:m:4H;7.58:se:1H;8.19:t:1H。實施例6:第6號化合物N-[[4_(4-氯苯基)_5-(2,4-二氯苯基)-3_甲基_2_塞呤基]甲基-2-乙基丁酰胺.0.35g在制備8.2得到的化合物、0.35ml三乙胺和0.12g2-乙基丁酰氯在20mlDCM中的混合物在室溫下攪拌2小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，該殘留物用0.5NHC1溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。在異醚中結(jié)晶后得到0.3g期望的化合物。力匪R:DMSO-d6:8(ppm):0.81:t:6H;1.42:mt:4H;1.91—2.15:m:4H;4.47:d:2H;7.07:d:2H;7.22—7.44:m:4H;7.61:d:1H;8.50:t:1H。實施例7:第7號化合物N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-塞吩基〗甲基]-1-曱基環(huán)丙烷曱酰胺。0.35g在制備8.2得到的化合物、0.35ml三乙胺、0.09g1-曱基環(huán)丙烷羧酸和0.3gTBTU在30mlDCM中的混合物在室溫下攪拌12小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。在異醚中結(jié)晶后得到0.2g期望的化合物。^匪R:DMSO-d6:S(ppm):0.53:q:2H;0.97:q:2H;1.27:s:3H;2.05:s:3H;4.43:d:2H;7.07:d:2H;7.25—7.43:m:4H;7.59:d:1H;8.25:t:1H。實施例8:第8號化合物N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-塞吩基曱基-4-(三氟曱基)苯曱酰胺。0.35g在制備8.1得到的化合物、0.17g4-(三氟曱基)苯曱酰氯和0.32ml三乙胺在20mlDCM中的混合物在室溫攪拌一夜。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，先用庚烷，然后用直到(卯/10;v/v)的庚烷/AcOEt混合物洗脫。得到0.3g期望的化合物。iHNMR:DMSO—d6:S(ppm):2.12:s:3H;4.68:d:2H;7.02:d:2H;7.25-7.41:m:2H;7.49:d:2H;7.59:d:1H;7.87:d:2H;8.09:d:2H;9.44:t:1H。實施例9:第9號化合物N-[[4-(4-氯苯基)_5-(2,4-二氯苯基)-3_甲基-2-壘吩基]甲基l-2-曱基丙烷-2-亞磺酰胺.0.3g在制備8.2得到的化合物、0.12g2-甲基丙烷-2-亞磺酰氯和OJml三乙胺在20mlDCM中的混合物在室溫下攪拌2小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，先用DCM，然后使用直到(卯/10;v/v)的DCM/AcOEt混合物洗脫。得到0.2g期望的化合物。力匪R:DMSO-d6:5(ppm):1.16:s:9H;2.03:s:3H;4.36:mt:2H;6.03:t:1H;7.07:d:2H;7.22—7.47:m:4H;7.60:d:1H。實施例10:第IO號化合物N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-2-逸吩基曱基—2-曱基丙烷-2—磺酰胺.0.35g笫9號化合物和(Ug3-氯過苯曱酸在20mlDCM中的混合物在室溫攪拌l小時。然后添加10%NaHC03溶液，用DCM提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，用DCM洗脫。在異醚中結(jié)晶后得到0.18g期望的化合物。力匪R:DMSO_d6:8(ppm):1.30:sr9H;2.03rs:3H;4.42:d:2H;7.08:d:2H;7.27-7.44:m:4H;7.62:d:1H;7.66:t:1H。實施例11:第11號化合物3-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基]甲基1—1，1—二乙基脲。0.35g在制備8.2得到的化合物、0.165ml二乙基氨基甲酰氯、O.lg4-二甲基氨基吡啶和O.llgK2C03在30mlDCM中的混合物在45"C加熱48小時。該反應(yīng)混合物進行真空濃縮，殘留物用水溶解，用醚提取，該有機相用Na2S04干燥，在真空下蒸去溶劑。該殘留物進行硅膠色譜純化，先用DCM，然后用直到(97.5/2.5;v/v)的DCM/MeOH混合物洗脫。得到0.25g期望的化合物。力匪R:DMSO_d6:5(ppm):1.03:t:6H;2.05:s:3H;3.22:q:4H;4.41:d:2H;6.95:t:1H;7.07:d:2H;7.24-7.44:m:4H;7.59:d:1H。下表說明本發(fā)明某些化合物實例的化學(xué)結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>在M.Rinaldi-Carmona等人(《FEBSLetters》，1994，趟，240-244)描述的實驗條件下，式(I)化合物對大麻化學(xué)成分CBt受體具有活體外的非常好的親和力(ic50《5.1071^)。按照如M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1995，2IQ，13973-13980，M.Rinaldi-Carmona等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》，1996，亂871-878和M.Bouaboula等人，《J.Biol.Chem.》