專利名稱：具有毒蕈堿 m 3受體拮抗劑活性、用于治療入慢性支氣管阻塞、哮喘和膀胱過動的新型環(huán) ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)狀氨基醇的取代烷基酯類化合物、所述化合物制備 方法、含有所述化合物的藥物組合物、所述藥物組合物的制備方法、 及它們的治療用途。
背景技術(shù)：
毒蕈堿受體(muscarinic rec印tor)為G蛋白偶聯(lián)的受體(GPCR)家族， 該受體家族具有5個家族成員即M卜M2、 M3、 M4和Ms。在這5種毒蕈堿受 體亞型中，已知有3種(Mi、 M2和M3)對人的肺組織產(chǎn)生生理作用。
副交感神經(jīng)是用于反射人呼吸道支氣管收縮的主要神經(jīng)傳導，并 通過將乙酰膽堿釋放到毒蕈堿受體中來調(diào)節(jié)呼吸道的緊張性(airway tone)。在患有諸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)之類的呼吸紊亂的患 者中，呼吸道緊張性增加，鑒于上述原因，已經(jīng)開發(fā)出毒蕈堿受體拮 抗劑來用于治療呼吸道疾病。毒蕈;威受體拮抗劑在臨床實踐中通常被 稱為抗膽堿能類，作為治療患有COPD的個體的一線治療方法，其已經(jīng) 獲得了廣泛的認可，且其用途已深入地闡述在有關(guān)文獻中(例如Lee等人, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229)。
當將毒蕈堿受體拮抗劑用于治療呼吸紊亂時，其通常以吸入方式 給藥。但是，當通過吸入方式進行給藥時，顯著比例的毒蕈堿受體拮 抗劑通常被吸收進入系統(tǒng)循環(huán)中，出現(xiàn)已報道的副作用，如口干。此 外，多數(shù)毒笨堿受體拮抗劑的作用持續(xù)時間相對較短，因此需要每天 多次給藥所述拮抗劑。這種每天多次劑量方案不僅對于患者不方便， 而且會由于患者沒有遵守頻繁重復的劑量時間表而帶來治療不充分的 重大風險。
因此，仍需要能夠阻斷毒蕈堿受體的新型化合物。具體地，仍然 需要當以吸入方式給藥時具有高的效力和減輕的全身副反應的新型毒
7蕈堿受體拮抗劑。而且，還需要當以吸入方式服藥時具有長的作用持 續(xù)時間、并且滿足每天1次或2次定量給藥的新的毒蕈堿性拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種式(i)化合物
W表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。惡唑基或5-6元雜芳 環(huán)，所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和5-6元雜芳環(huán) 中的每一個可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣
素、氰基、硝基、s(o)o.2r6、 nr7r8、 s(o)2nr9r1q、 c(o)nr"r12、 c(o)2r13、
nr14s(0)2r15、 nr16c(0)r17、 nr18c(0)2r19、 nr2()c(0)nr21r22、 0尺23和<^—6 烷基，其中C,-6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代 鹵素、羥基、Cw烷氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(d-6烷基)2;
112表示C3-5環(huán)烷基環(huán)，所述Cw環(huán)烷基環(huán)可以任選地被一個或多個獨 立選自下列的取代基取代鹵素、s(o)0-2r24、 nr25r26、 s(0)2nr27r28、 c(o)nr29r30、 nr31s(0)2r32、 nr33c(0)r34、 OR35和c^烷基，其中c"烷基 可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、 烷氧基、nh2、 nh(c,-6烷基)以及n(c^烷基)2;
R3表示C^烷基；
r4表示氫或Cw烷基；
rs表示氫或c,-6烷基；
r6、 r13、 r15、 r17、 r19、 r23、 r24、 r32、 1134和1135各自獨立地表示氬或
C^-6烷基，其中d-6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取
代卣素、羥基、C,-6烷氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(d-6烷基)2;
r7、 r8、 r9、 r10、 r11、 r12、 r14、 r16、 r18、 r20、 r21、 r22、 r25、 r26、 r27、 r28、 r29、 r3q、 r"和r"各自獨立地表示氫、C2-6羥烷基或d—6烷基， 其中C,—6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、
其中C,-6烷氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(d-6烷基)2;
或者R7與R8、 R9與R10、 R"與R12、 R2'與R22、 R25與R26、 R27與R28或R29
與113()中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂肪族雜環(huán)， 該脂肪族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣
素、羥基、C,—6烷基、C!—6羥烷基以及d-6卣代烷基；
以及x表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
式(I)化合物包含與季氮原子上的正電荷相連的陰離子x的等同物 (equivalent)。陰離子X可以是任何一價酸或多價(例如二價)酸的可藥用陰離 子。在本發(fā)明的一個實施方案中，X可以為無機酸的陰離子，例如X為氯離 子、溴離子、碘離子、硫酸根離子、硝酸根離子或磷酸根離子，或X可以為 合適的有機酸的陰離子，例如X為乙酸根離子、馬來酸根離子、富馬酸根離 子、檸檬酸根離子、草酸根離子、琥珀酸根離子、酒石酸根離子、曱磺酸 根離子或?qū)醣交撬岣x子。
應當理解的是，本發(fā)明的某些化合物可以以溶劑化物(例如水化物)以及 非溶劑化物的形式存在。應該理解的是，本發(fā)明涵蓋了所有這樣的溶劑化 形式。式(I)所示的某些化合物能夠以立體異構(gòu)的形式存在。應當理解的是， 本發(fā)明涵蓋了式(I)化合物的所有幾何異構(gòu)體和光學異構(gòu)體，并且所述異構(gòu) 體的混合物包括消旋體。互變異構(gòu)體及其混合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一個方 面。
在本說明書的上下文中，術(shù)語"雜芳環(huán)"是指含有至少一個雜原子的 芳香環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫。本發(fā)明的5-6元雜芳環(huán)的實例包括 噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、魂、唑基、。惡 二唑基、咪唑基、異。惡唑基、異噻唑基、吡唑基和三唑基。術(shù)語"脂肪族 雜環(huán)"是指含有至少一個雜原子的非芳香環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫。 本發(fā)明的4-8元脂肪族雜環(huán)的實例包括吡咯烷基、哌咬基、哌嗪基、嗎啉 基、高派。秦基、高哌咬基和氮雜環(huán)丁烷基。
除非另作說明，否則在本說明書的上下文中，烷基和烷基部分可 以為直鏈或支鏈，并且包括(例如)曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基或叔丁基。環(huán)烷基是單環(huán)的，例如環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)戊 基或環(huán)丁基。卣素為(例如)氟、氯或溴。
在本說明書的上下文中，當提到基團可以任選地被一個或多個取
9代基取代時，則所述基團可以是未被取代的或取代的；當所述基團為
取代的基團時，其通常被1個、2個或3個取代基取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R'表示苯基、吡啶基或噻吩基，其
中苯基、吡咬基或p塞吩基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代
基取代卣素、氰基、羥基、Cw烷氧基、SCM烷基、S02CM烷基、麗2、
NH(C,—4烷基)、N(d-4烷基)2和Cb6烷基,—其中Cw烷基可以任選地被一個或
多個獨立選自下列的取代基取代囟素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)和N(d-4
烷基)2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，Ri表示苯基、吡啶基或噻吩基，其 中苯基、吡咬基或p塞吩基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代
基取代卣素、氰基、羥基、CM烷氧基、SCM烷基、S02CM烷基和C,-4烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示苯基或吡啶基，其中苯基或 吡啶基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥
基、C,-6烷氧基、NH2、 NH(C,-4烷基)、N(CM烷基)2和C!-6烷基，其中C,-6烷
基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、NH2、 NH(C,—4烷基)和N(CM烷基)2。在本實施方案的其它方面中，R'表示苯基或 吡啶基，其中苯基或吡啶基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取 代基取代卣素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)和N(Cw烷基)2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，W表示苯基，其中苯基可以任選地 被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、氰基、羥基、C"烷氧
基、SC卜4烷基、S02C,-4烷基、NH2、 NH(CM烷基)、N(d-4烷基)2和C,-6烷基，
其中C,-6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、 羥基、NH2、 NH(CM烷基)和N(d-4烷基)2。在本實施方案的其它方面中，R1 表示笨基，所述苯基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取 代卣素、氰基、羥基、CM烷氧基、SQ-4烷基、S02Cw烷基、NH2、 NH(Cm
烷基)、N(CL4烷基)2和CM烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R"表示苯基，其中所述苯基可以任 選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、氰基、羥基、CM
烷氧基、SCM烷基、S02Cw烷基和d-4烷基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R)表示吡啶基，其中所述吡啶基可
10以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、氰基、幾基、 C,—6烷氧基、SCm坑基、S02CM烷基、NH2， NH(cm烷基)、N(d—4烷基)2和
C,—6烷基，其中Q-6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取
代鹵素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)和N(CM烷基)2。在本實施方案的其它 方面中，Ri表示吡啶基，其中所述吡咬基可以任選地被一個或多個獨立 選自下列的取代基取代卣素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)和N(CL4烷基)2。 在本發(fā)明的一個實施方案中，R'表示噻吩基，其中所述噻吩基可以 任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、氰基、羥基、 C,—6烷氧基、SC,—4烷基、S02C,—4烷基、NH2、 NH(cm烷基)、N(C,4烷基)2和 Cw烷基，其中d—6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取 代卣素、羥基、NH2、 NH(d4烷基)和N(CM烷基)2。在本實施方案的其它 方面中，R^表示噻吩基，其中所述噻吩基可以任選地被一個或多個獨立 選自下列的取代基取代卣素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)和N(d-4烷基)2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R 表示C3—5環(huán)烷基環(huán)，所述(:3.5環(huán)烷
基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、 CV6烷氧基、NH2、 NH(CM烷基)、N(Cu4烷基)2和C,-6烷基，其中C"烷基可 以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代-.卣素、羥基、NH2、
NH(C,—4烷基)以及N(C,-4烷基)2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R 表示環(huán)戊基，所述環(huán)戊基可以任 選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、d-6烷氧基、 NH2、 NH(C，—4烷基)、N(CM烷基)2和C,-6烷基，其中C,-6烷基可以任選地被一 個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、NH2、 NH(CM烷基) 以及N(C"4烷基)2。在本實施方案的其它方面中，W表示環(huán)戊基，所述環(huán) 戊基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、 NH2、 NH(CM烷基)以及N(CM烷基)2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R 表示環(huán)丙基，所述環(huán)丙基可以任 選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代囟素、羥基、Cw烷氧基、 NH2、 NH(CM烷基)、N(Cw烷基)2和CL6烷基，其中&.6烷基可以任選地被一 個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、NH2、 NH(CM烷基) 以及N(Q—4烷基)2。在本實施方案的其它方面中，R 表示環(huán)丙基，所述環(huán) 丙基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代離素、羥基、NH2 、 NH(d—4烷基)以及N(CM烷基)2。在本發(fā)明的 一 個實施方案中，R2
表示環(huán)丁基，所述環(huán)丁基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代
基取代卣素、羥基、Cw烷氧基、NH2、 NH(Cm坑基)、N(C—4烷基)2和
Q-6烷基，其中Cu6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取
代鹵素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)以及N(CM烷基)2。在本實施方案的其 它方面中，f表示環(huán)丁基，所述環(huán)丁基可以任選地被一個或多個獨立選 自下列的取代基取代鹵素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)以及N(CM烷基)2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，W表示曱基、乙基或正丙基。在本 實施方案的其它方面中，RS表示曱基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，W表示氳、曱基、乙基或正丙基。 在本實施方案的其它方面中，R"表示甲基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，RS表示曱基、乙基或正丙基。在本 實施方案的其它方面中，RS表示曱基。
在本發(fā)明的 一個實施方案中，114和115各自獨立地表示曱基或乙基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，X表示氯離子、溴離子、碘離子、 富馬酸根離子。在本實施方案的其它方面中，X表示溴離子或碘離子。
在本發(fā)明的一個實施方案中，W表示苯基、吡啶基或噻吩基，其 中所述苯基、吡咬基或p塞吩基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的 取代基取代卣素、氰基、羥基、C^烷氧基、SC4烷基、S02CM烷基、 NH2、 NH(CM烷基)、N(CM烷基)2和C,—4烷氧基；112表示<:3_5環(huán)烷基環(huán)，所 述C3—5環(huán)烷基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵 素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)和N(CM烷基)2; W表示甲基；R"和RS各自 獨立地表示曱基或乙基；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。在 本實施方案的其它方面中，X表示氯離子、溴離子、碘離子或富馬酸 根離子。
本發(fā)明的化合物具有手性中心，其位于與每個R1、 112和113基團都鍵 合的碳原子上(即，2'位置)。本發(fā)明涵蓋了式(I)所示化合物的所有光學異構(gòu) 體以及它們的混合物(包括消旋體)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，位于2，位置處的手性中心具有R構(gòu)型。在 本發(fā)明的其它實施方案中，位于2，位置處的手性中心具有S構(gòu)型。
在其它實施方案中，本發(fā)明提供一種式(I)所示的光學純的化合物。在
12本說明書的上下文中，術(shù)語光學純是根據(jù)對映異構(gòu)體過量(e.e.)來定義的， 所述的對映異構(gòu)體過量由所存在的各對映異構(gòu)體的量之間的差值與這些對 映異構(gòu)體的總量之比來計算得到，以百分比表示。舉例說明，含有95%—種 對映異構(gòu)體以及5。/。另一種對映異構(gòu)體的制備物的對映異構(gòu)體過量(e.e.)為 90%[即，(95-5)/(95+5)x 100]。本發(fā)明的光學純化合物的e.e.為至少90。/。。在 本發(fā)明的一個實施方案中，光學純化合物的e.e.為至少95。/。。在本發(fā)明的其 它實施方案中，光學純化合物的e.e.為至少98。/。。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供具有2，r構(gòu)型的式(i)所示的光學純化 合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，提供具有2，S構(gòu)型的式(I)所示的光學純化合物。
在本發(fā)明的其它實施方案中，本發(fā)明提供式(IB)化合物
其中R'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。惡唑基或5-6元雜 芳環(huán)，所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。惡唑基和5-6元雜芳環(huán)中 的每個可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、
s(o)0-2r6、 nr7r8、 s(o)2nr9r10、 c(o)nr"r12、 c(o)2r13、 nr14s(o)2r15、
NR16C(0)R17、 NR18C(0)2R19、 NR20C(O)NR21R22、 01123和(^_6烷基，其中d-6 烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、 C"6烷氧基、NH2、 NH(C"烷基)以及N(d-6烷基)2;
W表示Cw環(huán)烷基環(huán)，其中所述Cw環(huán)烷基環(huán)可以任選地被一個或多個 獨立選自下列的取代基取代卣素、S(OV2R24、 NR25R26、 S(0)2NR27R28、 C(O)NR29R30、 NR3'S(0)2R32、 NR33C(0)R34、 OR35和d-6烷基，其中所述C,.6 烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、 C卜6烷氧基、NH2、 NH(C"烷基)以及N(C"烷基)2;
R3表示C,—6烷基；
R"表示氫或Q-6烷基；
R5表示氫或c!—6烷基；R6、 R13、 R15、 R17、 R19、 R23、 R24、 R32、 R"和R"各自獨立地表示氫或 C,-6烷基，其中Cw烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取 代鹵素、羥基、Cw烷氧基、NH2、 NH(d-6烷基)以及N(d-6烷基)2;
R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R14、 R16、 R18、 R20、 R21、 R22、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R"和R33各自獨立地表示氫、C2.6羥烷基或d.6烷基， 其中所述CL6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣 素、C,-6烷氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(C,-6烷基)2;或者R7與R8、 119與 R10、 R"與R12、 R"與R22、 R2^R26、 1127與1128或尺29與尺3()中任意一對與它們 兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂肪族雜環(huán)，該脂肪族雜環(huán)可以任選 地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、C,—6烷基、d.6 羥烷基以及C"6卣代烷基；
以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
在本發(fā)明的一個實施方案中，在式(IB)中，W表示苯基或吡啶基，其中 苯基或吡咬基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、 羥基、NH2、 NH(d-4烷基)和N(d-4烷基)2;尺2表示(:3.5環(huán)烷基環(huán)，該Cw環(huán)烷 基環(huán)可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、 NH2、 NH(CM烷基)和N(d-4烷基)2; 113表示曱基；114和115各自獨立地表示曱 基或乙基；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。在本實施方案的其 它方面中，X表示氯離子、溴離子、碘離子或富馬酸根離子。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物選自
4-{[(2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；?氧基]-l,l- 二曱基哌啶 #;X(4-[(2-Cyclopentyl-2-phenylpropanoyl)oxy]-1,1 -dimethylpiperidinium
X)，
4-[(2-環(huán)丙基-2-苯基丙?；?氧基]-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)X，
4-[(2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)-丙?；?氧基]-l,l-二曱基哌啶鎮(zhèn)X,
4-{[2-環(huán)戊基-2-(4-羥基苯基)丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶絲乂，
4-[(2-環(huán)丁基-2-苯基丙?；?氧基]-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)X，
4-{[2-環(huán)戊基-2-(4-甲氧基苯基)丙酰基]氧基}-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)X，
4- {[2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酰基]氧基}-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)X,
4-{[2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1，1-二曱基哌啶
錯X,
144-{[2-(3-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基)-l，l-二曱基哌啶錯X, 4-{[2-(4-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基)-l,l-二曱基哌啶鎮(zhèn)X， 4-{[2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基)-l,l-二曱基哌啶錯X， 4-{[2-(3-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基卜1,1-二曱基哌啶錯X， 4-([2-(3-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基)-l，l-二曱基哌啶錯X， 4-{[2-(4-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基}-1,1-二甲基哌啶鎮(zhèn)乂， 4-{[2-(4-曱磺?；交?-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶
鎮(zhèn)X,
4-{[2-(3-曱磺酰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶
絲X,
4-([2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基)-l,l-二曱基哌啶鎮(zhèn)X, 4-([2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基)-l,l-二曱基哌啶錯X， 4-{[2-(3-氟苯基)-t環(huán)戊基丙?；鵠氧基卜l，l-二曱基哌啶鎮(zhèn)X,和 4-{[2-(5-氯」塞吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙酰基]氧基}-1，1-二曱基哌啶
錄X,
其中x表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。上述實施方案中的可藥
用陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子和富馬酸根離子。應當理解的
是，上述實施方案的化合物可以為S異構(gòu)體的形式或R異構(gòu)體形式，或 者為它們的混合物(包括消旋體)。 '
在其它實施方案中，式(I)化合物選自
4-U(2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；鵠氧基)-l,l-二曱基哌啶鎮(zhèn)X, 4-{[(2!1)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；鵠氧基}-1,1-二甲基哌啶鎮(zhèn)乂， 4-([(2S)-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基)-l，l-二甲基哌啶錯X， 4-([(2R)-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基)-l，l-二曱基哌啶錯X, 4-([(2S)-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1，1-二曱基哌 啶錯X，
4-{[(2R)-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1，1-二曱基哌 啶鎮(zhèn)X，
4-([(2S)-(5-氯-噻吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶
錯乂5
4-{[(2R)-(5-氯-噻吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶
15錯X,
4-[(2S)-環(huán)丙基-2-苯基丙酰基]氧基]-l，l-二曱基哌啶絲X,和
4-[C2R)-環(huán)丙基-2-苯基丙酰基]氧基]-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)X，
其中X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。上述實施方案的可藥用
的陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子和富馬酸根離子。
在其它方面中，本發(fā)明提供一種式(I)所示化合物的制備方法，該
方法包括使式(IV)化合物或其d-6烷基酯、酸酐或酰基鹵與式(V)化合
物反應，得到式(II)化合物； 式(IV)化合物為
(IV)
其中R1、 R"和RS如式(I)所定義； 式(V)化合物為
<formula>formula see original document page 16</formula>(V)
其中R^如式(I)所定義; 式(II)化合物為
接著使生成的式(II)化合物與式RS-Y(III)化合物反應，其中Y為離去 基團(例如卣素)，并且R/如式(I)所定義；并且任選地進^f亍下述一個步驟或 多個步驟
將化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物， 與單價酸的陰離子或多價酸的陰離子形成可藥用鹽。 化合物(IV)與(V)的反應可以在合適的溶劑如曱苯或二氯曱烷存在的條 件下、在0至100。C溫度便利地進行。在本發(fā)明的一個實施方案中，化合物(IV)可以便利地采用酰基面(例如酰氯)形式，所述的?；湛梢酝ㄟ^在0至100 °C溫度使所述酸與合適的試劑(例如亞硫酰二氯或草酰氯)在合適的溶劑(例 如二氯甲烷或甲苯)中反應來制備。
化合物(II)與(III)的反應可以在合適的溶劑如二氯曱烷或乙腈存在的條
件下、在0至100。C溫度便利地進行。
式(IV)化合物可以通過以下反應便利地制備在合適的溶劑如四氬呋喃 或乙醚中使式(VI)化合物與堿如二異丙胺鋰或六曱基硅胺鈉反應；然后用式 R、LG所示的一類化合物進行處理，其中W如式(I)中所定義，LG為離去基 團例如溴離子、碘離子、曱基磺酸根離子或曱苯磺?；撬岣x子，其中 式(VI)化合物為
其中R^為曱基、乙基，或者OR錄為式(V)所示的基團。
隨后使所得化合物R^I^CHC02R^(Vn)與堿如二異丙胺鋰或六曱基硅
胺鈉在合適的溶劑如四氫呋喃或乙醚中反應、然后用式R3-LG(其中R 和LG
如上所定義)所示的一類化合物進行處理，生成式(IV)化合物。
可選擇地，可通過如下方式制備式(IV)化合物用三曱基碘化锍內(nèi)絲鹽
(其是通過用堿如氫化鈉在溶劑諸DMSO中處理三甲基碘化锍制備的)處理
式R o(vni)化合物來制備。隨后用酸或路易斯酸(如三氯化銥)在溶劑 (如四氬呔喃)中對所得產(chǎn)物進行處理得到進一步產(chǎn)物，然后用試劑(如亞氯 酸鈉)對所得進一步產(chǎn)物進行氧化得到酸，再用三曱硅烷基重氮曱烷在溶劑 混合物(如曱醇/四氬呋喃)中對上述所得酸進行處理而生成酯，或用酸如曱 苯磺酰基磺酸在曱醇中對所得酸進行處理，得到如上定義的式(VII)化合物。
可選擇地，可通過如下方式制備式(IV)化合物使用氯化曱氧基曱基(三
苯基磷鎮(zhèn))在合適的堿(如丁基鋰)中處理式(vm)化合物得到烯醇醚，然后用 酸(如曱酸)在合適的溶劑(如四氫呋喃)中處理所得烯醇醚得到進一步產(chǎn)物， 之后用試劑(如亞氯酸鈉)對所述進一步產(chǎn)物進行氧化得到酸，用三曱硅烷基 重氮曱烷在溶劑混合物(如曱醇/四氫呋喃)中對所得酸進行處理得到酯，或
17用酸(如曱苯磺?；撬?在曱醇中對所得酸進行處理，得到如上定義的式
(vn)化合物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應當理解的是，在本發(fā)明的方法中，在起始物或中 間體化合物中的官能團如羥基、羧基或氨基可能需要用保護基團保護。因 此，在式(I)化合物的制備過程中在某些階段可能涉及除去一個或多個保護
