專利名稱：包含毒蕈堿性受體拮抗劑和另一種活性成分的藥物產(chǎn)品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物活性物質(zhì)的組合，其用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
背景技術(shù)：
肺的本質(zhì)功能要求一種脆弱的結(jié)構(gòu)廣泛暴露于包括污染物、微生物、變應(yīng)原 (allergen)和致癌物在內(nèi)的環(huán)境中。起因于生活方式選擇和遺傳組成的相互作用的宿主因素影響了對(duì)這種暴露的響應(yīng)。對(duì)肺的傷害或感染能夠產(chǎn)生廣泛的呼吸系統(tǒng)疾病。這些疾病中的多種具有巨大的公共衛(wèi)生重要性。呼吸系統(tǒng)疾病包括急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征(ARDQ、職業(yè)性肺病、肺癌、結(jié)核、纖維化、塵肺、肺炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常見的呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘。哮喘一般被定義為氣道的炎性病癥，其臨床癥狀由間歇性氣流阻塞引起。其臨床特征為喘鳴、呼吸困難和咳嗽的發(fā)作。它是一種慢性衰竭性病癥，其患病率和嚴(yán)重性似乎一直在增加。據(jù)估計(jì)在發(fā)達(dá)國家的人口中，15%的兒童和5% 的成人患有哮喘。因此，治療應(yīng)該針對(duì)癥狀的控制，從而使正常的生活成為可能，同時(shí)為治療根本性炎癥提供基礎(chǔ)。COPD是表示一大類能夠干擾正常呼吸的肺病的術(shù)語。目前的臨床準(zhǔn)則將COPD定義為以不完全可逆的氣流受限為特征的病癥。氣流受限通常既是進(jìn)行性的，又與肺對(duì)有害顆粒和氣體的異常炎性響應(yīng)有關(guān)。上述顆粒和氣體的最重要貢獻(xiàn)來源至少在西方世界是吸煙。COPD患者具有多種癥狀，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成過多；上述癥狀源于大量細(xì)胞腔隙(包括嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞)的功能障礙。COPD涵蓋的兩種最重要的病癥是慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是支氣管的長期炎癥，其導(dǎo)致粘液生成增加及其它變化?；颊叩陌Y狀為咳嗽和咳痰。慢性支氣管炎可引起更頻繁和更嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)感染、支氣管變窄和堵塞、呼吸困難和能力喪失。肺氣腫是影響肺泡和/或最小支氣管末梢的慢性肺病。肺喪失其彈性，因此肺的這些區(qū)域變得腫大。這些腫大的區(qū)域困住陳腐的氣體，且不能有效地使陳腐的氣體與新鮮的空氣進(jìn)行交換。這導(dǎo)致呼吸困難，且可能導(dǎo)致對(duì)血液的供氧不足。肺氣腫患者的主要癥狀是呼吸短促。用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的治療劑包括毒蕈堿性拮抗劑。毒蕈堿性受體是一個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族，其具有五種家族成員禮、112、113、114和禮。在這五種毒蕈堿性亞型中，已知三種(Mp M2和M3)對(duì)人肺組織具有生理學(xué)作用。副交感神經(jīng)是人氣道中反射性支氣管收縮的主要途徑，且通過釋放乙酰膽堿到毒蕈堿性受體上來調(diào)節(jié)氣道張力。氣道張力在患有呼吸系統(tǒng)病癥例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中是增加的，因此已開發(fā)出毒蕈堿性受體拮抗劑以用于治療氣道疾病。毒蕈堿性受體拮抗劑(在臨床實(shí)踐中通常稱為抗膽堿能藥)作為針對(duì)COPD個(gè)體的一線治療已得到廣泛的接受，且其用途已在文獻(xiàn)中深入報(bào)道(例如 Lee 等人，Current Opinion in Pharmacology 2001，1，223—229)。盡管用毒蕈堿性拮抗劑進(jìn)行的治療可得到重要的益處，但這些藥物的效力通常遠(yuǎn)不能令人滿意。此外，鑒于呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘和COPD的復(fù)雜性，單獨(dú)的任意一種調(diào)節(jié)劑不可能令人滿意地治療所述疾病。因此，醫(yī)學(xué)上迫切需要針對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病例如COPD和哮喘的新療法，特別是具有疾病改善潛力的療法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供藥物產(chǎn)品，其以組合形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為選自以下的毒蕈堿性拮抗劑(R)-I-[5-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R)-I-[3-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3-(3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1-[3-(羥基-二苯基-甲基)_異噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3_(羥基-二苯基-甲基)_異噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-I-[3-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)_異噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2.2.2]辛烷X;其中X表示可藥用一價(jià)酸或多價(jià)酸的陰離子，所述第二活性成分選自i)磷酸二酯酶抑制劑ii)趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑iii)激酶功能抑制劑iv)蛋白酶抑制劑ν)留類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑vi)非留類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑vii)嘌呤受體拮抗劑。如果本發(fā)明毒蕈堿性拮抗劑與上述第二活性成分聯(lián)用，則可在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中觀察到有益的治療作用。當(dāng)將所述兩種活性物質(zhì)同時(shí)給藥(在單一的藥物制劑中或經(jīng)由分開的藥物制劑)或經(jīng)由分開的藥物制劑依次或分開給藥時(shí)，可觀察到有益作用。本發(fā)明藥物產(chǎn)品可為例如以混合物形式包含第一活性成分和第二活性成分的藥物組合物?？蛇x擇地，所述藥物產(chǎn)品可為例如試劑盒，其包含第一活性成分的制劑和第二活性成分的制劑及任選的有關(guān)向有此需要的患者同時(shí)、依次或分開給藥所述制劑的說明書。本發(fā)明組合中的第一活性成分為選自以下的毒蕈堿性拮抗劑(R)-I-[5-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-[1，3，4]噁二唑_2_基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2.2.2]辛烷X;(R)-1-[3- ((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]_3_ (3_氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；