，1997，m，22330-22339所描述的腙戒酸鹽-環(huán)化酶抑制模型得到的結(jié)果，證明了式(I)化合物拮抗的性質(zhì)。式(I)化合物的毒性與它們用作藥物是相容的。因此，根據(jù)另一個方面，本發(fā)明的目的是藥物，它們含有式(I)化合物，或這種化合物與在藥學(xué)上可接受酸的加成鹽，或式(I)化合物的溶劑化物或水合物。于是，本發(fā)明的化合物可以用于人或動物，治療或預(yù)防涉及大麻化學(xué)成分CB!受體的疾病。例如，非限制性地，這些式(I)化合物用作向精神藥物，主要用于治療精神病學(xué)紊亂，其中包括焦慮、抑郁，體液障礙、失眠、譫妄障礙、強迫觀念障礙、一般精神病、精神分裂癥、多動兒童(MBD)的注意力和活動過度障礙(TDAH)，以及用于治療與使用精神藥物相關(guān)的障礙，特別在濫用藥物和/或依賴藥物，其中包括酒依賴性和煙堿依賴性的情況下。本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療偏頭痛、應(yīng)激、心身源疾病、驚恐、癲癇發(fā)作、運動障礙，特別地運動障礙或帕金森病、發(fā)抖和肌張力障礙的藥物。本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療記憶障礙、認知障礙的藥物，特別地用作治療老年性癡呆，阿爾茨海默疾病的藥物，以及用作治療注意力或驚醒癥障礙的藥物。此外，這些式(I)化合物可以用作治療缺血、顱創(chuàng)傷，治療神經(jīng)變性疾病，其中包括舞蹈癥、亨廷頓舞蹈癥、圖雷特綜合癥的神經(jīng)保護劑。本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療疼痛神經(jīng)病疼痛、外周急性疼痛、發(fā)炎性慢性疼痛的藥物。本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療食欲、欲望(糖、碳水化合物、麻醉藥、醇類或任何刺激欲念的物質(zhì))和/或飲食行為障礙的藥物，特別用作治療肥胖癥或善饑的藥物，以及用作治療n型糖尿病或非胰烏素依賴型糖尿病和用作治療脂肪代謝障礙、代謝綜合癥的藥物。于是，本發(fā)明的這些式(I)化合物用于治療肥胖癥和與肥胖癥相關(guān)的風(fēng)險，特別是心血管風(fēng)險。此外，本發(fā)明的這些式(I)化合物可以用作治療胃-腸障礙、腹瀉障礙、潰瘍、嘔吐、膀胱和尿障礙、內(nèi)分泌腺源障礙、心血管障礙、高血壓、出血性休克、膿毒性休克、慢性肝硬化、肝皮脂腺病、脂肪肝、患慢性肝病人的腦病、哮喘、雷諾綜合癥、青光眼、生育力障礙、炎癥現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病，特別是自身免疫和神經(jīng)炎癥的免疫系統(tǒng)疾病，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、引起脫髓鞘作用的疾病、板狀硬化癥、傳染性的和病毒性的疾病，例如腦炎、腦血管意外的藥物以及用作抗癌化治、治療格-巴綜合癥和治療骨質(zhì)疏;松癥的藥物。根據(jù)本發(fā)明，這些式(I)化合物更特別地用于治療精神病障礙，特別地精神分裂癥、多動兒童(MBD)的注意力與活動過度障礙(TDAH);用于治療欲望和月巴胖癥障礙；治療記憶、i人知缺陷；用于治療酒依賴性、煙堿依賴性，即斷酒、斷煙。根據(jù)其中一個方面，本發(fā)明涉及式化合物(I)，該化合物在藥物上可接受的鹽以及它們的溶劑化物或水合物在治療前面指出的障礙和疾病中的用途。根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，它們含有作為活性組分的本發(fā)明化合物。這些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明化合物，或該化合物在藥物上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。所述的賦形劑可以根據(jù)藥物劑型和期望的給藥方式選自本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的常用賦形劑。在口服、舌下、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、外用、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，上式(I)的活性組分或其可能的鹽、溶劑化物或水合物可以與通常的藥物賦形劑混合，以單位給藥劑型為動物或人給藥，用于預(yù)防或治療上述障礙或疾病。適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥劑型包括口服劑型，例如片劑、軟膠嚢或硬膠嚢、粉劑、顆粒劑和口服液或懸液，舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)、鼻內(nèi)通過吸入給藥劑型，外用、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥劑型、直腸給藥劑型和植入物。對于外用，可以在乳劑、凝膠、軟膏或洗劑中使用本發(fā)明的化合物。作為實例，本發(fā)明化合物呈片劑的單位給藥劑型可含有下述組本發(fā)明化合物50.0mg甘露糖醇223.75mg交聯(lián)羧曱纖維素鈉6.0mg玉米淀粉15.0mg羥丙基曱基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.0mg口服時，每天給藥的活性組分劑量可以達到0.01-100mg/kg，分一次或多次給藥，優(yōu)選地0.02-50mg/kg?？