基團。與對官能團進行保護和脫保護的內(nèi)容在'Protectivegroups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W.greene and P.G.M. Wuts， Wiley-Interscience(1991) 和'Protectinggroups，, P丄K。Cienski,georg Thieme Verlag(1994)中有所描述。
可以采用本領(lǐng)域公開的方法或采用與本領(lǐng)域公開的方法類似的方法來 制備式(IV)化合物。例如，制備a-環(huán)烷基-a-笨基丙酸的方法在Zhumal Obshchei Khimii,(1964), 34(5),第1618-1621頁中有所描述。
式(V)化合物可以購買得到，或者可以采用文獻中記載的方法制備得到。
式(I)的光學純化合物可以通過例如下述方法制備使式(IV)的光學純化
合物與式(v)化合物反應生成式(n)所示的酯，隨后使式(ii)化合物與式(m) 化合物反應得到式(i)的光學純化合物。式(iv)所示的光學純化合物可以通過
以下方法制備使相應的外消旋酸或其C"6烷基酯、酸酐或?；u與合適的 輔助性化合物(例如(R)-4-芐基-2-。惡唑烷酮或(2R)-莰烷-10，2-磺內(nèi)酰胺)反應， 分離所得非對映異構(gòu)性酯的混合物(例如通過色譜法)，隨后除去輔助性化合 物得到式(IV)所示的光學純酸。
在本申請?zhí)岢鲋?，現(xiàn)有技術(shù)中沒有制備得到過式(II)化合物。此外， 這些非季銨化的化合物也顯示出抗膽堿能藥物的活性，并且用于治療尿路
病癥如膀胱過動癥。因此，本發(fā)明進一步提供一種式(n)化合物
R'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。惡唑基或5-6元雜芳環(huán)， 所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和5-6元雜芳環(huán)中的每一 個可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、氰基、硝
其中
18基、s(0)?！?r6、 nr7r8、 s(o)2nr9r10、 c(o)nr"r12、 c(o)2r13、 nr14s(o)2r15、
NR16C(0)R17、 NRI8C(0)2R'9、 NR20C(O)NR2'R22、 OR23和d—6烷基，其中C,.6 烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、 C,-6烷氧基、NH2、 NH(CL6烷基)以及N(d-6烷基)2;
112表示(:3.5環(huán)烷基環(huán)，所述C3.5環(huán)烷基環(huán)可以任選地被一個或多個獨 立選自下列的取代基取代卣素、S(O)0-2R24、 NR25R26、 S(0)2NR27R28、 C(0)NR29R3G、 NR31S(0)2R32、 NR33C(0)R34、 OR35和d—6烷基，其中C卜6烷基 可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、d.6 烷氧基、NH2、 NH(C,—6烷基)以及N(Q-6烷基)2;
R^表示CL6烷基；
R"表示氫或d—6烷基；
R6、 R13、 R15、 R'7、 R'9、 R23、 R24、 R32、 1134和尺35各自獨立地表示氫或 C6烷基，其中CL6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取
代鹵素、羥基、d-6烷氧基、NH2、 NH(d-6烷基)以及N(C)-6烷基)2;
R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R14、 R16、 R18、 R20、 R21、 R22、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R3G、 R"和R33各自獨立地表示氫、C2—6輕烷基或C卜6烷基， 其中CL6烷基可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、 Cw烷氧基、NH2、 NH(d-6烷基)以及N(C"烷基)2;
或者R7與R8、 R、R10、 R"與R12、 R"與R22、 R25與R26、 R27與R28或R29
與R"中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起可以形成4-8元脂肪族雜環(huán)， 所述脂肪族雜環(huán)可以任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵
素、羥基、C,—6烷基、d—6羥烷基和C,-6卣代烷基。
對于式(II)化合物，本發(fā)明的實施方案包括下述化合物，其中R1、 R2、 113和114各自如上文所述的、與本發(fā)明式(I)化合物有關(guān)的實施方案中所定義
的那樣。
在本發(fā)明的實施方案中，式(n)化合物選自
2-環(huán)戊基-2-笨基丙酸(1 -曱基p底。定-4-基)酯， 2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)丙酸(1 -曱基哌咬-4-基)西旨， 2-環(huán)戊基-2-(4-羥基苯基)丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-環(huán)丁基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨，2-環(huán)戊基-2-(p塞口分-2-基)丙酸(1 -曱基p底p定-4-基)酯， 2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙S交(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-(3 -溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(4-澳苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-甲基哌啶-4-基)酯， 2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(3 -氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(3-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(4-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙g交(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(4-曱基磺酰苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2_(3-曱基磺酰苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， 2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨， 2-(3-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯，和 2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨。 應當理解的是，本實施方案的化合物可以為S異構(gòu)體的形式或R異構(gòu)體 的形式，或者為它們的混合物，包括消旋體。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(II)化合物選自 (2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨， (2R)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， (2S)-2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， (2R)-2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯， (2S)-2-環(huán)戊基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)丙酸(l -甲基哌啶-4-基)酯， (2R)-2-環(huán)戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙酸(1 -甲基哌啶-4-基)酯， (2S)-2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯，和 (2R)-2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種式(II)所示的光學純化合物，其中 光學純?nèi)缭谥瓣P(guān)于式(I)化合物中所定義的那樣。
本發(fā)明的化合物具有藥物活性，特別是作為抗膽堿能藥物(包括毒蕈堿 受體(M1、 M2和M3)拮抗劑，特別是M3拮抗劑)的活性?？梢允褂帽景l(fā)明的 化合物進行治療的疾病和癥狀包括
1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性
20哮喘、內(nèi)源性哞喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)哞喘、藥物誘發(fā)哞喘(包括阿司 匹林和NSAID-誘發(fā)的)和粉塵誘發(fā)哮喘，間歇性的和持續(xù)性的，所有都是嚴
重度的；和其它原因的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎， 包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維 化；結(jié)節(jié)病；農(nóng)民肺和相關(guān)疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性 纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化， 包括結(jié)核病和喂鴒者病和其它真菌感染；肺移植并發(fā)癥；肺脈管系統(tǒng)血管 炎和血栓形成疾??；和肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分 泌癥狀相關(guān)的久嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血 管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)； 鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、 冠形病毒(包括S ARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān) 節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰 脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松；類風濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，s disease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反 應性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)病；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病 和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts， disease)和蓬塞綜合征(Poncet，s syndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣 沉積病和4丐磷灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，s disease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，s syndrome);全身性硬 化和局限性硬皮?。幌到y(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組 織??；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎， 包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風濕熱及其全身 性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，s arteritis),丘-施綜合征(Churg-Strauss syndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯孩炎鏡 性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎； 腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性愛 爾蘭熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié) 痛、"建炎和"幾?。击兰膊￡P(guān)節(jié)炎(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風或晶體性關(guān)節(jié)病)、 其它關(guān)節(jié)疾病(例如稚間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)
疏松、佩吉特病(Paget，s disease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié) 締組織病、脊稚關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；
4. 皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲 發(fā)型超敏反應；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔 癬、萎縮性硬化性莒癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼癡、天 皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒 性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，s syndrome)、韋畫克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；蜂窩組 織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素 瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥滲；
5. 目艮瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過敏性結(jié)膜炎或春季過敏性結(jié)膜炎； 虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的 變性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真 菌和細菌感染；
6. 胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、 肥大細胞增多、克羅恩病(Crohn，s disease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直 腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應激綜合征，以及具有遠離腸作用的食物 相關(guān)的變態(tài)反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；
7. 腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和 硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8. 生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征； 膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，s ulcer);急性 和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩 倫涅病(Peyronie，s disease);勃起機能障礙(男性和女性)；
9. 同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮 膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢 性移4直物抗宿主??；
10. CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer，s disease)和其它癡呆疾病包括CJD 和nvCJD;淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬
22化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持 續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭 痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼 痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)??；神經(jīng)性 肉樣瘤??；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；
11. 其它自身免疫性和變態(tài)反應性疾病，包括橋本曱狀腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves' disease)、 阿《火森病(Addison's disease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、 抗磷脂綜合征；
12. 其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征 (AIDS)、麻風病、塞扎里綜合征(Sezary syndrome)和瘤外綜合征；
13. 心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣^_化；心包炎；心肌炎； 炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜 炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周 靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并 發(fā)癥；
14. 腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、 腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例 如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和
腫瘤復發(fā)及瘤外綜合征的預防和治療；和
15. 胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增生、克羅 恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應激病、腸 應激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(例如偏 頭痛、鼻炎或濕滲)。
因此，本發(fā)明還提供如上文中所定義的式(I)化合物，其用于治療。 另一方面，本發(fā)明提供如上文中所定義的式(I)化合物在制備用于治療的 藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語"治療"還包括"預防"，除非存在相反的具 體的說明。術(shù)語"治療的"和"治療地"也應相應解釋。
本發(fā)明提供了進一方面提供了治療患有所述疾病或者面臨所述疾病危 險的哺乳動物中該病癥的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給
23藥治療有效量的上述式(I)化合物。
本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物在制備用于治療慢性阻塞性肺病
(COPD)(例如不可逆COPD)的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供了上述式(I)化合物在制備用于治療哮喘的藥物中的用途。 本發(fā)明進一步4是供了治療溫血動物例如人中慢性阻塞性肺病(COPD)(例如不 可逆COPD)的方法，所述方法包括向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的 上述式(I)化合物。
本發(fā)明進一步提供了治療溫血動物例如人中哮喘的方法，所述方法包括 向有該治療需要的哺乳動物給藥有效量的上述式(I)化合物。
為了將本發(fā)明化合物用于治療性處理溫血動物例如人，通常將所述成分 按照標準藥學實踐配制成藥物組合物形式。
因此在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中含有上述的本發(fā)明化 合物和可藥用輔劑、稀釋劑或載體。在進一方面，本發(fā)明提供了制備所述組 合物的方法，所述方法包括將活性成分與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合。 根據(jù)給藥模式，藥物組合物可以含有0.05-99。/。w(重量百分數(shù))，例如 0.05-80%w，例如0，10-70。/。w，例如0.10-50。/。w活性成分，所有重量百分數(shù)基 于整個組合物計算。
本發(fā)明的藥物組合物可以按照標準方式給藥用于希望^C治療的病癥，例 如通過局部(例如向肺和/或氣道或者皮膚)、口服、直腸或腸胃外給藥。為了 實現(xiàn)上述目的，可以將本發(fā)明化合物通過本領(lǐng)域已知的方式配制成例如氣溶 劑、干粉制劑、片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、水或油性溶液劑或 混懸劑、(液體)乳劑、可分散散劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、滴劑和無菌注射 水或油性:容液劑或混懸劑。
本發(fā)明的合適藥物組合物適合以單位劑型用于口服給藥，例如片劑或膠 嚢劑形式口服給藥，其中含有0.1 mg-1 g活性成分。
在另一方面，本發(fā)明的藥物組合物適合用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射。
每個患者可以接受的例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量為0.01mgkg-'至 1 OOmgkg"的化合物，例如為0.1 mgkg"至20mgkg"的本發(fā)明化合物，該組合物 每天給藥l-4次。靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)劑量可以通過單次快速靜脈注射方式 給藥?；蛘?，靜脈內(nèi)劑量可以通過在一段時間內(nèi)連續(xù)輸注的方式給予?；蛘?， 每個患者可以服用大約相當于非腸道日劑量的口服日劑量，所述組合物每天
24給藥l-4次。
其它合適本發(fā)明藥物組合物適合用于吸入給藥，在治療呼吸道疾病例如
慢性阻塞性肺病(COPD)或哞喘時，吸入給藥是施用本發(fā)明化合物特別有用 的方法。當通過吸入給藥時，式(I)化合物在^g范圍的劑量下有效，例如0.1-500 /^g、 0.1-50^g、 0.1-40/^g、 0.1-30pg、 0.1-20^g、 0.1-10//g、 5-10^g、 5-50//g、 5-40 w、 5-30 pg、 5-20 ^g、 5-10/^g、 10-50 ^g、 10-40//g、 10-30^6^10-20/^
活性成分。
在本發(fā)明實施方案中提供了藥物組合物，其包括上述的本發(fā)明化合物以 及結(jié)合有可藥用輔劑、稀釋劑或載體，將它們配制成用于吸入給藥。 當吸入給藥時，可以使用計量吸入裝置施用分散于合適推進劑中的活性成 分，以及添加或不添加其它賦型劑例如乙醇、表面活性劑、潤滑劑或穩(wěn)定劑。 合適推進劑包括烴、氯氟代烴和氫氟烷(例如七氟烷)推進劑或者任意上述推 進劑的混合物。優(yōu)選的推進劑是P134a和P227,它們可以單獨使用或者聯(lián)合 其它推進劑和/或表面活性劑和/或其它賦型劑使用。可以以單劑量或多劑量 制劑形式使用霧化水混懸劑或者優(yōu)選溶液劑，調(diào)節(jié)或不調(diào)節(jié)適當?shù)膒H和/或 張度。
可以使用干粉吸入器來施用單獨或者與可藥用載體結(jié)合的活性成分，后 一情形可以是微細分散的粉末或者有序混合物形式。干粉吸入器可以是單劑 量或多劑量，可以使用千粉或者含有干粉的膠嚢。
計量吸入器、霧化器和干粉吸入裝置是眾所周知的，并且可以使用各種 這類裝置。
本發(fā)明進一步涉及聯(lián)合治療，其中將本發(fā)明化合物或者包含本發(fā)明化合 物的藥物組合物或制劑與另 一種或多種治療劑同時或順序給藥或者作為組 合制劑給藥，以用于治療 一種或多種所列舉的病癥。
特別地，就炎性疾病的治療而言，例如(但不限于)類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨 性關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癬和炎癥 性腸病，本發(fā)明化合物可以與下列試劑聯(lián)用
非甾族抗炎劑(以下稱為NSAID),包括非選擇性的環(huán)氧合酶 COX-l/COX-2抑制劑，不論局部或全身應用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙 酸例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如曱芬那 酸，消炎痛(Indomethacin),舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone),吡唑酮例如
25保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞
來考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考，(lumar。Coxib),帕來考昔和依托考 昔)；環(huán)氧合酶抑制一氧化氮供體(CINOD);糖皮質(zhì)類固醇(無論通過局部、 口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或關(guān)節(jié)內(nèi)的路徑給藥)；曱氨蝶呤，來氟米特；羥氯p奎， d-青霉胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因 (diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)療法例如透明質(zhì)酸^f汙生物；和營養(yǎng)增補劑例如葡糖胺。
激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導途徑例如S匸S系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑的 藥物)的聯(lián)用包括a-、 (3-和，干擾素；胰島素類生長因子I型(IGF-1);白介素 (IL)包括IL1至17,和白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子 a(TNF-a)抑制劑例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如英夫利昔單抗 (infliximab);阿達木單抗(adalimumab),和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括 免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物例如己酮可可磁< (pentoxyfylline)。 -
抗(rituximab))、 MRA-alL16R)和T-淋巴細胞(CTLA4-Ig、 HuMax 11-15)的單克
隆抗體的聯(lián)用。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物與下列趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的聯(lián) 用，侈'B口CCR1、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1 、 CXCR2、 CXCR3、 CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物與下列抑制劑的聯(lián)用基質(zhì)金屬蛋白 酶抑制劑，即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及蛋白聚糖酶 (aggrecanase)的抑制劑；特別是膠原酶-l(MMP-l)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原 酶-3(MMP-13),溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)，溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基 質(zhì)蛋白酶—3(MMP-ll)和MMP-9和MMP-l'2，包括多西環(huán)素等。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物聯(lián)用白細胞三烯生物 合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮 抗劑例如棄留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；曱氧基四氫吡喃例如 Zeneca ZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如
26L-739,010; 2-氰基喹啉化合物例如L-746，530;巧l咮和會啉化合物例如 MK-591, MK-886,和BAYxl005。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物與選自下列的白細胞三烯(LT)B4 、 LTC4、 LTD4、和LTE4的受體拮抗劑的組合吩p塞溱-3-酮例如L-651,392;脒 基化合物例如CGS-25019c;苯并碌、胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯曱脒 (benzenecarboximidamides)例如BIIL 284/260;化合物例如扎魯司特、阿魯司 特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、 RG-12525、 Ro-245913、伊 拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195 。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的聯(lián)用磷酸二酯酶(PDE) 抑制劑例如曱基黃噤呤(methyl xanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇性的 PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5的 抑制劑。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的聯(lián)用組胺l型受體拮 抗劑，例如西替立溱，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特 非那定，阿司咪峻，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，樸爾敏，普魯米近，賽克利嗪 (cyclizine),或咪唑斯??；口服、局部或胃腸外施用。
本發(fā)明更進一 步涉及本發(fā)明化合物與質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃 保護組胺2型受體拮抗劑的聯(lián)用。 .