(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)_1_[3_(羥基-二苯基-甲基)-異噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3_(3-氟-苯基硫基)-1-[3_(羥基-二苯基-甲基)_異噁唑_5_基甲基]-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-I-[3-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)_異噁唑-5-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可藥用一價(jià)酸或多價(jià)酸的陰離子。本發(fā)明毒蕈堿性拮抗劑選自共同未決的申請(qǐng)PCT/GB2008/000519 (TO 2008/099186)中描述的一類新化合物，所述化合物對(duì)M3受體表現(xiàn)出高效力。所述毒蕈堿性拮抗劑的名稱為基于實(shí)施例中描述的結(jié)構(gòu)由Beilstein Autonom2000命名軟件包(MDL Information Systems Inc.)生成的 IUPAC 名稱，且立體化學(xué)根據(jù) CahnHngold-Prelog 系統(tǒng)來指定。例如，名稱(R)-1_[3-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷由以下結(jié)構(gòu)來生成
權(quán)利要求
1.一種藥物產(chǎn)品，其以組合方式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為選自以下的毒蕈堿性拮抗劑(R)-I-[5-((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)_[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-3-(4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X;(R)-1-[3- ((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3- (3-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-3-(3-氟-4-甲基-苯氧基)-1_[3-(羥基-二苯基-甲基)_異噁唑-5-基甲基]-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R) -3- (3-氟-苯基硫基)-1-[3-(羥基-二苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-1-氮鐵-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；(R)-1-[3- ((R)-環(huán)己基-羥基-苯基-甲基)-異噁唑-5-基甲基]-3- (4-氟-苯氧基)-1-氮鐺-二環(huán)[2. 2. 2]辛烷X ；其中X表示可藥用一價(jià)酸或多價(jià)酸的陰離子；及所述第二活性成分選自 i)磷酸二酯酶抑制劑， )趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑iii)激酶功能抑制劑，iv)蛋白酶抑制劑，ν)甾類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，vi)非留類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，及vii)嘌呤受體拮抗劑。
2.權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中所述第一活性成分為毒蕈堿性拮抗劑，其為溴化物鹽。
3.權(quán)利要求1或2的產(chǎn)品，其中所述第二活性成分為CCRl拮抗劑。
4.權(quán)利要求3的產(chǎn)品，其中所述第二活性成分為CCRl拮抗劑，其選自 N-{2-[((2S)-3-{[l-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}_2_羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺；N- {5-氯-2- [ ((2S) -3- {[1- (4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基} _2_羥基-2-甲基丙基) 氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺；2- {2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H，3H-螺[1-苯并呋喃 _2，4，-哌啶]-1，-基)-2-羥基丙基]氧基} -4-[(甲基氨基)羰基]苯氧基} -2-甲基丙酸； 或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求4的產(chǎn)品，其中所述第二活性成分為N-{2-[((2S)-3-{[l-(4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基}-2_羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求4的產(chǎn)品，其中所述第二活性成分為N-{5-氯-2- [ ((2S) -3- {[1- (4-氯芐基)哌啶-4-基]氨基} -2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺或其可藥用
7.權(quán)利要求4的產(chǎn)品，其中所述第二活性成分為2-{2-氯-5- {[ (2S) -3- (5-氯-1，H， 3H-螺[1-苯并呋喃-2，4’_哌啶]-1’-基)-2-羥基丙基]氧基}-4-[(甲基氨基)羰基] 苯氧基}-2_甲基丙酸或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述第二活性成分為留類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的產(chǎn)品在制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病為慢性阻塞性肺病。
11.治療呼吸系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者同時(shí)、依次或分開給藥(a)一定劑量(治療有效劑量)的第一活性成分，其為權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中定義的毒蕈堿性受體拮抗劑；和(b)一定劑量(治療有效劑量)的第二活性成分，其如權(quán)利要求1中定義。
12.—種試劑盒，其包含第一活性成分的制劑和第二活性成分的制劑及任選的有關(guān)向有此需要的患者同時(shí)、依次或分開給藥所述制劑的說明書，所述第一活性成分為權(quán)利要求1 或權(quán)利要求2中定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，所述第二活性成分如權(quán)利要求1中定義。
13.一種藥物組合物，其以混合物形式包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分為權(quán)利要求1或權(quán)利要求2中定義的毒蕈堿性受體拮抗劑，所述第二活性成分如權(quán)利要求1中定義。
全文摘要
本發(fā)明提供藥物產(chǎn)品、試劑盒或組合物，所述藥物產(chǎn)品、試劑盒或組合物包含第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分選自毒蕈堿性受體拮抗劑，及所述第二活性成分選自磷酸二酯酶抑制劑、趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑、激酶功能抑制劑、蛋白酶抑制劑、甾類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑、非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑和嘌呤受體拮抗劑，所述藥物產(chǎn)品、試劑盒或組合物用在呼吸系統(tǒng)疾病例如慢性阻塞性肺病和哮喘的治療中。
文檔編號(hào)C07D261/08GK102202665SQ200980140322
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月12日
發(fā)明者尼古拉斯·C·雷, 艾倫·J·納丁, 芭芭拉·G·阿維塔比爾 申請(qǐng)人:帕爾梅根治療(協(xié)同)有限公司, 阿斯利康(瑞典)有限公司