赡苡袆┝炕蚋呋虻投己线m的特別情況；這樣一些劑量不超出本發(fā)明范圍。根據(jù)慣例，每個病人的合適劑量應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)給藥方式、所述病人的體重和反應(yīng)確定。才艮據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還涉及上述疾病的治療方法，它包括讓病人服用有效劑量的本發(fā)明化合物或其中一種在藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。權(quán)利要求1.符合下式的化合物式中-X代表-SO-，-SO2-，-R1代表·(C1-C7)烷基；·(C3-C12)非芳族碳環(huán)基，它未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；·(C3-C7)環(huán)烷基甲基，它未被取代或其碳環(huán)被(C1-C4)烷基取代一次或多次；·苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、S(O)nAlk基團、(C1-C4)烷基羰基基團；或選自苯基、苯氧基、吡咯基、咪唑基、吡啶基或吡唑基，所述的基團未被取代或被(C1-C4)烷基取代一次或多次；·芐基，它未被取代或其苯基被取代基單或雙取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基，或在α位被一個或兩個類似或不同的基團取代，該基團選自(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基；·苯基乙基，它未被取代或其苯基被取代基單或雙取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基；·二苯甲基；二苯甲基甲基；·芳族雜環(huán)基，它選自吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吲哚基，它未被取代或被取代基取代一次或多次，該取代基獨立選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基；-R2代表氫原子或(C1-C3)烷基；-R3代表(C1-C5)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；-R4代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；-R5代表苯基，它未被取代或被取代基單-、二-或三取代，該取代基獨立選自鹵素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或S(O)nAlk基團；-R6代表氫原子或(C1-C3)烷基；-n代表0、1或2；-Alk代表(C1-C4)烷基，以及它們的水合物或溶劑化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-CO-，取代基Ri-Rs是如權(quán)利要求1的式(I)化合物中所定義的；以及它們的水合物或溶劑化物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-S02-，取代基Ri-Rs是如權(quán)利要求1的式(I)化合物中所定義的；以及它們的水合物或溶劑化物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-CON(R6)-，取代基Ri-R6是如權(quán)利要求l的式(I)化合物中所定義；以及它們的水合物或溶劑化物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-COO-，取代基Ri-Rs是如權(quán)利要求1的式(I)化合物中所定義的；以及它們的水合物或溶劑化物。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，式中-X-代表基-SO-，取代基R-R5是如權(quán)利要求1的式(I)化合物中所定義的；以及它們的水合物或溶劑化物。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述的式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基團、-S02-基團、-SO-基團或-CON(CH2CH3)-基團；-Ri代表.1-乙基丙基、l-曱基戊基、叔-丁基、乙基；.環(huán)庚基、1-曱基環(huán)丙基；.3-(三氟曱基)苯基、4-(三氟曱基)苯基；-R2代表氫原子；-R3代表曱基；-R4代表4-溴苯基、4-氯苯基；-Rs代表2，4-二氯苯基；以及它們的的水合物或溶劑化物。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述的式(I)化合物，式中-X代表-CO-基團或-S02-基團；-Ri代表.1-乙基丙基、1-曱基戊基；.環(huán)庚基；3-(三氟曱基)苯基；-R2代表氫原子；-R3代表曱基；-R4代表4-溴苯基；-Rs代表2，4-二氯苯基；以及它們的的水合物或溶劑化物。