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明化合物與組胺4型受體拮抗劑的聯(lián)用。
本發(fā)明更進一 步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的聯(lián)用a-1 /a-2腎上腺素 受體激動劑，血管收縮劑，擬交感神經(jīng)藥物，例如丙己君(propylhexedrine)， 去氧腎上腺素，苯丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，鹽酸萘曱唑啉，鹽酸羥曱唑 啉，鹽酸四氪唑啉，鹽酸木曱唑啉，鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明化合物與下列藥物的聯(lián)用P-腎上腺素受體 激動齊U(包括(3受體亞型l-4),例如異丙腎上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福 莫特羅，沙美特羅，特布他林(terbutaline)，間羥異丙腎上腺素，曱磺酸比托 特羅(bitolterol mesylate),吡布特羅或indacaterol，或其手性對映異構(gòu)體。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與色酮例如色甘酸二鈉或奈多羅 米鈉的聯(lián)用。
本發(fā)明更進一 步涉及該本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用糖皮質(zhì)激 素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，
27環(huán)索奈德或糠酸莫美松。
本發(fā)明更進一 步涉及本發(fā)明的化合物與調(diào)節(jié)核激素受體例如PPAR的藥 物的聯(lián)用。
本發(fā)明更進一 步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用免疫球蛋白(Ig) 或Ig制劑或拮抗劑或抗體調(diào)節(jié)Ig功 能例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與其它系統(tǒng)的或局部施用的抗炎 劑例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類視黃醇、蒽三酚(dithranol)或卡 泊三醇(calcipotriol)的4關(guān)用。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用氨基水楊酸鹽 和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉。秦，巴柳氮，和奧沙拉秦；和免疫調(diào)節(jié) 藥物例如硫代噤呤(thiopurines)，和皮質(zhì)甾族例如布地奈德。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用抗菌劑，包括 青霉素衍生物，四環(huán)素，大環(huán)內(nèi)酯，(3-內(nèi)酰胺，氟喹諾酮，曱硝唑，和吸入 用氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛 韋，西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏 服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，和 沙套那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉夫米定，司他夫定 (stavudine)，扎西他濱或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉 平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用心血管藥物， 例如鉤通道阻斷劑，(3-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制 劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；脂類降低藥物，例如抑制素或貝特類(fibrates); 血細胞形態(tài)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，和抗凝血劑，包括血小板聚 集抑制劑。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用CNS藥物，例 如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴， 羅匹尼羅，普拉克索，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP 抑制劑例如托卡朋(tasmar), A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗 劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsof neuronal nitric oxide synthase)),或抗阿爾茨海默藥物例如多奈艱齊 (donepezil),利凡斯的明，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶^5威或美曲膦酯。
28本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合物與治療急性和慢性疼痛的藥物的 聯(lián)用，如中樞和外周作用止痛劑(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)，卡馬西平，
苯妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥，樸熱息痛或非 甾族抗炎劑。
本發(fā)明更進一步涉及本發(fā)明的化合"與胃腸外或局部施用(包括吸入)的 局部麻醉劑例如利諾卡因(lign。Caine)或其衍生物的聯(lián)用。
本發(fā)明的化合物也可以與抗骨質(zhì)疏松癥藥物包括激素藥物例如雷諾昔 芬，或雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的聯(lián)用。
本發(fā)明更進一 步涉及本發(fā)明的化合物與下列藥物的聯(lián)用(i)類胰蛋白酶 抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑； (iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶； (vii)激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk, Itk， Jak3MAP,抑制劑 的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊馬替尼)，絲氨酸/蘇氨酸激酶 抑制劑(例如，MAP激酶例如p38、 JNK、蛋白激酶A、 B和C和IKK的抑制劑)， 或涉及細胞周期調(diào)節(jié)的激酶(例如，細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii) 葡萄糖-6磷酸脫氬酶抑制劑；(ix)激肽-Bl-或B^受體拮抗體；(x)抗痛風劑， 例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別噤呤醇；(xii)排尿酸劑， 例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬??；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因 子(TGF(3); (xv)血小板衍生生長因子(PDGF); (xvi)成纖維細胞生長因子，例 如基本成纖維細胞生長因子(bFGF); (xvii)粒細胞巨噬細胞集落剌激因子 (GM-CSF); (xviii)辣椒素油(capsaicin cream); (xix)速激肽NKl或NK3受體拮 抗劑，例如選自NKP-608C、 SB-233412(他奈坦)或D-4418; (xx)彈性蛋白酶 抑制劑，選自UT-77或ZD-0892; (xxi)TNF-a轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE); (xxii)誘 導的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS);或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受 體同源分子(CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll類受體(TLR) 功能的藥物，和(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7;或(xxvii)轉(zhuǎn) 錄因子活化的抑制劑，例如NFkB、 API或STATS。
本發(fā)明的化合物還可以與治療癌癥的現(xiàn)有治療劑的聯(lián)用，例如合適的治 療劑包括
(i)如用于醫(yī)學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(如順 鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧t定如5-氟尿嘧，定或替加氟、雷替曲塞、曱 氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán) 類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比
星、絲裂霉素-C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物 堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛或長春瑞濱，或紫杉烷類，如紫杉 醇或多西他賽)；或拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苦和替 尼泊苷、安沙可林、拓樸替康或喜樹堿類)；
(ii) 細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、 屈洛昔芬或iodoxyfene)、雌激素受體負調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例 如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH 激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、
芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(>^^20^)或依西美坦)或500-
還原酶抑制劑如非那雄胺；
(iii) 抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他或尿 激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；
(iv) 生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑生長因子抗體(例如 抗-erbb2抗體曲妥單抗或抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑 制劑、酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的 抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基 _6—(3_嗎啉代丙氧基)喹唑啉_4_胺(吉非替尼，AZD1839)、 N-O乙炔基苯 基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib ， OSI-774)或6-丙烯?；被?-^(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)),血小板衍生的 生長因子家族的抑制劑或肝細胞生長因子家族的抑制劑；
(v) 抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如 抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗，例如在國際專利申請WO 97/22596、
它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白otvP3功能的抑制劑或血管生 長抑素)；
(vi) 脈管損壞劑如考布他汀A4或國際專利申請WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434或WO 02/08213中公
開的化合物；(vii) 反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物；
(viii) 基因治療方法中使用的藥劑，—例如以下方法中使用的藥劑代替異?；蛉绠惓53或異常BRCAl或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌竭基還原酶的方法和增加患者對化學治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；或者
(ix) 用在以下免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內(nèi)增加患者腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細胞無反應性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞如轉(zhuǎn)染了細胞因子的樹突細胞的方法、使用細胞因子轉(zhuǎn)染的肺瘤細胞系的方法和^^用抗獨特型抗體的方法。
在本發(fā)明的其它實施方案中，本發(fā)明提供一種藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品組合含有第一活性成分和至少一種其它活性成分，其中所述第一活性成分為如上文定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，所述其它活性成分選自
磷酸二酯酶抑制劑
卩2腎上腺素受體激動劑
趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑
激酶功能的抑制劑
*蛋白酶抑制劑
甾族糖皮質(zhì)激素受體激動劑
非甾族糖皮質(zhì)激素受體激動劑
根據(jù)上述實施方案的藥物產(chǎn)品可以為(例如)下述藥物組合物，所述組合物含有第一活性成分及與該第一活性成分混合的其它活性成分?？晒┻x擇
地，所述藥物產(chǎn)品可含有第一活性成分和其它活性成分，其中所述第一活性成分和其它活性成分為單獨藥物制劑形式，適于同時、順序或分開給藥至需要的患者。上述實施方案的藥物產(chǎn)品特別用于治療呼吸疾病如哮喘、COPD或鼻炎。
可以用在上述實施方案的藥物產(chǎn)品中的磷酸二酯酶抑制劑的實例包括PDE4抑制劑(例如同工型PDE4D的抑制劑)、PDE3抑制劑和PDE5抑制劑。所述抑制劑的實例包括以下化合物(Z)-3-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(2-茚滿基氧基(indanyloxy)-5-曱氧基-2-
吡咬基)]丙烯腈、
N-[9-氨基-4-氧代-l-苯基-3,4,6，7-四氫吡咯并[3,2，l-jk][l,4]苯并二氮雜卓-3(R)-基]p比啶-3-曱酰胺(CI-1044)、
3-(千氧基)-1-(4-氟千基)-N-[3-(曱基磺?；?苯基]-lH-吲哚-2-甲酰胺、
(1 S-外(exo))-5-[3-(雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基氧基)-4-曱氧基苯基]四氫-2(lH》嘧。定酮(阿一奪峻侖)、 —
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[l-(4-氟節(jié)基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺CAWD-12-281)、
P-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-l,3-二氫-l,3-二氧代-2H-異吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)、
N-[9-曱基-4-氧代-l-苯基-3,4,6,7-四氫吡咯并[3，2,l-jk][l,4]苯并二氮雜卓-3(R)-基]p比啶-4-曱酰胺(CI-1018)、
順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-曱氧基苯基)環(huán)己烷-l-羧酸(西洛司
特)、
8-氨基-l,3-雙(環(huán)丙基甲基)黃嘌呤(西潘茶堿)、N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-8-曱氧基-5-喹啉曱酰胺(D-4418)、5-(3,5-二叔丁基-4-羥基亞芐基)-2-亞氨基噻唑烷-4-酮(達布非龍)、2-曱基-l-[2-(l-曱基乙基)吡唑并[l，5:a]吡啶-3-基]-l-丙酮(異丁司特)、
2- (2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基-曱磺酸酉旨(利米司特)、(_)-(r)_5_(4-曱氧基-3-丙氧基苯基)-5-曱基噁唑烷-2-酮(Mesopram)、(-)-順式-9-乙氧基-8-曱氧基-2_曱基-1,2,3,4,4a,10b-A氫-6-(4_二異丙基
氨基羰基苯基)-苯并[c] [ 1,6]萘啶(naphthyridine)(普馬芬群)、
3- (環(huán)丙基曱氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟曱氧基)苯曱酰胺(羅
氟司特)、
羅氟司特的N-氧化物、
5,6-二乙氧基苯并[b]噻吩-l羧酸(硫苯司特)、
2，3,6,7-四氫-2-某基亞氨基)-9，10-二曱氧基-3-甲基-4H-嘧啶并[6，l-a]異查啉_4-酮(曲會辛)、和
3-[[3-(環(huán)戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-曱基]-N-乙基-8-(1 -曱基乙基)-3H-嘌呤—6-胺(V-11294A)。
32可在上述實施方案的藥物產(chǎn)品中使用的!32-腎上腺素受體激動劑的實例包括奧西那林(metaproterentol)、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、喘息定(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、舒喘寧(salbutamol,例如采用舒喘寧的硫酸鹽形式)、福莫特羅(formoterol,例如采用福莫特的羅富馬酸鹽形式)、沙美特羅(salmeterol，例如采用沙美特羅的羥萘曱酸鹽(xinafoate)形式)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、比托特羅(bitolterol,例如采用比托特羅甲磺酸鹽形式)、吡布特羅(pirbuterol)或茚達特羅(indacaterol)。上述實施方案中的(32-腎上腺素受體激動劑可以是長期起效的|32-激動劑，例如沙美特羅(salmeterol，例如采用沙美特羅的羥萘曱酸鹽形式)、福莫特羅(例如采用福莫特羅富馬酸鹽形式)、班部特羅(bambuterol，例如采用班部特羅鹽酸鹽形式)、carmoterol(TA2005，通過化學方法鑒定為[R-(R*,R*)]-8-羥基_5-[1-羥基-2-[[2-(4-甲氧基-苯基)-l-曱基乙基]-氨基]乙基]-2(1H)-喹諾酮單鹽酸鹽，其美國化學文摘服務社(Chemical Abstract Service)登記號為137888-11-0,并且公開在美國專利No. 4，579,854中)、茚達特羅(indacaterol,CAS No. 312753-06-3 ; QAB-149) 、 N-甲酰苯胺衍生物(例如3_(4-{[6-({(211)-2-[3-(曱酰氨基)-4-羥基苯基]-2-羥乙基}氨基)己基]氧基}-丁基)-苯磺酰胺，其公開在專利文獻WO 2002/76933中)、苯磺酰胺衍生物(例如3-(4-{[6-({(211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基)苯基]乙基}氨基)-己基]氧基}丁基)苯磺酰胺，其公開在專利文獻WO2002/88167中)、在專利文獻WO2003/042164和WO2005/025555中公開的芳基苯胺受體激動劑、在專利文獻WO 2004/032921和US 2005/222144中公開的吲哚衍生物、以及化合物GSK159797、 GSK 159802、 GSK597卯1、 GSK 642444和GSK 678007。
可用在上述實施方案的藥物產(chǎn)品中的趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的實例包括CCR1受體拮抗劑。
可用在上述實施方案的藥物產(chǎn)品中的激酶功能抑制劑的實例包括p38激酶抑制劑和IKK抑制劑。
可用在上述實施方案的藥物產(chǎn)品中的蛋白酶抑制劑的實例包括嗜中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑或MMP12抑制劑。
可用在上述實施方案的藥物產(chǎn)品中的甾族糖皮質(zhì)激素受體激動劑的實例包括布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone，例如采用氟替卡+^丙酸酯形式)、莫美他松(mometasone,例如采用莫美他松糠酸酯形式)、倍