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的式(I)化合物，它選自-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基]曱基]-2-乙基丁酰胺；-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-2-瘞吩基]甲基]環(huán)庚烷曱酰胺；-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基曱基]-3-(三氟曱基)苯磺酰胺；-N-[[4-(4-溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3_曱基-2-塞吩基1曱基-2-曱基己酰胺；-N-[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3_曱基-2-蓉吩基]曱基I_2，2-二甲基丙酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-2-塞吩基]曱基]-2-乙基丁酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-2-塞吩基]曱基-1-曱基環(huán)丙烷甲酰胺；-N-[[4-(4_溴苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3-曱基-2-壘吩基曱基-4-(三氟曱基)苯曱酰胺；-N_[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-曱基-2-蓉吩基]曱基]—2—曱基丙烷-2-亞磺酰胺；-N-[[4-(4-氯苯基)-5-(2,4-二氯苯基)-3_曱基-2-塞呤基曱基—2—曱基丙烷—2-磺酰胺；-3-[[4-(4-氯苯基)-5-(2，4-二氯苯基)-3-曱基-2-蓉吩基]甲基]-l，l-二乙基脲；以及它們的的水合物或溶劑化物。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述式(I)化合物的制備方法，其特征在于如下處理下式化合物式中R2、R3、R4和Rs是如權(quán)利要求l的式(I)化合物所限定的-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CO-基團時，使用下式的酸或這種酸的官能衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>則式中Ri是如權(quán)利要求1的式(I)化合物所限定的；-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-S02-基團時，使用下式磺?；?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)式中A是如權(quán)利要求l的式(I)化合物所限定的，Hal代表由素原子；-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-CON(R6)-基團時，使用下式卣曱酸酯HalCOOAr(V)式中Hal代表卣素原子，Ar代表苯基或4-硝基苯基，得到下式中間化合物CI^-N-COOAx式中R2、R3、R4和Rs是如權(quán)利要求1的式(I)化合物所限定的，然后讓它與下式胺進4亍反應(yīng)HN(R6)Ri(VII)式中&和R6是如權(quán)利要求1的式(I)化合物所限定的；-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-COO-基團時，使用下式卣曱酸酯HalCOO-(XXIV)式中Hal代表卣素原子，Ri是如權(quán)利要求l的式(I)化合物所限定的，-或者當(dāng)應(yīng)該制備式(I)化合物，式中-X-代表-SO-基團時，使用下式亞磺酰卣Hal-SO-(XXV)式中Ri是如權(quán)利要求l的式(I)化合物所限定的，Hal代表卣素原子。11.藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，或式(I)化合物的水合物或溶劑化物。12.藥物組合物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物，這種化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種在藥物上可接受的賦形劑。13.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項權(quán)利要求所述的式(I)化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和預(yù)防欲望障礙、胃-腸道障礙、發(fā)炎現(xiàn)象、免疫系統(tǒng)疾病、精神病障礙、酒依賴性、煙堿依賴性。全文摘要本發(fā)明的目的是符合式(I)的化合物，式中-X代表基團-C-，-SO₂-，-C-N(R₆)-，-C-O-；R₁代表(C₁-C₇)烷基；(C₃-C₇)環(huán)烷基甲基，它未被取代或其碳環(huán)被(C₁-C₄)烷基取代一次或多次；未被取代或被單-、二-或三取代的苯基，未被取代或被單或雙取代的芐基，吲哚基；R₂代表氫原子或(C₁-C₃)烷基；R₃代表(C₁-C₅)烷基或(C₃-C₇)環(huán)烷基；R₄代表未被取代或被單-、二-或三取代的苯基；R₅代表未被取代或被單-、二-或三取代的苯基；R₆代表氫原子或(C₁-C₃)烷基，制備方法與作為大麻化學(xué)成分的CB₁受體拮抗藥的用途。文檔編號A61P25/18GK101107239SQ200580047115公開日2008年1月16日申請日期2005年12月21日優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日發(fā)明者C·康基,F·巴思,J·-P·杜考克斯,M·里納爾迪-卡莫納申請人:賽諾菲-安萬特