33氯米松(beclomethasone,例如采用倍氯米松17-丙酸酯形式或采用倍氯米松17,21-二丙酸酯形式)、環(huán)索奈德(ciclesonide)、氯替潑諾(loteprednol,例如采用氯替潑諾的依他波酸鹽(etabonate)形式)、etiprednol(例如采用etiprednol的二氯醋酸鹽(dicloacetate)形式)、曲安西龍(triamcinolone，例如采用曲安西龍的丙酮化合物(acetonide)形式)、氟尼縮松(flunisolide)、 zoticasone、氟莫奈德(flumoxonide)、羅氟奈德(fofleponide)、布替可特(butix。Cort,例如采用布替可特的丙酸酯形式)、潑尼松龍(prednisolone)、強的松(prednisone)、替潑尼旦(tipredane)、類固醇酯(例如6a,9a- 二氟-17ot-[(2-呋喃基羰基)氧基]-liP-羥、基-16a-曱基-3-氧代-雄甾烷-l,4-二烯-17!3-硫代羧酸S-氟曱基酯、6",901-二氟-11|3-羥基-1601-曱基-3-氧代-17(1-丙酰氧基-雄甾烷-1,4-二烯-17卩-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯和6a，9a-二氟-lip-羥基-16ot-曱基_ 17a-[(4-曱基-1,3 -噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾烷-1,4-二烯-17P-硫代羧酸S-氟曱基酯、DE 4129535中公開的類固醇酯)、專利文獻WO 2002/00679和WO 2005/041980中公開的類固醇或類固醇GSK 870086、 GSK 685698和GSK799943。
可用在上述實施方案的藥物產(chǎn)品中的非甾族糖皮質(zhì)激素受體激動劑的調(diào)節(jié)劑的實例包括在專利文獻WO2006/O46916中所描述的那些。如下所述，將通過以下非限定性實施例對本發(fā)明進4f說明。在以下實施例中，在Varian Unity Inova分光儀上測定NMR波譜，質(zhì)子頻率為300MHz或400 MHz。在Agilent 1100 MSDgl946D分光計上或HewlettPackard HPllOO MSDgl946A分光計上測定MS波譜。"f吏用Waters Symmetry 或Xterra⑧柱，采用0.1%三氟乙酸水溶液乙腈，0.1%氨水乙腈或者0.1%醋酸銨乙腈作為洗脫液進行制備型HPLC分離。SCX和NH2樹脂得自Varian公司。
具體實施方案實施例l
4- {[(2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；鵠氧基}-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物a)環(huán)戊基(苯基)乙酸甲酯
用三曱基氯硅烷(20mL)處理a -苯基環(huán)戊烷乙酸(10g)的曱醇(200mL)溶 液，并將所得混合物回流加熱3小時。減壓除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱 色譜法純化(使用25%乙醚的異己烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物 (10.5g),為油狀物。
'HNMR(400固z， CDC13) 5 7.35-7.22(m,5H), 3.64(s,3H), 3.28(d,lH)， 2.60-2.50(m，lH), 1.95-1.85(m,lH)， 1.70-1.40(m,5H)， 1.30-l,20(m,lH)， 1.03-0.97(m，lH)。
b)2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸曱酯
將二異丙氨基鋰(lithium diisopropylamide)的庚烷/四氪咬喃/乙苯溶液 (1.8摩爾濃度，40.1mL)加入到無水四氫呋喃(60mL)中，所得混合物在氮氣 下和-78。C攪拌。然后將環(huán)戊基(苯基)乙酸甲酯(實施例la中制得的化合物， 10.5g)的無水四氫呋喃(30mL)溶液歷時25分鐘滴加到上述所得混合物中。將 由此得到的反應混合物在-78。C攪拌15分鐘，然后溫熱至-30。C。接著將碘曱 烷(13.68g)的無水四氫呋喃(15mL)溶液歷時10分鐘加入其中。將所得混合物 在0。C攪拌1小時，然后使其在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。分 離得到有機層，無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓除去溶劑，得到上述副標題 化合物(10.4g)，為油狀物。'HNMR(400MHz, CDC13) 5 7.36-7.19(m,5H), 3.64(s,3H): 2.83-2.76(m,lH), 1.77畫1.69(m，lH), 1.60-1.30(m， 9H)， 0.95-0.85(m,lH)。 c)2-環(huán)戊基-2-苯基-丙酸
將2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸曱酯(實施例lb中制得的化合物，10.4g)加到曱 醇(150mL)和氫氧化鈉水溶液(2M, 100mL)中，并將形成的混合物回流18小 時。然后減壓蒸發(fā)甲醇，將所得殘余物在水和乙醚之間分配，分離得到水 層并用水冷卻。用濃鹽酸酸化所得水溶液，所得沉淀物用乙酸乙酯萃取。 用鹽水洗滌有機層，分離，無水硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑，得到上 述副標題化合物(7.7g)。
m/e217(M鄰十
d)(4R)-4-千基-3-[(2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮
用亞硫酰二氯(30mL)處理由實施例lc所述的方法制備的2-環(huán)戊基-2-苯 基-丙酸(4.93g)的曱苯(100mL)溶液，并將所得混合物在100。C加熱2小時。減 壓除去溶劑，將所得殘余物與甲苯共沸3次。將所得殘余物溶解在無水四氫 呋喃(20mL)中，然后將所得溶液一次性加到-78。C的(R)-4-芐基-2-。惡唑烷酮 (4.00g)的無水四氫呋喃(100mL)溶液(該溶液已經(jīng)用正丁基鋰己烷溶液(1.6 摩爾濃度，14.1mL)在-78。C預處理)中。所得反應混合物在-78。C攪拌30分鐘， 然后在室溫攪拌l小時。結(jié)束時，將所得混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水 溶液之間分配，干燥有機層并減壓蒸發(fā)得到殘余物。殘余物通過硅膠柱色 語法純化(使用10%四氫呋喃的異己烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物 (3.3g)。
!HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.32-7.24(m,7H)， 7.18-7.12(m，3H)，4.72-4.70(m,lH)， 4.20(t,lH), 4.01(q,lH), 3.20(q,lH)， 2.81畫2.74(m，2H) 1.78-1.72(m,lH)， 1.59(s,3H), 1.49-1.17(m,7H)。 e)(S)-2-環(huán)戊基-2-苯基-丙酸
將(4R)-4-千基-3-[(2S)-2-環(huán)戊基-2-笨基丙?；鵠-l,3-。惡唑烷-2-酮(實施例 ld中制得的化合物，3.25g)溶解在四氪呋喃(80mL)和水(20mL)的混合物中， 將所得混合物在0。C和氮氣下攪拌，并將35重量。/。的過氧化氫水溶液(3.01mL) 滴加其中。然后滴入氳氧化鋰一水合物(578mg)的水(7mL)溶液對上述所得 混合物進行處理，并將由此得到的混合物在室溫攪拌4小時。結(jié)束時，將所 得反應混合物在冰浴中冷卻，用焦亞硫酸鈉(4g)的水(30mL)溶液進行處理。 減壓蒸發(fā)所得混合物除去四氫呋喃，然后將所得殘余物在乙醚和過量稀釋 的氫氧化鈉水溶液之間分配。冷卻水層，并通過滴加濃鹽酸對水層進行酸 化，將所得沉淀物萃取到乙酸乙酯中，所得乙酸乙酯層用鹽水洗滌，無水 硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物用硅膠快速柱色譜法純化(使用20% 乙酸乙酯的異己烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(l .7g)。
m/e217.7(M-H)+
!HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.42-7.39(m,2H), 7.32(t,2H)， 7.26-7.22(m,lH)， 2.84-2.79(m，lH)， 1.80-1.77(m,lH), 1.59-1.38(m, 9H)， 1.14-1.ll(m,lH)。
f)(2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
用亞硫酰二氯(5mL)處理(2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸(實施例le中制得的 化合物，249mg)的曱苯(20mL)溶液，所得混合物在100。C加熱2小時。減壓 除去溶劑，并將所得殘余物與曱苯共沸3次。所得殘余物溶解于二氯曱烷
37(3mL)中，用4-羥基-l-曱基哌啶(394mg)'進行處理，然后將所得反應混合物 在4Q。C加熱18小時。將所述反應混合物在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液 之間分配，有機層用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物用硅膠 快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯/異己烷(l/l)進行洗脫)，得到 上述副標題化合物(l OOmg)。 m/e316(M+H)+
g)4- {[(2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物 用碘曱烷(47mg)的二氯甲烷(0.5mL)溶液處理(2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸 (l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例lf中制得的化合物，100mg)的乙腈(lmL)溶液。 將所得混合物在室溫靜置40分鐘。結(jié)束時，將溶劑減壓蒸發(fā)，并將所得殘 余物與乙醚一起研磨，得到上述副標題化合物(106mg)，為無色固體。 m/e 330.3(M)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.39-7.32(m,4H)， 7.26-7.22(m,lH)， 4.90-4.87(m,lH)， 3.38-3.35(m,2H), 3.16-3.10(m，2H), 3.05(s, 6H)， 2.86-2.82(m,lH)， 2.10-2.05(m,2H)， 1.80畫1.63(m,3H), 1.54-1.33(m, 9H), 1.12-1.07(m，lH)。
<formula>formula see original document page 38</formula>
4- {[pR)J-環(huán)戊基-2-苯基丙?；鵠氧基} -1 ， 1 -二曱基哌咬銪硪化物
<formula>formula see original document page 38</formula>
用亞硫酰二氯(30mL)處理2-環(huán)戊基-2-苯基-丙酸(實施例lc制備得到的 化合物，4.93g)的曱苯(100mL)溶液，并將所得混合物在100。C加熱2小時。
實施例2
a)(4R)-4-千基-3-[(2R)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；鵠-l，3-噁唑烷-2-酮減壓除去溶劑，所得殘余物與曱苯共沸3次。將殘余物溶解于無水四氫呋喃
(20mL)中，并將所得混合物一次性加入到-78。C的(R)-4-千基-2-碌唑酮(4.00g) 的無水四氫呋喃(1 OOmL)溶液(該溶液已經(jīng)用正丁基鋰的己烷溶液(1.6摩爾 濃度，14.1mL)在-78。C進行預處理)中。所得反應混合物在-78。C攪拌30分鐘， 然后在室溫攪拌l小時。結(jié)束時，將所述混合物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水 溶液之間分配，有機層用無水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。所得物通過硅膠色 譜法純化(使用10%四氫呋喃的異己烷進行洗脫)，然后將所得固體與異己烷 一起研磨，得到上述副標題化合物(2.97g)，為無色固體。 m/e 378(M+H)+
iHNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.33-7.22(m,7H)， 7,15-7.09(m，3H), 4.85-4.81(m,lH), 4.24(t,lH), 4.09(q,lH), 3.04-2.90(m,2H), 2.55(t,lH), 1.78-1.71(m,lH)， 1.69(s，3H)， 1.42-1.20(m， 6H)， U5畫1.05(m,lH)。
b)(2R)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸
將(4R)-4-千基-3-[(2R)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；鵠-l,3-噁唑烷-2-S同(實施例 2a中制得的化合物，2.9g)溶解在四氫呋喃(80mL)和水(20mL)的混合物中， 將所得混合物在0。C和氮氣下攪拌，并將35重量。/o的過氧化氫水溶液(2.69mL) 滴加其中。然后，通過滴入氬氧化鋰一水合物(516mg)的水(7mL)溶液對所 得混合物進行處理，然后在室溫攪拌4小時。結(jié)束時，將所得反應混合物在 水浴中冷卻，并用由焦亞硫酸鈉(4g)的水(30mL)溶液進行處理。將所得混合 物減壓蒸發(fā)，從而除去四氫呋喃，將所得殘余物在乙醚和過量稀釋的氫氧 化鈉水溶液之間分配。冷卻水層，并通過滴加濃鹽酸進行酸化。將所得沉 淀物萃取到乙酸乙酯中，所得乙酸乙酯層用鹽水洗滌，無水^琉酸4^干燥， 然后減壓蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用20%乙酸乙酯 的異己烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(1.7g)。
m/e217.7(M-H)—
HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.42-7.39(m，2H), 7.32(t,2H), 7.26-7.22(m,lH)， 2.84-2.80(m,lH), 1.80-1.77(m，lH), 1.60-1.36(m， 9H),c)(2R)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根據(jù)實施例1 f所述的方法，由(2R)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸(實施例2b中制 得的化合物，500mg)和4-羥基-l-曱基哌啶(791mg)制備上述副標題化合物。 所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯/異己烷 (1/1)進行洗脫)，得到上述副標題化合物(104mg)。
m/e316(M+H)十
d)4- {[(2R)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；鵠氧基H, 1 -二曱基哌啶錯碘化物 根據(jù)實施例1 g所述的方法，由(2R)-2-環(huán)戊基_2-苯基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例2c中制得的化合物，104mg)制備標題化合物。產(chǎn)量為110mg。 m/e 330.2(M)+
JHNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.40-7.32(m,4H)， 7.27-7.23(m,lH), 4.90-4.88(m,lH)， 3,39-3.3 5(m,2H)， 3.16-3.11(m，2H)， 3.06(s， 6H), 2.87-2.82(m，lH), 2.09-2.06(m,2H)， 1.81-1.78(m，2H), 1.69-1.65(m，lH)， 1.54-1.35(m， 9H), 1.15-1.05(m,lH)。
實施例3
4-[(2-環(huán)丙基-2-苯基丙?；?氧基]-1 ， 1 - 二曱基哌啶絲碘化物
a)2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基-哌啶-4-基)酉旨
40用草酰氯(0.5mL)和N，N-二曱基曱酰胺(20mg)處理2-環(huán)丙基-2-苯基-丙 酸(根據(jù)Journal of Organic Chemistry(1989)，54(21)，第5054-63頁中描述的方 法制備，110mg)的二氯曱烷(10mL)溶液，-并將所得混合物在室溫攪拌2小時。 減壓除去溶劑，殘余物與二氯甲烷(x3)共沸。將所得殘余物溶解于二氯曱烷 (2mL)中，然后加入到4-羥基-N-曱基哌啶(150mg)的二氯曱烷(2mL)溶液中。 將所得反應混合物在40。C加熱18小時。然后將所得混合物在二氯曱烷和碳 酸氫鈉水溶液之間分配，有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。所 得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺和4%曱醇的二氯曱烷 進行洗脫)，得到上述副標題化合物(67mg)。
m/e 288(M+H)+
)HNMR(400 MHz, DMSO-D6) S 7.37-7.31(m，4H), 7.26-7.22(m,lH), 4.75-4.73(m,lH), 2.35-2.23(m,2H), 2.22-2.15(m,2H)， 2.10(s,3H), 1.80-1.70(m,2H), 1.52-1.43(m，3H), 1.17(s,3H)， 0.59-0.56(m，lH)， 0.48-0.45(m，lH), 0.35-0.28(m，2H)。
b)4-[(2-環(huán)丙基-2-苯基丙?；?氧基]-1,1 -二甲基哌啶錯碘化物
根據(jù)實施例1 g所述的方法，由2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(l-曱基哌啶-4-基) 酉旨(實施例3a中制得的化合物，59mg)制備標題化合物。產(chǎn)量為60mg。
m/e 302.2(M)+
1HNMR(400 固z, DMSO-D6) 5 7.40-7.33(m,4H), 7.26(t,lH)， 4.97-4.93(m,lH)， 3.41-3.36(m，2H)， 3.22畫3.10(m,2H)， 3.07(s，3H), 3.05(s，3H), 2.13-2.09(m，2H), 1.85-1.79(m，2H), 1.58-1.54(m,lH), 1.19(s,3H), 0.61-0.57(m，lH)， 0.50-0.47(m,lH)， 0.39-0.30(m,2H)。
4-[(2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酰基)氧基]-1,1 -二甲基哌啶鎮(zhèn)碘化物
實施例4
a)環(huán)戊基(吡啶-3-基)乙腈
410°C ，將吡啶-3-基-乙腈(5.5g,5mL)的四氫呋喃(5mL)溶液加入到叔丁醇 鉀(5.75g)的四氫呋喃(100mL)溶液中。完全加入后，再向其中加入溴代環(huán)戊 烷(6.94g),并將所得混合物攪拌過夜。將所得混合物倒入濃的氯化銨溶液 中，用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。將合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥， 過濾并濃縮。所得殘余物用硅膠純化(用乙酸乙酯/異己烷(l/2至l/l)進行洗 脫)，得到上述副標題化合物(6.7g)。
HNMR(300固z， CDC13) 5 8.59(dd,lH), 8.56(d,lH), 7.71(tdt,lH), 7.34(dd，lH), 3.77(d,lH), 2.36-2.27(m，lH), 1.90-1.8l(m,lH), 1.79-1.45(m, 6H)， 1.42-1.28(m,lH)。
b)環(huán)戊基(吡啶-3-基)乙酸曱酯
將環(huán)戊基-(吡啶-3-基)-乙腈(實施例4a中制得的化合物，6.7g)的濃氫溴 酸(50mL)溶液加熱至120。C,并持續(xù)加熱.30小時，然后將所得混合物冷卻并 濃縮，得到固體，將該固體溶解于曱醇(100mL)中，加入濃石充酸(lmL)。將 所得反應混合物攪拌回流12小時，然后冷卻并濃縮得到上述副標題化合物 (7.6g)。
'HNMR(300 MHz, CDC13) 5 8.54(d,lH), 8.51(dd,lH)， 7.74(dt,lH)， 7.28-7.23(m,lH), 3.67(s，3H), 3.31(d,lH), 2.61-2.47(m，lH)， 1.96-1.86(m,lH), 1.75-1.38(m，5H), 1.35-1.22(m,lH), 1.03-0.95(m，lH)。
c)2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸曱酯<formula>formula see original document page 42</formula>將環(huán)戊基(吡啶-3-基)乙酸曱酯(實施例4b中制得的化合物，1.096g)的四 氫呋喃(2mL)溶液加到-70。C的雙(三甲基曱硅烷基)氨基鋰(1.255g)的四氬吹 喃(10mL)溶液中，所得混合物溫熱至-10。C并攪拌l小時，然后向其中加入 碘曱烷(0.852g， 0.382mL)，所得混合物在0。C攪拌過夜。將所述反應混合物 倒入水中，乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并有機萃取物，無水硫S交鎂干燥， 過濾并濃縮。所得殘余物用硅膠純化(用乙酸乙酯/異己烷(l/2)進行洗脫)， 得到上述副標題化合物(0.8g)。
m/e 234.5(M+H)+
!HNMR(300 MHz， CDC13) 5 8.62(d,lH)， 8.48(dd，lH)， 7.67(ddd，lH)， 7.25-7.22(m，lH), 3.67(s,3H), 2.82(dd,lH)， 1.79-1.69(m,lH), 1,56(s,3H)， 1.61-1.34(m， 6H), U9-1.06(m,lH)。
d)2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯
I
加熱并蒸餾2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸曱酯(實施例4c中制得的化合 物，0.8g)和4-羥基-l-曱基哌啶(0.553g)的庚烷(40mL)溶液，直到蒸發(fā)出20mL 溶劑。將所得混合物冷卻，并與庚烷(10mL)—起向其中加入鈉(3mg),將由 此得到的混合物再次加熱回流，從而蒸餾出庚烷和甲醇。l小時后，將所得 混合物冷卻，并與庚烷(10mL)—起向其中加入鈉(3mg),再持續(xù)蒸餾l小時。 將所得反應混合物冷卻，乙酸乙酯稀釋，氫氧化鈉溶液洗滌。將所得有機 相用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得殘余物用硅膠色譜法純化(用20% 氨甲醇溶液(0.7N)的二氯曱烷進行洗脫)，得到題述化合物(0.771g)。
m/e317(M+H)+
'HNMR(400MHz, CDC13) 5 8.65(d,lH)， 8.47(dd,lH), 7.70-7.67(m，lH), 7.25-7.22(m,lH), 4.84-4.79(m,lH)， 2.48-2.37(m,2H), 2.23(s,3H)， 1.89畫1.80(m,2H), 1.78-1.69(m，2H)， 1.68-1.37(m, 9H)， 1.55(s,3H), U8-1.09(m,lH)。e)4-[(2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)丙酰基)氧基]-1 ， 1-二曱基哌啶絲跌化物
將碘甲烷(0.0493g)加入到攪拌的2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸(1 -曱基哌 啶-4-基)酯(實施例4d中制得的化合物，O.lg)的乙腈(lmL)和二氯曱烷(lmL) 溶液中，所得反應混合物攪拌2小時。將所得混合物濃縮，所得殘余物與無 水乙醚一起研磨，得到題述化合物(0.135g)。
m/e331(M)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 8.60(s,lH)， 8.45(d,lH), 7.78(d,lH), 7.36(t，lH)， 4.91(s,lH)， 3.43隱3.35(m,2H)， 3.26-3.16(m，2H)， 3.08(s,3H), 3.05(s,3H)， 2.90-2.80(m,lH), 2.15-2.03(m,2H)， 1.87-1.76(m,2H)， 1.70-1.58(m,lH)， l唇1.27(m， 9H), 1.13-1.04(m,lH)。
4- {[2-環(huán)戊基-2-(4-羥基苯基)丙?；鵠，氧基} -1,1 -二曱基哌咬錯碘化物<formula>formula see original document page 44</formula>
將(4-曱氧基-苯基)-乙腈
<formula>formula see original document page 44</formula>
(7.35g)的四氫呋喃(20mL)溶液歷時20分鐘滴加 到叔丁醇鉀(6.16g)的四氫呋喃(50mL)溶液中。所得溶液在室溫攪拌30分鐘， 然后向其中加入溴代環(huán)戊烷(7.06g)的四氫呋喃(10mL)溶液，所得混合物攪 拌過夜。將所述反應混合物倒入水中，乙醚萃取，萃取物用無水硫酸鎂干
實施例5
)環(huán)戊基(4-曱氧基苯基)乙腈燥，然后過濾并濃縮在硅膠(30g)上。將所得物加到硅膠柱的頂部，通過
4%-6%的乙酸乙酯/異己烷進行梯度洗脫，得到上述副標題化合物(4.1g)。 'HNMR(400固z， CDC13) 5 7.22(d，2H), 6.88(d,2H), 3.81(s，3H)，
3.65(d，lH), 2.28(q，lH)， 1.90-1.81(m，lH), 1.74-1.63(m,3H)， 1.61-1.45(m,3H),
1.34-1.27(m,lH)
b)環(huán)戊基(4-羥基苯基)乙酸
將環(huán)戊基(^曱氧基苯基)乙腈(實施例5a中制得的化合物，11g)在化。/o氫 溴酸中形成的溶液加熱至120。C,并持續(xù)加熱2天。將所得反應混合物冷卻， 過濾產(chǎn)物、干燥，得到上述副標題化合物(3.6g)。
'HNMR(400應z， DMSO-D6) 5 12.02(s,lH), 9.24(s，lH)， 7.07(d,2H), 6.66(d,2H), 3.05(d,lH)， 2.41-2.30(m，lH), 1.81-1.74(m,lH)， 1.62-1.45(m,3H), 1.43-1.34(m,lH), 1.32匿1.23(m,lH), 1.21-1.12(m,lH), 0.96-0.87(m，lH)。
c)環(huán)戊基(4-羥基苯基)乙酸甲酯
將濃硫酸(lmL)加到環(huán)戊基(4-羥基苯基)乙酸(實施例5b中制得的化合 物，3.6g)的曱醇(100mL)溶液中，并將所得反應混合物回流10小時，然后冷 卻，濃縮在硅膠上。將所得硅膠加到硅膠床的頂部，用乙酸乙酯/己烷(1/5) 洗脫產(chǎn)物，得到上述副標題化合物(3.64g)。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.20(d，2H)， 6.76(d，2H), 4.96(s，lH)， 3.64(s,3H), 3.22(d，lH), 2.56-2.46(m,lH), 1.91畫1.83(m,lH)， 1.69-1.53(m,3H)， 1.51-1.39(m,2H)， 1.27-1.18(m,lH), 1.05-0.94(m，lH)。
d)(4- {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}苯基)(環(huán)戊基)乙酸曱酯將環(huán)戊基(4-羥基苯基)乙酸曱酉旨(實施例5c中制得的化合物，3.64g)和咪 唑(1.27g)溶解在二氯曱烷(50mL)中，向形成的溶液中加入叔丁基二曱基曱 硅烷(2.811g),所得反應混合物攪拌2天。用醚(100mL)稀釋反應混合物，2N 鹽酸洗滌，所得有機相用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并濃縮。所得殘余物 通過快速柱色譜法純化(用乙醚/異己烷(l/5)進行洗脫)，得到上述副標題化 合物(5.08g),為無色油狀物。
'HNMR(400 MHz， CDC13) 5 7.09(d,2H), 6.67(d,2H)， 3.56(s,3H)， 3.12(d,lH)， 2.47-2.36(m,lH), 1.82-1.74(m,lH), 1.59-1.45(m,2H), 1.41-1.28(m，3H)， 1.18-1.09(m，lH), 0.95-0.89(m，lH)， 0.89(s, 9H)， O.lO(s, 6H)。
e)2-(4- {[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯
將(4— {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}苯基)(環(huán)戊基)乙酸曱酯(實施例 5d中制得的化合物，1.3g)的四氫呋喃(2mL)溶液加到-70。C的二異丙基氨基 鋰(1.8M, 4.14mL)的四氫呋喃(10mL)溶液中，將所得到的混合物溫熱至-10 。C并攪拌l小時，然后向其中加入碘曱烷(1.059g),將得到的混合物在0。C攪 拌1小時。將所得反應混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。 所得有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜 法純化(用10%乙醚的異己烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(1.25g)。
m/e 446.6(M+H)+
'HNMR(400 MHz, CDC13) S 7.19(d,2H), 6.75(d,2H), 3.63(s,3H), 2.77(t,lH), 1.76-1.65(m,lH), 1.59-1.02(m,7H)， 1.48(s,3H), 0.97(s, 9H)， 0.19(s，
46f)2-(4- {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌 啶-4-基)酯
將2-(4- {[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施 例5e中制得的化合物，1.25g)和4-羥基-l-曱基哌啶(0.596g)溶解在庚烷(40mL) 中，所得溶液加熱并蒸餾，直到蒸發(fā)出20mL溶劑。將所得混合物冷卻，并 與庚烷(10mL)—起向其中加入鈉(3mg),將由此得到的混合物加熱回流，從 而蒸餾出庚烷和曱醇。l小時后，將所得混合物冷卻，并與庚烷(10mL)—起 向其中加入鈉(3mg)，再持續(xù)蒸餾l小時。將所得反應混合物冷卻，乙酸乙 酯稀釋，氫氧化鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并濃縮。 所得殘余物通過硅膠色譜法純化(用10-20。/。氨曱醇溶液(0.7N)的乙酸乙酯進 行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.713g)。
m/e 446.6(M+H)+
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.22(d,2H), 6.75(d，2H)， 4.79(s,lH), 2.83(quintet,lH), 2.43畫2.33(m,2H)， 2.28-2.19(m,2H), 2.22(s,3H)， 1.85-1.67(m,3H), 1.67畫1.32(m, 8H), 1.47(s,3H), 1.16-1.06(m，lH), 0.97(s, 9H)， 0.18(s， 6H)。
g)2-環(huán)戊基-2-(4-羥基苯基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
將2N鹽酸(1 OmL)加到2-(4- {[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}苯基)-2-環(huán) 戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例5f中形成的化合物，0.71g)的曱醇(3mL) 溶液中，所得反應混合物在室溫攪拌4小時。濃縮所得混合物，殘余物溶解 于曱醇中，然后將所得溶液通過SCX柱(用曱醇進行洗脫)。產(chǎn)物用3N氨甲醇
47溶液洗脫，在與20。/。的乙醚/己烷一起研磨后得到標題化合物(0.52g)，為無 色固體。 -.-
m.p. 128醫(yī)130。C
m/e 332(M+H)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 9.27(s,lH), 7.12(d,2H), 6,69(d,2H)， 4.72-4.64(m,lH)， 2.40-2.29(m,2H)， 2.25-2,15(m,2H), 2.12(s，3H)， 1.77-1.67(m，2H), 1.66-1.58(m，lH)， 1.54-1.26(m, IIH)， l.ll-l.OO(m,lH)。
h)4- {[2-環(huán)戊基-2-(4-羥基苯基)丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物
將碘甲烷(0.2mL)加到2-環(huán)戊基-2-(4-羥基苯基)丙S交(l -曱基哌啶-4-基) 酉旨(實施例5g中得到的化合物，0.1g)的乙腈(2mL)溶液中，所得溶液攪拌過 夜，然后濃縮，再與乙醚一起進行研磨，得到標題化合物(0.124g)。
m/e 346(M)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5.9.33(s，lH), 7.18(d,2H), 6.71(d,2H)， 4.89-4.81(m,lH)， 3.43-3.33(m,2H), 3.20-3.09(m,2H), 3.07(s,3H)， 3.06(s,3H), 2.82(m,lH), 2.13-2.01(m,2H), 1.84-1.74(m,2H)， 1.70-1.60(m，lH)， 1.56陽1.28(m， 9H), Ul-1.05(m,lH)。
實施例6
4- [(2-環(huán)丁基-2-苯基丙?；?氧基]-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)硪化物
a)(E/Z)-2-環(huán)丁基-2-笨基乙烯基曱基醚
48將正丁基鋰歷時5分鐘加到0。C的氯化(曱氧基曱基)三苯基鎮(zhèn)(6.8g)的四 氫呋喃(50mL)溶液中。所得混合物在0。C攪拌10分鐘，向其中加入環(huán)丁基苯 基酮(3.2g)。將由此得到的混合物溫熱至室溫并過夜，然后將其倒入水中并 用乙醚(3x20mL)萃取。合并有機萃取物，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。 所得油狀物用硅膠色譜法純化(用3%乙酸乙酯的異己烷進行洗脫)，得到上 述副標題化合物(l.6g),為E/Z異構(gòu)體(約1:l)的混合物。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.43-7.11(m, 5H), 6.02-5.99(m, 0.5H),5.99-5.96(m, 0.5H), 3.64(s， 1.5H), 3.63(s, 1.5H)， 3.61-3.51(m, 0.5H), 3.35-3.25(m, 0.5H)， 2.20-1.60(m， 6H)。
b)環(huán)丁基(苯基)乙酸
將曱酸(3mL)加到(E/Z)-2-環(huán)丁基-2-苯基乙烯基曱基醚(實施例6a中制得 的化合物，1.3g)的四氫呋喃(10mL)溶液中。所得混合物溫熱至60。C,并在 該溫度維持4小時，然后冷卻至室溫。將所得混合物倒入飽和的碳酸氬鈉溶 液(20mL)中，乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將所得有機相用無水硫S吏鎂干燥， 過濾并濃縮，得到油狀物粗品，將該油狀物粗品再次溶解于二氯曱烷(23mL) 和水(6mL)的混合物中，并向其中加入l-曱基-l-環(huán)己烯(4.36g)。所得溶液冷 卻至5。C，并向其中滴加氨基磺酸水溶液(1M， 8.1mL)。將亞氯酸鈉水溶液 (1M， 27mL)歷時30分鐘加到快速攪拌和5。C的所得混合物中。將由此得到的 混合物溫熱至室溫，然后倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)中，二氯曱烷(2x 20mL)萃取。用稀鹽酸將水相pH調(diào)至pHl，乙醚(3 x 25mL)萃取。將合并的 乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物用異己烷重結(jié)晶， 得到上述副標題產(chǎn)物(0.65g)，為無色固體。
'HNMR(400固z， CDC13) 5 7.34-7.2l(m， 5H)， 3.55(d，lH), 3.04-2.90(m， 1H), 2.27-2.17(m, 1H)， 1.89-1.78(m， 4H)， 1.65-1.54(m， 1H)。
c)環(huán)丁基(苯基)乙酸曱酯將亞硫酰二氯(lmL)歷時5分鐘滴加到室溫的環(huán)丁基(苯基)乙酸(實施例 6b中制得的化合物，650mg)和吡啶(0.7mL)的曱苯(5mL)溶液中。將所得混 合物攪拌2小時，向其中加入曱醇(2mL)。將由此得到的混合物再攪拌30分 鐘，然后將其倒入乙醚(10mL)和鹽酸水溶液(lM, 10mL)中。搖動所得混合 物，分離出有機層。用乙醚(2x20mL)萃取水層，合并有機萃取物，合并的 萃取物用無水^琉酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到上述副標題化合物(650mg)， 為油狀j勿。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.34-7.21(m， 5H), 3.64(s, 3H)， 3.54(d,lH), 3.04-2.92(m, 1H)， 2.25-2,13(m, 1H), 1.92-1.75(m, 4H), 1.61-1.54(m， 1H)。 d)2-環(huán)丁基-2-苯基丙酸曱酯
將正丁基鋰(2.5M, 2mL)加到-78。C的無水二異丙胺(490mg)的四氫呋喃 (5mL)溶液中。將所得混合物溫熱至-30。C，并持續(xù)15分鐘，然后將其重新 冷卻至-78。C,隨之向其中加入環(huán)丁基(苯基)乙酸曱酯(實施例6c中制得的化 合物，650mg)的四氫呋喃(2mL)溶液。將由此得到的混合物溫熱至-30。C, 并在該溫度攪拌30分鐘，然后向其中加入碘曱烷(670mg),所得混合物在2 小時內(nèi)溫熱至10°C 。所得反應混合物倒入氯化銨水溶液中，乙醚(2 x 3OmL) 萃取。合并有機萃取物，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到上述副標 題化合物(585mg),為油狀物。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.35-7.18(m,5H), 3.66(s,3H)， 3,20-3.06(m,lH),2.00-1.74(m，5H), 1.70-1.62(m，lH), 1.53(s，3H)。
e)2-環(huán)丁基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-環(huán)亍基-2-苯基丙酸曱S旨(實施例6d中制 得的化合物，350mg)和4-羥基-1 -曱基哌啶(480mg)制備上述副標題化合物。 所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(用1%三乙胺的乙酸乙酯/異己烷 (1/1)進行洗脫)，得到上述副標題化合物(280mg)。
m/e 302.2(M+H)+
!HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.32-7.17(m， 5H), 4.87-4.78(m, 1H)， 3.22-3.10(m, 1H)， 2.49-2.35(m, 2H), 2.29-2.16(m, 5H), 2.00-1.91 (m， 2H)， 1.90-1.77(m， 4H)， 1.71-1.58(m, 4H), 1.52(s， 3H)。
f)4-[(2-環(huán)丁基-2-苯基丙?；?氧基]-l，l -二甲基哌啶錯碘化物
將碘曱烷(0.2mL)加到2-環(huán)丁基-2-苯基丙酸(l-甲基哌啶-4-基)酯(實施例 6e中制得的化合物，50mg)的乙腈(3mL)溶液中，所得溶液攪拌過夜，濃縮， 再與乙醚和異己烷一起研磨，得到標題化合物(50mg)。
m,p. 133-134°C
m/e316.2(M+)
'HNMR(400顧z， DMSO-D6) 5 7.37-7.30(m， 2H)， 7.28-7.21(m, 3H), 4.96-4.89(m， 1H), 3.45-3.35(m， 2H), 3.23-3.ll(m， 3H), 3.07(s, 3H)， 3.06(s, 3H)， 2.15-2.04(m， 2H), 1.95畫1.74(m, 7H), 1.67漏1.57(m, 1H)， 1.49(s, 3H)。
4- {[2-環(huán)戊基-2-(4-曱氧基苯基)丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶錄碘化物
實施例7將氫化鈉(60%于油中，13mg)加到2-環(huán)戊基-2-(4-輕基苯基)丙酸(l-曱基 哌啶-4-基)酯(實施例5g中制得的化合物，107mg)的四氫呋喃(3mL)溶液中。 將所得混合物在室溫攪拌5分鐘，然后向其中加入碘曱烷(245mg)。將得到 的混合物在室溫攪拌18小時，減壓蒸發(fā)。得到的粗產(chǎn)物在C18柱上純化(使 用7jc/曱醇(99/1 — 50/50)進行洗脫)，得到標題產(chǎn)物(38mg)。
m/e 360.2(M+)
iHNMR(400函z, DMSO-D6) 5 7.30(dd，2H), 6.89(dd，2H), 4.93-4.81(m, 1H), 3.74(s， 3H)， 3.43-3.34(m， 2H)， 3.21隱3.11(m, 2H), 3.07(d， 6H), 2.84(五重 峰，1H), 2.14-2.00(m， 2H), 1.86-1.73(m,諷,1.73-1.60(m, 1H), 1.57-1.48(m, 4H)， 1.45(s, 3H), 1.41-1.28(m, 2H), U4-1.02(m, 1H)。
4- {[2-環(huán)戊基-2-C塞吩-2-基)丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物
將正丁基鋰的己烷溶液(1.7M， 62mL)歷時35分鐘加入-78。C的N,N-二異 丙基胺(15mL)的四氫呋喃(120mL)溶液中。將所得溶液攪拌30分鐘，然后用 p塞吩-2-乙酸乙酯(13.2mL)的四氫呋喃(120mL)溶液(該溶液是歷時30分鐘加 入的)進行處理。將所得深橘色溶液在-78。C攪拌30分鐘，然后用溴代環(huán)戊烷 (14.2mL)的四氫呋喃(60mL)溶液(該溶液是歷時20分鐘加入的)進行處理，得 到褐色懸浮液。移去冷卻浴，將所得混合物攪拌過夜，使其溫熱至室溫。 然后將所得混合物在40。C攪拌1.5小時、在50。C攪拌7.5小時，并最終在室溫 攪拌過夜。向冰水冷卻狀態(tài)下的所得混合物中d、心加入2摩爾濃度鹽酸水溶
實施例8
a)環(huán)戊基(噻吩-2-基)乙酸乙酯
52液(10mL)來淬滅反應。然后將所得混合物倒入2摩爾濃度的鹽酸中，用乙醚萃取2次。合并有機萃取物并用水洗滌2次、用鹽水洗滌l次，然后用MgS04干燥并在真空狀態(tài)濃縮至硅膠(100mL)上。將所得粉末負載在硅膠(1500mL)柱上，用2%的乙醚/異己烷溶液洗脫，得到上述副標題化合物(5.30g)，為淺黃色油狀物。
m/e 238(M)+, 97(100%)。
'HNMR(400 MHz， CDCb) 5 7,18-7.21(m,lH), 6.91-6.96(m，2H),4.08-4.23(m,2H), 3.59(d,lH)， 2.44-2.56(m,lH), 1.80-1.89(m,lH)，1.45-1.72(m,5H)， 1.22畫1.34(m，lH), 1.25(t,3H), 1.07-U9(m，lH)。
b)環(huán)戊基[5-(三曱基曱硅烷基)-噻吩-2-基]乙酸乙酯
將2,2,6,6-四曱基哌啶(4.5mL)的四氫呋喃(50mL)溶液冷卻至-78。C，然后用正丁基鋰的己烷溶液(1.7 M, 15.7mL，該溶液是歷時20分鐘加入的)進行處理。將所得溶液在-78。C攪拌15分鐘，然后在0。C攪拌15分鐘。在將所述溶液重新冷卻至-78。C后，將該溶液用環(huán)戊基(噻吩-2-基)乙酸乙S旨(實施例8a中制得的化合物，5.29g)的四氫呋喃(15mL)溶液(該溶液是歷時30分鐘加入的)進行處理。所得橘色溶液在-78。C攪拌l小時，然后用氯代三甲基硅烷(3.4mL)的四氫呋喃(l5mL)溶液(該溶液是歷時15分4f^加入的)進行處理。將所得深褐色溶液攪拌過夜，使其緩慢地溫熱至室溫。然后，將所得溶液倒入2摩爾濃度的鹽酸水溶液中，用乙醚萃取2次。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，MgS04進行干燥，并在真空狀態(tài)下濃縮至硅膠(50mL)上。將所得粉末負載在硅膠(1000mL)柱上，用1%乙醚的異己疼溶液洗脫，得到上述副標題化合物(3.15g),為淺黃色油狀物。
m/e310(M)+， 237(100%)。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.06(d,lH), 7.00(d,lH), 4.07-4.23(m，2H),3.62(d,lH)， 2.44-2.56(m，lH)， 1.80-1.89(m,lH)， 1.44-1.72(m,5H),1.20-1.33(m,lH)， 1.25(t,3H)， 1.07-U9(m，lH), 0.29(s, 9H)。
c)2-環(huán)戊基-2-[5-(三曱基曱硅烷基)-噻吩-2-基]丙酸乙酯將正丁基鋰的己烷溶液(1.7M, 11.5mL)歷時25分鐘加入到-78°C的N，N-二異丙胺(2.76mL)的四氫呋喃(35mL)溶舉中。 將所得:容液在-78匸攪拌20分鐘，然后用環(huán)戊基[5-(三曱基曱硅烷基)-噻吩-2-基]乙酸乙酯(實施例8b中制得的化合物，5.05g)的無水四氫呋喃(20mL)溶液(該溶液是歷時30分鐘加入的)進行處理。將所得黃色溶液在-78。C攪拌30分鐘，然后用碘曱烷(1.2mL)處理，所述碘甲烷是一次性加入的。移去冷卻浴，將所得黃色溶液歷時75分鐘和攪拌條件下緩慢地溫熱至室溫。然后，將所得溶液倒入2摩爾濃度的鹽酸水溶液中，用乙醚萃取2次。合并的有機萃取物用2摩爾濃度的鹽酸洗滌2次、用10%的焦亞石危酸鈉水溶液洗滌2次，再用鹽水洗滌l次，然后用MgS04干燥，并在真空狀態(tài)下濃縮至硅膠(50mL)上。將所得粉末負載在硅膠(1500mL)柱上，用1%乙醚的異己烷溶液洗脫，得到上述副標題化合物(3.90g),為無色油狀物。
m/e324(M)+, 255(100%)。
HNMR(400 MHz, CDC13) 5. 7.06(d，lH), 7.01(d,lH), 4.10-4.18(m,2H),2.78-2.88(m,lH), 1.63-1.73(m，lH)， 1.46-1.63(m， 8H)， 1.30-1.42(m，lH),1.19-1.30(m,lH), 1.24(t,3H), 0.29(s, 9H)。
d)2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
用四丁基氟化銨的四氫呋喃(1M， 24mL)溶液(該溶液是歷時5分鐘加入的)處理2-環(huán)戊基-2-[5-(三曱基曱硅烷基)-噻吩-2-基]丙酸乙酯(實施例^中制得的化合物，3.89g)的無水四氫呋喃(100mL)溶液，將所得溶液在室溫攪拌6小時。然后將所得褐色溶液倒入水中，用乙醚萃取2次。將合并的有機萃取物用水洗滌2次、用鹽水洗滌l次，MgS04干燥，然后在真空狀態(tài)下濃縮至
54硅膠(50mL)上。將所得粉末負載在硅膠(1500mL)柱上，用2%乙醚的異己烷 溶液洗脫，得到上述副標題化合物(2.78g)，為無色油狀物。 m/e 252(M)+， 179(100%)。
'HNMR(400 固z， CDC13) 5 7.17-7.20(m，lH)， 6.95-6.98(m，lH)， 6.91-6.94(m,lH), 4.10畫4.18(m,2H), 2.78-2.88(m,lH)， 1.64畫1.73(m,lH)， 1.46-1.63(m， 8H), 1.30-1.41(m,lH), 1,19畫1.29(m，lH)， 1.24(t,3H)。
e)2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根據(jù)實施例4d所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(實施 例8d中制得的化合物，0.106g)代替2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)-丙酸曱酯進行制 備。產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法純化(使用三乙胺:乙醇:異己烷(1:5:94)進行洗 脫)。產(chǎn)量為0.076g。
m/e 322(M+H)+, 100%。
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 7.17陽7.19(m,lH), 6.96-6.98(m,lH)， 6.91畫6.94(m,lH)， 4.77-4.85(m，lH)， 2.80-2.90(m，lH), 2.41-2.55(bm，2H), 2.22-2.35(bm,2H)， 2.26(s，3H), 1.80-1.93(m,2H), 1.62-1.75(m，4H)， 1.47-1.62(m，4H), 1.56(s,3H)， 1.31-1.44(m，lH), U9畫1.29(m,lH)。
f)4- {[2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)硤化物
根據(jù)實施例1 g所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌 啶-4-基)酯(實施例8e中制得的化合物，0.075g)進行制備，產(chǎn)量為0.096g。
m/e 336(M-r)+, 100%。
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5.7.44-7.47(m,lH)， 7.06-7.09(m，lH)， 6.97-7.01(m,lH), 4.85-4.92(m，lH), 3.35-3.46(m,2H), 3,14-3.30(m,2H), 3,12(s,3H), 3.07(s,3H)， 2.82-2.92(m,lH)， 2.05-2.19(m,2H), 1.78-1.92(bm，2H), 1.60-1.70(m，lH), 1.43-1.59(m,5H), 1.52(s,3H), 1.26-1.3 7(m,lH)， 1.14-1.26(m，lH)。
實施例9
554- {[2-環(huán)戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠曱基} -1,1 -二甲基哌啶錯碘化
物
將正丁基鋰的己烷溶液(1.8M, 4.62mL)歷時10分鐘加到-78。C的N，N-二 異丙胺(1.17mL)的四氬呋喃(10mL)溶液中。將所得溶液攪拌15分鐘，然后 用環(huán)戊基(噻吩-2-基)乙酸乙酉旨(實施例8a中制得的化合物，1.65g)的四氬呋喃 (lOmL)溶液(該溶液是歷時lO分鐘加入的)進行處理。將所得黃色溶液在-78 。C攪拌30分鐘，然后用碘甲烷(2.11mL)進行處理，所述石典曱烷是一次性加入 的。移去冷卻浴，使所得橘色溶液歷時90分鐘和攪拌條件下緩慢地溫熱至 室溫。然后，將所得褐色混合物倒入2摩爾濃度的鹽酸中，用乙醚萃取2次。 將合并的有機萃取物用鹽水洗滌2次，然后用MgS04干燥，濃縮得到褐色油 狀物(1.82g)。
將正丁基鋰的己烷溶液(1.8M， 4.62mL)歷時5分鐘加入到-78。C的N,N-二 異丙胺(1.17mL)的四氬呋喃(10mL)溶液中。將所得溶液攪拌15分鐘，然后 用上述制備的褐色油狀物(1.82g)的四氫呋喃(10mL)溶液(該溶液是歷時10分 鐘加入的)進行處理。將所得褐色溶液在-78。C攪拌30分鐘，然后用石典曱烷 (2.11mL)進行處理，所述碘曱烷是一次性加入的。移去冷卻浴，使所得混合 物歷時3小時和攪拌條件下緩慢地溫熱至室溫。向所得褐色混合物中滴加2 摩爾濃度的鹽酸(5mL)使反應淬滅，然后將所得物倒入2摩爾濃度的鹽酸中 并用乙醚萃取2次。將合并的有機萃取物用10%的焦亞硫酸鈉水溶液洗滌2 次、用水洗滌2次，再用鹽水洗滌l次，然后MgS04干燥，接著在真空狀態(tài)
a)2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-瘞吩-2-基)丙酸乙面;下濃縮至硅膠(20mL)上。所得粉末通過硅膠快速色譜法純化(使用3%乙醚的 異己烷溶液進行洗脫)，得到上迷副標題化合物(1.35g)，為無色油狀物。 m/e266(M)+， 197(100%)。
'HNMR(300 MHz, CDC13) 5 .6.72(d，lH), 6.54-6.58(m，lH)， 6.91-6.94(m,lH), 4.08-4.19(m，2H)， 2.72-2.87(m,lH), 2.43(d,3H), 1.43陽1.74(m， 8H)， U6-1.42(m,2H), 1.24(t,3H)。
b)2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-p塞吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉旨
通過實施例4d所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸乙 酉旨(實施例9a中制得的化合物，0.536g)進行制備。通過制備型HPLC，使用 Phenomenexgemini 5(im CI8 11 OA AXIA柱純化(使用0.1%氨水溶液和乙腈 進行洗脫)。產(chǎn)量為0.396g。
m/e 336(M+H)+， 100%。
'HNMR(400 MHz， CDC13) 5 .6.72(d，lH), 6.54畫6,57(m,lH), 4.76-4.84(m，lH), 2.75-2.85(m,lH)， 2.44-2.57(bm，2H)， 2.42(s，3H)， 2.22-2.34(bm,2H), 2.26(s，3H)， 1.81-1.92(m，2H)， 1.62-1.76(m,4H)， 1.46-1.62(m,4H), 1.51(s，3H)， 1.29-1.40(m,lH)， 1.18-1.29(m,lH)。
c)4- {[2-環(huán)戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘
化物
通過實施例1 g所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯(實施例9b中制得的化合物，0.098g)進行制備，產(chǎn)量為 0.133g。
m/e 350(M+), 100%。
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5.6.81-6.85(m,lH), 6.63-6.67(m,lH)， 4.83-4.91(m,lH), 3.36-3.47(m，lH)， 3.15-3.35(m,2H), 3.12(s,3H), 3.08(s,3H), 2.75-2.87(m,2H), 2.39(s，3H), 2.04-2.19(m,2H)， 1.78-1.92(bm，2H)， 1.58-1.68(m,lH)， 1.40-1.58(m,5H)， 1.46(s，3H), U3陽1.35(m，2H)。
57實施例IO
4-{[2-(3-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌咬鎮(zhèn)碘化物
根據(jù)實施例4a所述的方法，由3-溴苯基乙腈(11.76g)和溴代環(huán)戊烷(9.84g) 制備上述副標題化合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法純化(使用25%二 氯甲烷的異己烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(10.5g)。
)HNMR(399.824 MHz, CDCI3) 5 7.49-7.43(m,2H), 7.29-7.22(m,2H), 3.69(d,lH), 2.35-2.23(m,lH), 1.91陽1.81(m,lH), 1.78-1.44(m, 6H), 1.40-1.29(m,lH)。
b)(3-溴苯基)環(huán)戊基乙酸曱酯
根據(jù)實施例4b的方法，由(3-溴苯基)環(huán)戊基乙腈(實施例10a中制得的化 合物，10.5g)制備上述副標題化合物。分離粗產(chǎn)物，為淡褐色油狀物(ll.lg)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.50(s,lH), 7.38(d，lH), 7.27(d,lH)， 7.17(t，lH)， 3.66(s,3H), 3.24(d,lH)， 2.58-2.45(m,lH)， 1.94-1.84(m,lH)， 1.72-1.39(m,5H)， 1.29-1.19(m,lH)， 1.04-0.93(m,lH)。
c)2-(3 -淡苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯
a)(3-溴苯基)環(huán)戊基乙腈
58根據(jù)實施例4c所述的方法，由(3-溴苯基)(環(huán)戊基)乙酸曱酉旨(實施例10b 中制得的化合物，5.94g)和碘曱烷(l，99inL)制備上述副標題化合物。反應結(jié) 束后，將所得反應混合物在飽和氯化銨溶液和乙醚之間分配。將合并的有 機萃取物用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得粗 產(chǎn)物通過硅膠柱快速色譜法純化(使用25%二氯曱烷的異己烷進行洗脫)，得 到上述副標題化合物(5.54g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.49(s,lH)， 7.36(d,lH)， 7.27(d，lH)， 7.17(t,lH), 3.65(s,3H), 2.81-2.71(m,lH), 1.79-1.69(m,lH), 1.61-1.46(m,3H)， 1.50(s，3H)， 1.49-1.31(m，3H), 1.48-1.3 l(m，lH)。
d)2-(3 -溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-(3-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施例 10c中制得的化合物，1.26g)和4-羥基小曱基哌啶(0.94g)制備上述副標題化 合物。所得粗產(chǎn)物(1.47g)不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。
'HNMR(299.946 MHz, CDC13) 5 7.55-7.51(m,lH), 7.37-7.32(m，lH)， 7.32-7.27(m,lH)， 7.16(t,lH), 4.86-4.76(m，lH), 2.86-2.72(m，lH)， 2.47-2.33(m,2H), 2.30-2.16(m，2H), 2.23(s,3H), 1.89-1.76(m,2H)， 1.77-1.21(m， 8H), 1.49(s，3H)， 1.18-1.03(m,2H)。
e)4- {[2-(3-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物將碘曱烷(0.047mL)力。到攪拌下的2-(3-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌 啶-4-基)酯(實施例10d中制得的化合物，0.15g)的乙腈(3mL)溶液中，所得反 應混合物攪拌2小時。然后將所得混合物濃縮，所得殘余物與無水乙醚一起 研磨，得到標題化合物(0.19g)。
m/e410/412(M)+
，HNMR(399.826 MHz, DMSO) 5 7.55(s，lH)， 7.47(d，lH), 7.40(d,lH), 7.32(UH)， 4.92(s,lH), 3.45-3.17(m，4H)， 3.10(s，3H)， 3.07(s，3H)， 2.87-2.77(m,lH), 2.16-2.04(m,2H), 1.87-1.76(m，2H), 1.72-1.61(m,lH), 1.57-1.21(m, 9H)， U6-l,04(m,lH)。
實施例ll
4_ {[2-(4-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基} - U -二曱基哌啶錯碘化物
根據(jù)實施例4a所述的方法，通過用溴代環(huán)戊烷(10.64g)處理4-溴苯基乙 腈(10.0g)進行制備。所得粗產(chǎn)物(12g)未經(jīng)進一步純化直接使用，隨后，采 用實施例4b中描述的方法將所述粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應的酯。分離粗產(chǎn)物，為 淡褐色油狀物(6.4g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.43(d,2H), 7.22(d,2H), 3.65(s,3H), 3.24(d，lH)， 2.57-2.44(m,lH), 1.94-1.84(m,lH), 1.71-1.37(m,5H)，
a)(4-溴苯基)環(huán)戊基乙酸甲酉;1.30-1.18(m,lH), 1.03-0.92(m,lH)。
b)2-(4-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯
根據(jù)實施例4c所述的方法，由(4-溴苯基)(環(huán)戊基)乙酸曱酯(實施例1 la 中制得的化合物，6.4g)和碘曱烷(2.15mL)制備上述副標題化合物。反應結(jié) 束后，將所得反應混合物在飽和氯化銨溶液和乙醚之間分配。合并的有機 萃取物用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn) 物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用33%-50%二氯曱烷的異己烷進行洗脫)， 得到上述副標題化合物(6.3g)。
'HNMR(399.824認z， CDC13) 5 7.42(d，2H), 7.22(d，2H), 3.64(s，3H), 2.81-2.71(m，lH), 1.77-1.68(m,lH)， 1.61-1.45(m, 3H), 1.49(s,3H), 1.46-1.30(m,3H), 1 14-1.03 (m, 1H)。
c)2-(4-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基了底啶-4-基)面旨
根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-(4-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸甲酯(實施例 llb中制得的化合物，0.311g)和4-羥基-l-曱基哌啶(0.23g)制備上述副標題化 合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯進 行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.27g)。
'HNMR(399.824固z， CDC13) 5 7.41(d,2H)， 7.24(d,2H), 4.82-4.75(m,lH), 2.84-2.74(m，lH)， 2.49-2.37(m,2H), 2.28-2.21(m,2H), 2.23(s，3H)， 1.87-1.77(m,2H), 1.77-1.68(m,2H)， 1.68-1,31 (m，7H), 1.48(s,3H), 1.16-1.04(m，lH)。
d)4- {[2-(4-溴笨基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物
61攪拌條件下，向2-(4-澆苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)S旨(實施例llc中制得的化合物，0.2g)的乙腈(4mL)溶液中加入碘曱烷(0.095mL),將所得反應混合物攪拌2小時。將所得混合物濃縮，殘余物與無水乙醚一起研磨，得到標題化合物(0.05g)。
m/e410/412(M)+
'HNMR(399.826 MHz， 畫s6) 5 7.53(d，2H)， 7.34(d,2H)，4.94-4.86(m,lH)， 3.45-3.35(m,2H)， 3.26-3.15(m,2H)， 3.08(s，3H)， 3.07(s,3H)，2.85-2.75(m，lH), 2,14-2.03(m，2H), 1.88-1.75(m，2H), 1.72-1.61(m，lH),1.59-1.42(m，4H)， 1.47(s，3H), 1.42-1.31(m,2H), 1.15-1.03(m，lH)。
實施例12
4— {[2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} - U -二曱基哌啶錯碘化物
將2-(4-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施例11 b中制得的化合物，0.312g)、氰化鋅和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.046g)溶于脫氣的N,N-二甲基曱酰胺(3mL)中，在氮氣下和80。C加熱所得反應混合物。將所得混合物冷卻至室溫，用甲苯稀釋，再用2N的氫氧化鈉水溶液洗滌。所得有機萃取物用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，然后過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色語法純化(使用50。/。二氯曱烷的乙酸乙酯進行洗脫)，得到上述副標題化合
a)2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酉;
62物(0.2g)。
'HNMR(399.824 MHz， CDCI3) 5 7.60(d，2H), 7.46(d,2H)， 3.66(s,3H):
2.81-2.71(m,lH), 1.79畫1.68(m，lH)， '1.62-1.44(m, 4H), 1.53(s,3H)1.43-1.32(m,2H)， 1.14-1.03(m,lH)。
b)2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施例12a中制得的化合物，0.19g)和4-羥基-1 -曱基哌啶(0.17g)制備上述副標題化合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺的5-10%曱醇/二氯曱烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.2g)。
!HNMR(399.824麗z， CDC13) 5 7.60(d,2H), 7.48(d,2H)， 4.84畫4,76(m,lH):2.85-2.74(m,lH), 2.47-2.3 5(m，2H), 2.28-2.17(m,2H), 2.22(s,3H)，1.87-1.79(m,2H), 1.79-1.70(m,lH)， 1.68-l,46(m,5H), 1.52(s,3H)，1.46-1.34(m，2H), U5-1.03(m,lH), 0.91隱0.80(m，lH)。
c)4- {[2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1 ， 1 -二甲基哌啶錯碘化物
將碘曱烷(0.1mL)力口到攪拌下的2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-甲基哌啶-4-基)酯(實施例12b中制得的化合物，0.16g)的乙醚(4mL)溶液中，將所得反應混合物攪拌2小時。過濾所得懸浮液，并將得到的無色固體用乙醚洗滌。干燥后得到標題化合物(0.13g)。
m/e 355(M)+
!HNMR(399.826 MHz， DMSO) 5 7.82(d，2H), 7.58(d,2H),4.95-4.88(m,lH)， 3.44-3.35(m，2H), 3.26-3.15(m,2H), 3.09(s,3H), 3.07(s,3H),2.87-2.76(m,lH)， 2.15-2.04(m,2H), 1.88-1.74(m，2H), 1.72-1.62(m,lH)，1.57-L42(m，4H)， 1.51(s,3H), 1.42-1.31(m,2H), 1.16-1.03(m，lH)。
63實施例13
4- {[2-(3 -氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} - U -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物
根據(jù)實施例12a所述的方法，由2-(3-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施例10c中制得的化合物，0.93g)制備上述副標題化合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用50%二氯曱烷的乙酸乙酯進行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.63g)。
1HNMR(399.824固z， CDC13) 5 7.66(s,lH)， 7.60(d，lH)， 7.53(d，lH)，7.42(t,lH)， 3.67(s，3H), 2.82-2.72(m，lH), 1.79-1.68(m，lH)， 1.62-1.45(m,4H),1.53(s,3H), 1.44-1.31(m，2H)， 1.14畫1.02(m,-lH)。
b)2-(3-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l -曱基哌啶-4-基)面旨
根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-(3-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施例13a中制得的化合物，0.311g)和4-羥基-l-曱基哌啶((U73g)制備上述副標題化合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺的5-10%曱醇/二氯曱烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.235g)。
!HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.68(s,lH), 7.62(d,lH)， 7.52(d,lH)，7.41(t,lH), 4.84-4.77(m,lH), 2.85-2.75(m,lH), 2.47-2.37(m,2H)，
a)2-(3-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯.2.28-2.23(m，2H)， 2.23(s,3H), 1.88-1.78(m，2H)， 1.79漏1.71(m，lH)， 1.68-1.50(m6H)， 1.52(s，3H)， 1.45-1.34(m, 2H)， 1.15-1.04(m,lH)。
c)4- {[2-(3 -氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶錯碘化物
將碘曱烷(0.08mL)力。到攪拌下的2-(3-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例13b中制得的化合物，0.22g)的乙醚(2mL)溶液中，將所得反應混合物攪拌2小時。過濾所得懸浮液，并將得到的無色固體用乙醚洗滌。干燥后得到標題化合物(0.075g)。
m/e 355(M)+
!11>^411(399.826固z, DMSO) 5 7.85(s，lH)， 7.74(t,2H)， 7.56(t,lH),4.96-4.89(m,lH), 3.44-3.35(m，2H), 3.27-3.18(m，2H), 3.10(s,3H), 3.07(s,3H),2.91-2.80(m,lH)， 2.16-2.05(m，2H), 1.87-1.76(m，2H), 1.72-1.61(m,lH),1.57-1.41(m，4H), 1.52(s,3H)， 1.41-1.30(m,2H)， U4-l,03(m,lH)。
實施例14
4- {[2-(3 -甲硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶絲碘化物
將2-(3-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1-曱基哌啶-4-基)酯(實施例10d中制得的化合物，1.47g)、曱硫醇鈉(0.52g)、 N,N-二異丙基乙胺(1.95mL)、 4，5-雙(二
a)2-(3-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉;
65苯基膦基)-9,9-二曱基黃嘌呤(0.43g)和三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)(0.34g)溶解在l,4-二噁烷(15mL)中，將形成的混合物加熱回流4小時。將所得反應混合物蒸干，得到的殘余物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯進行洗脫)，得到上述副標題化合物(l. 13g)。
1HNMR(399.824 MHz, CDCl3)S7.29(d,2H)， 7.18(d，2H)， 4.83-4.75(m,lH),2.88-2.77(m,lH)， 2.47(s，3H), 2.49-2.38(m,2H)， 2.28畫2.20(m,2H)， 2.23(s,3H),1.87-1.78(m，2H), 1.78-1.67(m，2H)， 1.69-1.34(m，7H)， 1.48(s，3H)，1.17-1.06(m,lH)。
b)4- {[2-(3 -曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基卜l,l-二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化
物
將碘曱烷(0.06mL)力。到攪拌下的2-(3-曱基硫苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l -曱基哌啶-4-基)酯(實施例14a中制得的化合物，0.18g)的乙醚(5mL)溶液中，將所得反應混合物攪拌4小時。濃縮所得混合物，并將得到的殘余物與干燥的乙醚一起研磨，得到標題化合物(0.16g)。
m/e 376(M)+
'HNMR(399.826 MHz, DMSO) 5 7.32(d,2H)， 7.22(d，2H)，4.92-4.85(m,lH)， 3.43-3.34(m，2H)， 3.22-3.12(m，2H)， 3.08(s，3H)， 3.06(s，3H),2.88-2.77(m,lH), 2:46(s,3H)， 2.14-2.02(m,2H)， 1.86-1.74(m,2H)，1.72-1.60(m,lH), 1.56-1.31(m, 6H)， 1,46(s,3H), U2-1.05(m,lH)。
實施例15
4- {[2-(4-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基} - U - 二曱基哌啶鎮(zhèn)硪化物
a)2-(4-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)西i
66根據(jù)實施例14a所述的方法，由2-(4-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例llc中制得的化合物，0.6g)制備上述副標題化合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯進行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.23g)。
!HNMR(399.824 MHz, CDC13) S 7.29(d,2H)， 7.18(d，2H), 4.83-4.75(m，lH):2.88-2.77(m,lH), 2.47(s，3H), 2.49-2.38(m，2H), 2.28-2.20(m,2H), 2.23(s,3H),1.87-1.78(m,2H), L78-1.67(m,2H)， 1.69畫1.34(m,7H)， 1.48(s，3H)，1.17-1.06(m，lH)。
b)4- {[2-(4-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶鈸碘化
物
將碘曱烷(0.07mL)加到攪拌下的2-(4-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例15a中制得的化合物，0.21g)的乙醚PmL)溶液中，所得反應混合物攪拌4小時。濃縮所得混合物，殘余物與無水乙醚一起研磨，得到標題化合物(0.25g)。
m/e 376(M)十
HNMR(399,826 MHz, 畫SO) 5 7.32(d,2H)， 7.22(d,2H),4.92-4.85(m,lH)， 3.43-3.34(m，2H)， 3.22-3.12(m,2H), 3.08(s,3H), 3.06(s，3H),2.88-2.77(m,lH), 2,46(s,3H), 2.14-2.02(m,2H)， 1.86-1.74(m,2H)，1,72-1.60(m,lH), 1.56-1.31(m, 6H), 1.46(s,3H), 1.12-1.05(m,lH)。
實施例16
4—{[2-(4-甲基磺酰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶錯碘
化物
67a)2-(4-曱基磺?；交?-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉l
將過硫酸氫鉀(Oxone ， 1.85g)的水(5mL)溶液加到0 °C的2-(4-曱硫基苯 基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例15a中制得的化合物，0.36mg) 的曱醇(5ml)溶液中。將所得反應混合物溫熱至室溫，反應在l小時后完成。 所得混合物用水稀釋，然后用二氯曱烷萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，無 水7琉酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用 1%三乙胺的33%乙酸乙酯/二氯曱烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物 (0.2g)。
HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.94-7.83(m,2H)， 7.63-7.53(m，2H)， 4.87畫4.77(m,lH)， 3.06(s,3H), 2.90-2.77(m,lH), 2.52畫2,37(m，2H), 2.32-2.17(m，2H)， 2.23(s，3H)， 1.92隱1.80(m,2H), 1.81-1.36(m,5H)， 1.55(s，3H)， 1.35-1.22(m，2H), U9-1.05(m,2H), 0.93-0.79(m，lH)。
b)4- {[2-(4-曱基磺酰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶鈸 碘化物
將2-(4-曱基磺?；交?-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例16a 中制得的化合物，0.08g)溶解在乙醚(3mL)和乙腈(lmL)中，將碘曱烷(0.05mL) 加到攪拌下的所形成的溶液中，所得反應混合物攪拌4小時。將所得混合物 濃縮，殘余物與無水乙醚一起研磨，得到標題化合物(0.093g)。
m/e 408(M)+
'HNMR(399.826 MHz, DMSO) S 7.90(d,2H), 7.66(d，2H),4.96-4.89(m,lH), 3.44-3,35(m,2H)， 3.25-3.14(m，2H)， 3.22(s，3H)， 3.08(s，3H):
3.07(s,3H)， 2.89-2,79(m，lH)， 2.16-2.04(m，2H)， L90-1.77(m，2H):
1.74-1.63(m，lH)， 1.52(s，3H), 1.58-1.33(m,5H), 1.27-1.21 (m,lH), 1.18-1.07(m,lH)。
4- {[2-(3-甲基磺?；交?-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶錯碘
化物
根據(jù)實施例16a所述的方法，由2-(3:曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基 哌啶-4-基)酯(實施例14a中制得的化合物，0.36g)制備上述副標題化合物。 所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺的33%乙酸乙酯/二 氯曱烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.19g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.98-7.95(m，lH), 7.83-7.79(m,lH)， 7.70-7.65(m，lH), 7.52(t,lH), 4.86-4.79(m，lH), 3.49(s，3H), 3.04(s,3H), 2.89-2.79(m,lH), 2.50-2.38(m,2H), 2.29-2.22(m,2H)， 2.23(s,3H), 1.89-1.80(m，2H), 1.80-1.70(m,lH), 1.70-1.36(m, 8H), 1.17-1.05(m,lH)。
b)4-([2-(3-曱基磺?；交?-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基H,1-二曱基哌啶鎮(zhèn) 碘化物
實施例17
a)2-(3 -曱基磺?；交?-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酉l
69將碘曱烷(0.08mL)力口到攪拌下的2-(3-曱基磺?；交?-2-環(huán)戊基丙酸 (l-曱基哌啶-4-基)酯(實施例17a中制得的化合物，0.18g)的乙醚(5mL)溶液 中，所得反應混合物攪拌4小時。濃縮所得混合物，得到的殘余物與無水乙 醚一起研磨，得到標題化合物(0.19g)。
m/e 408(M)+
'HNMR(399.826 MHz, DMSO) 5 7.90(s,lH), 7.85(d,lH)， 7.77(d，lH)， 7.65(t,lH), 4.98-4.9l(m,lH)， 3.44-3.35(m,2H), 3.27-3.16(m,2H), 3,25(s,3H), 3.09(s,3H), 3.06(s，3H)， 2.95畫2.85(m,lH)， 2.17-2.06(m,2H), 1.87-1.77(m，2H), 1.74畫1.65(m,lH), 1.59-1.44(m,4H), 1.55(s，3H), 1.43-1.34(m,2H)， U7-1.06(m，lH)。
實施例18
4— {[2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基)-1,1 -二曱基哌啶錯石典化物
將二異丙基氨基鋰(37.5mL， 1.8M的溶液)加到-78。C的(4-氟苯基)乙酸曱 酯(9.45g)的四氫呋喃(80mL)溶液中。在加入操作完成后，將所得反應混合 物在上述溫度保持30分鐘，然后向其中加入溴代環(huán)戊烷(12.56g)的四氫呋喃 (20mL)溶液。將所得混合物溫熱至室溫，攪拌過夜，然后在50。C加熱2小時。 將得到的反應混合物倒入濃的氯化銨溶液中，用乙醚萃取。將合并的有機 萃取物用無水硫S吏鎂干燥，過濾并濃縮。所得殘余物在硅膠上用二氯曱烷/ 異己烷(l/3)進行洗脫純化，然后用乙醚(5%)/異己烷進行二次純化，得到上 述副標題化合物(1.9g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.33-7,27(m,2H), 7.02-6.95(m,2H), 3.65(s,3H), 3.26(d,lH), 2.57-2.45(m，lH), 1.93-1.84(m,lH), 1.71-1.37(m，5H),
a)(4-氟苯基)(環(huán)戊基)乙酸曱酉i1.30-1.19(m，lH)， 1.02-0.92(m，lH)。 b)2-環(huán)戊基-2-(4-氟苯基)丙酸曱酉:
根據(jù)實施例4c所述的方法，由(4-氟苯基)環(huán)戊基乙酸甲酯(實施例18a中 制得的化合物，1.9g)和碘曱烷(0.8mL)制備上述副標題化合物。在反應完成 后，將所得反應混合物在飽和的氯化銨溶液與乙醚之間分配。將合并的有 機萃取物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物 通過硅膠快速柱色譜法純化(使用33-50%二氯曱烷的異己烷進行洗脫)，得到 上述副標題化合物(1.9g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.34-7.28(m,2H), 7.02-6.95(m,2H), 3.64(s,3H), 2.82-2.73(m，lH), 1.77-1.68(m,lH), 1.61-1.45(m,4H)， 1.50(s,3H), 1.45-1.30(m,2H), U 5-1.04(m, 1 H)。
c)2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基_哌啶-4-基)酉旨
根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施例 18b中制得的化合物，0.50g)和4-羥基-l-曱基哌啶(0.345g)制備上述副標題化 合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺和5%曱醇的 二氯曱烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.43g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.37-7.31(m,2H)， 7.01-6.94(m,2H)， 4.82-4.76(m,lH)， 2.87-2.77(m,lH), 2.47-2.35(m，2H), 2.28-2.19(m,2H), 2.22(s,3H), 1.86-1.78(m，2H)， 1.78-1.69(m,2H)， 1.67-l,33(m,7H), 1.49(s,3H), U6-1.05(m,lH)。 -
d)4- {[2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} - l，l -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物將碘曱烷(0.149mL)加到攪拌下的2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌 啶—4-基)酯(實施例18c中制得的化合物，0.4g)的乙腈(5mL)溶液中，將所得 反應混合物攪拌2小時。濃縮所得混合物，殘余物與無水乙醚一起研磨，得 到標題化合物(0.435g)。
'HNMR(399.826 MHz, DMSO) 5 7.47-7.39(m,2H), 7.16(t,2H), 4.93-4.86(m,lH), 3.44-3.35(m,2H)， 3.25-3.14(m，2H), 3.09(s,3H)， 3.07(s,3H)， 2.88-2.78(m,lH), 2.15-2.02(m，2H), 1.87-1.74(m,2H), 1.72-1.61 (m,lH)， 1.59-1.28(m， 6H), 1.48(s,3H)， 1.15-1.02(m,lH)。
實施例19
4- {[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1,1 -二甲基哌啶錯碘化物
a)(4-氯苯基)(環(huán)戊基)乙酸曱酯
根據(jù)實施例18a所述的方法，由(4-氯苯基)乙酸曱酯(9.23g)和溴代環(huán)戊 烷(8.04mL)制備上述副標題化合物。所得殘余物在硅膠凝膠上用乙醚(5%)/ 異己烷進行洗脫純化，然后用二氯曱烷/異己烷(l/3)進行二次純化，得到上 述副標題化合物(3.6g)。
!HNMR(399.824 MHz, CDC13) S 7.27(s, 4H), 3.65(s, 3H), 3.25(d,lH)， 2.56-2.45(m,lH), 1.93-1.84(m，lH)， 1.72-1.52(m,3H), 1.53-1.37(m,2H), 1.29-1.19(m，lH), L03-0.92(m，lH)。
72b)2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯
根據(jù)實施例4c所述的方法，由(4-氯苯基)環(huán)戊基乙酸曱面旨(實施例19a中 制得的化合物，3.6g)和碘曱烷(1.42mL)制備上述副標題化合物。在反應完 成后，將所得反應混合物在飽和的氯化銨溶液和乙醚之間分配。合并的有 機萃取物用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得殘 余物通過硅膠快速柱色鐠法純化(使用33-50%二氯曱烷的異己烷進行洗脫)， 得到上述副標題化合物(3.4g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.27(s,4H), 3.64(s,3H)， 2.81-2.71(m,lH), 1.78-1.68(m,lH), 1.61-1.45(m,4H), 1.49(s,3H), 1.45-1.30(m,2H), 1.15-1.03(m,lH)。
c)2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯
根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施例 19b中制得的化合物，0.53g)和4-羥基-l-曱基哌啶(0.346g)制備上述副標題化 合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺和5%甲醇的 二氯甲烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.40g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) 5 7.37-7.23(m,4H), 4.85-4.75(m,lH), 2.87-2.76(m,lH)， 2.51-2.36(m,2H), 2.31-2.18(m,2H), 2.23(s，3H), 1.89-1.78(m,2H), 1.79-1.31(m， 9H), 1.49(s,3H), 1.17-1.04(m,lH)。
d)4_ {[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶絲碘化物
73將碘曱烷(0.125mL)加到攪拌下的2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌 啶—4-基)酯(實施例19c中制得的化合物，0.35g)的乙腈(5mL)溶液中，并將所 得反應混合物攪拌1.5小時。濃縮所述混合物，將所得殘余物溶于丙-l-醇和 乙酸乙酯(1/1)形成的混合物中，然后蒸發(fā)至干，得到標題化合物(0.240g)。
!HNMR(399.826 MHz, DMSO) S 7.40(s,4H), 5 4.94-4.86(m，lH), 3.44-3.34(m,2H), 3.25-3.15(m，2H), 3.09(s,3H)， 3.07(s，3H)， 2.86-2,76(m，lH)， 2.14-2.03 (m,2H), 1.87畫1.74(m,2H), 1.72-1.61(m,lH), 1.56-1.43 (m,4H), 1.47(s,3H), 1.41-1.30(m，2H)， 1,14匿1.04(m，lH)。
實施例20
4- {[2-(3-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1 ， 1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物
a)2-(3 -氟苯基)-2-(環(huán)戊基)乙酸曱酯
根據(jù)實施例18a所述的方法，由(3-氟苯基)乙酸曱酯(lO.Og)和溴代環(huán)戊 烷(9.57mL)制備上述副標題化合物。將所得粗產(chǎn)物在硅膠凝膠上純化(使用 乙醚(5%)的異己烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(6.8g)。
'HNMR(399.824固z, CDC13) S 7.30畫7.23(m, 1 H)， 7.13-7.06(m, 2 H)， 6.98-6.91(m,lH)， 3.66(s，3H)， 3.28(d,lH)， 2.58-2.46(m，lH)， 1.94-1.85(m，lH), 1.73-1.53(m，3H)， 1.54-1.39(m，2H)， 1.31-1.19(m，lH), 1.06-0.95(m,lH)。
74b)(3 -氟苯基)環(huán)戊基丙酸曱酯
根據(jù)實施例4c所述的方法，由(3-氟苯基)環(huán)戊基乙酸曱酯(實施例20a中 制得的化合物，1.9g)和碘曱烷(0.8mL)制備上述副標題化合物。在反應完成 后，將所得反應混合物在飽和的氯化銨溶液和乙醚之間分配。合并的有才幾 萃取物用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到的粗 產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用20%二氯曱烷的異己烷進行洗脫)，得 到上述副標題化合物(1.06g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) $'7.31-7.23(m,lH), 7.15-7.04(m,2H), 6.96-6.88(m,lH)， 3.65(s,3H), 2.83-2.72(m,lH), 1.80-1.69(m,lH), 1.62-1.51(m,4H)， 1.50(s,3H)， 1.47-1.32(m，2H)， 1.17-1.05(m,lH)。
c)2-(3-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨
根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-(3-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙酸曱酯(實施例 20b中制得的化合物，0.28g)和4-羥基-l-曱基哌啶(0.19g)制備上述副標題化 合物。得到的粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使用1%三乙胺和2.5°/。曱醇 的二氯甲烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物(0.18g)。
4iNMR(399.824應z, CDC13) 5 7.28-7.22(m，lH)， 7.16-7.12(m，lH), 7.12-7.07(m,lH)， 6.94-6.88(m，lH), 4.84隱4.76(m，lH)， 2.85-2.75(m，lH), 2.47-2.35(m,2H), 2.29-2.20(m,2H), 2.23(s，3H)， 1.88-1.79(m，2H)， 1.79-1.35(m, 9H), 1.50(s，3H), 1.18隱1.07(m,lH)。
d)4- {[2-(3 -氟苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物
75將碘曱烷(0.084mL)加到攪拌下的2-.(3-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙酸(1 -曱基哌 啶-4-基)酯(實施例20c中制得的化合物，0.15g)的乙腈(2mL)溶液中，并將所 得反應混合物攪拌3小時。濃縮所得混合物，所得殘余物與無水乙醚一起研 磨，得到標題化合物(0.190g)。
'HNMR(399.826 MHz， DMSO) 5 7.43-7.35(m,lH), 7.24-7.18(m,2H), 7.13-7.06(m，lH)， 4.94-4.87(m，lH), 3.44-3.35(m,2H), 3.25-3.17(m，2H), 3.09(s，3H)， 3.07(s,3H), 2.88-2.78(m,lH)， 2.15-2.04(m,2H)， 1.88-1.76(m,2H), 1.72-1.62(m,lH), 1.57-1.42(m,4H), 1.49(s,3H), 1.42-1.31(m，2H)， 1.16-1.04(m,lH)。
4-{[2-環(huán)戊基-2-(噻吩_2-基)丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶鋱碘化物(異 構(gòu)體l)
將實施例8d中制備的外消旋2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(400mg)溶 于異己烷:異丙醇(80:20,5mL)中，通過手性固定相HPLC，使用Chiralcel OJ 10 x 250 mm柱進行拆分(使用異己烷:異丙醇(90:10)恒溶劑洗脫)。異構(gòu)體l為從 所述柱上洗脫下來的第一個對映異構(gòu)體，蒸發(fā)后得到無色油狀物(106mg)。
1HNMR(400 MHz, CDC13) S 7.17-7.20(m,lH), 6.95-6.98(m,lH),
實施例21
a)2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(對映異構(gòu)體l)6.91-6.94(m,lH)，4.10-4.18(m,2H),2.78-2.88(m，lH)， 1.64-1.73(m,lH) 1.46-1.63(m, 8H), 1.30-1.41(m,lH)， 1.19-1.29(m，lH)， 1.24(t,3H)。 b)2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(1 -甲基哌啶-4-基)酯(異構(gòu)體1)
采用實施例8e所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(異構(gòu) 體l,實施例21a中制得的化合物，0.106g)代替外消旋2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯進行制備。產(chǎn)量為0.076g。
m/e 322(M+H)+
'HNMR(400 MHz, CDC13) 3 7.16-7.20(m,lH), 6.95-6.98(m，lH)， 6.90-6.94(m，lH)， 4.78-4.85(m,lH)， 2.80畫2.90(m，lH), 2.41-2.56(bm，2H)， 2.20-2.35(bm，2H), 2.26(s,3H)， 1.80-1.93(m,2H), 1.62-1.75(m，4H)， 1.46-1.62(m,4H), 1.56(s，3H), 1.3 l-1.44(m，lH), U9陽1.29(m,lH)。
c)4- {[2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基} -1 ， 1 -二甲基哌啶錯碘化物(異 構(gòu)體l)
采用實施例8f所述的方法，使用2-環(huán)戊基_2-(噻吩-2-基)丙酸(1-甲基哌啶 -4-基)酯(異構(gòu)體l，實施例21b中制得的化合物，0.073g)代替外消旋l環(huán)戊基 -2-(噻吩-2_基)丙酸(1-甲基哌啶-4-基)酉旨進行制備。產(chǎn)量為0.098g。
m/e 336(M-r)+
1HNMR(400 MHz， DMSO-D6) S 7.44-7.47(m,lH), 7.06-7.09(m，lH), 6.97-7.01(m,lH), 4.85-4.92(m,lH)， 3.35-3.46(m，2H), 3.14-3.30(m,2H)， 3.12(s,3H), 3.07(s,3H)， 2.82-2.92(m,lH), 2.05-2.19(m,2H)， 1.78-1.92(bm,2H)， 1.60-1.70(m， 1H)， 1.43-1.59(m，5H)， 1.52(s,3H)， 1.26-1.37(m， 1H)， 1.14-1.26(m,lH)。
實施例22
4-{[2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基)-l，l-二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化物(異 構(gòu)體2)a)2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(異構(gòu)體2)
從實施例21a中所述的柱上洗脫下來的第二個對映異構(gòu)體為對映異構(gòu) 體2。產(chǎn)量為118mg。
'HNMR(400 MHz， CDC13) ^ 7.17-7.20(m,lH), 6.95-6.98(m,lH), 6.91-6.94(m,m), 4.0-4.18(m,2H), 2.78-2.88(m,lH)， 1,64-1.73(m，lH)， 1.46-1.62(m, 8H), 1.30-1.41(m，lH)， 1.19-L29(m,lH)， L24(t,3H)。
b)2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(異構(gòu)體2)
采用實施例8e所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸乙酉旨(異構(gòu) 體2，實施例22a中制得的化合物，0.118g)代替外消旋2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基) 丙酸乙酯進行制備。產(chǎn)量為0.104g。
m/e 322(M+H)+。
HNMR(400 MHz， CDC13) S 7.17-7.20(m，lH)， 6.96陽6,98(m，lH), 6.91-6.94(m，lH), 4.78-4.85(m,lH), 2.80-2.90(m,lH)， 2.40-2.56(bm,2H), 2.20畫2.35(bm,2H), 2.26(s，3H), 1.8'l-1.93(m，2H), 1.62-1.76(m，4H), L46-1.62(m，4H), 1.56(s,3H)， 1.31-1.42(m,lH), U9-1.29(m,lH)。
c)4_ {[2_環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基} - U -二甲基哌啶錯硤化物(異 構(gòu)體2)
采用實施例8f所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(l-曱基哌啶 -4-基)酯(異構(gòu)體2,實施例22b中制得的化合物，0.104g)代替外消旋2-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯進行制備。產(chǎn)量為0.144g。 m/e 336(M隱r)+。
'HNMR(400 MHz， DMSO-D6) 5.7.44-7.46(m,lH), 7.06-7.08(m，lH), 6.97-7.00(m,lH), 4.85-4.92(m,lH)， 3.35-3.46(m,2H), 3.14-3.30(m,2H), 3.12(s,3H)， 3.07(s,3H)， 2,82-2.92(m,lH), 2.05-2.19(m,2H), l,78-1.92(bm，2H), 1.60-1.70(m，lH)， 1.43-1.59(m,5H), 1.52(s，3H)， 1.26匿1.37(m，lH)， 1.14-1.26(m，lH)。 一
實施例23
4- {[2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠氧基} -1 ， 1 -二甲基哌啶鎮(zhèn)碘化 物(異構(gòu)體l)
將含有氫氧化鉀水溶液(2摩爾濃度，8mL)的2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸乙酯(實施例9a中制得的化合物，2.03g)的乙醇(40mL)溶液加熱回流 48小時。所得反應混合物冷卻并濃縮從而除去乙醇，用2摩爾濃度的鹽酸酸 化，然后用乙醚萃取2次。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(通過MgS04) 并濃縮，得到橘色油狀物。通過制備型HPLC,使用Waters XterraMS C8柱 純化0吏用0.2%的三氟乙酸水溶液和乙腈進^f亍洗脫)。產(chǎn)量為1.12g。
'HNMR(400腿z， CDC13) 3 6,78(d,lH)， 6.57-6.59(m,lH), 2.79(quin，lH), 2.43(s,3H)， 1.68-1.79(m，lH), 1.46-1.65(m,5H), 1.53(s，3H), 1.30-1.42(m，lH)， 1.19-1.30(m,lH)。
b)(3aS,6R,7aR)-l-[2-環(huán)戊基-2-(5-甲基-噻吩-2-基)丙?；鵠-8，8-二曱基六
a)2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(夕卜消旋體)
79氫-3a,6-亞甲基-2,1-苯并異噻唑-2,2
氧化物(異構(gòu)體l)
將草酰氯(0JSmL)力。入到2-環(huán)戊基_2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(實施例 23a中制得的化合物，1.07g)的二氯曱烷(20mL)和N，N-二曱基曱酰胺(0.1mL) 溶液中。將所得混合物在室溫攪拌l小時，然后濃縮，得到酰氯粗品，為黃 色殘余物。
與此同時，將正丁基鋰的己烷溶液(2.0 M, 2.7mL)加入到(2R)-莰烷-10,2-磺內(nèi)酰胺(l,15g)的四氬呋喃(20mL)溶液(該溶液經(jīng)水水預冷)中。移去冷卻 浴，所得無色溶液在室溫攪拌l小時。將命得黃色溶液置于水水中再次冷卻， 并用上述制備的酰氯的四氬呋喃(35mL)懸浮液(該懸浮液是歷時10分鐘分 批加入的)處理所述黃色溶液。移去冷卻浴，得到的混合物在室溫攪拌48小 時以上。然后將得到的黃色溶液倒入2摩爾濃度的鹽酸中，用乙醚萃取2次。 合并的有機萃取物用MgS04干燥，然后濃縮在快速色譜用硅膠上。所得粉
從所述柱上洗脫下來的產(chǎn)物混合物中的第一個非對映異構(gòu)體，為灰白色固 體(0.85g)。
m/e 436(M+H)+
'HNMR(400 MHz, CDC13) 5 .6.74(d,lH)， 6.55-6.57(m,lH), 4.00-4.05(m,lH), 3.35(s,2H), 3.06(quin，lH)， 2.42(s，3H), 1.86-1.95(m,lH), 1.69-1.86(m,5H), 1.71(s,3H), 1.45畫1.66(m，5H), 1.24-1.39(m,4H), 0.92(s,3H), 0.88(s,3H)。
c)2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(異構(gòu)體1)
用30。/。過氧化氫水溶液(0.95mL)以及氫氧化鋰一水合物(93mg)處理
亍洗脫)。異構(gòu)體l為
80(3aS,6R，7aR)-1 -[2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠-8,8-二曱基六氫 -3a，6-亞曱基-2，l-苯并異噻唑-2，2-二氧化物(異構(gòu)體l ，實施例23b中制得的化 合物，0.79g)的四氫呋喃(24mL)和水(8mL)的溶液。將所得混合物在室溫攪 拌過夜，然后向其中加入10%焦亞硫酸鈉水溶液使反應淬火。在將如此得到 的混合物攪拌15分鐘后，用10%的氬氧化鈉水溶液對所得混合物進行石威化， 然后用二氯曱烷萃取2次。將所述氯化相(chlorinated phase, 二氯曱烷相)丟 棄，水相用2摩爾濃度的鹽酸酸化，乙醚萃取3次。合并的有機萃取物用鹽 水洗滌，干燥(通過MgS04)并濃縮到快速色譜用硅膠上。得到的粉末通過硅 膠快速色譜法純化(使用乙酸:乙醚:異己烷(1:30:69)進行洗脫)，得到上述副 標題化合物(0.40g)。為無色固體。 m/e 238(M)+
iHNMR(400 MHz, CDC13)》6.77(d，lH), 6.57-6.59(m，lH), 2.79(quin,lH)， 2.43(s,3H), 1.68-l,79(m,lH), 1.46-1.65(m,5H)， 1.53(s,3H), 1.31-1.42(m，lH)， 1.19-1.30(m，lH)。
d)2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(1 -甲基哌啶-4-基)酯(異構(gòu)體1)
將草酰氯(0.066mL)力。入到2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(異構(gòu)體1, 實施例23c中制得的化合物，0.15g)的二氯曱烷(3mL)和N,N-二曱基曱酰胺 (O.OlmL)溶液中。將所得混合物在室溫攪拌l小時，然后濃縮，得到粗品酰 氯，為黃色殘余物。
與此同時，將正丁基鋰的己烷溶液(2.0M， 0.38mL)力口入到4-羥基-l-曱基 派，定(0.087g)的四氫呋喃(3mL)溶液(該溶液經(jīng)冰水預冷)中。移去冷卻浴，將 所得無色溶液在室溫攪拌l小時。然后，將所得渾濁溶液用上述制備的酰氯 的四氫呋喃(4.5mL)溶液(該溶液是在l分鐘內(nèi)分批加入的)處理。將得到的混 合物在室溫攪拌l小時，然后濃縮至快速'色譜用硅膠上。將所得粉末通過硅 膠快速色譜法純化(使用三乙胺:乙醇:異己烷(1:5:94)進行洗脫)，得到上述副 標題化合物(0.13g),為淺黃色油狀物。m/e 336(M+H)十
'HNMR(400 MHz, CDC13) ^ 6.72(d，lH)， 6.54-6.56(m，lH), 4.76-4,84(m,lH)， 2.80(quint，lH)， 2.44-2.57(bm,2H), 2.42(s，3H), 2.22-2.34(bm，2H), 2.27(s，3H)， 1.81-1.92(m，2H)， 1.62畫1.76(m，4H), 1.46-1.62(m,4H)， 1.51(s，3H), 1.29-1.40(m,lH), 1.18-1.29(m，lH)。
e)4- {[2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碘 化物(異構(gòu)體l)
采用實施例lg所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(1-甲基哌啶-4-基)酯(異構(gòu)體1,實施例23d中制得的化合物，0.13g)代替(2S)-2-環(huán)戊基-2-笨基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯進行制備。產(chǎn)量為0.16g。
m/e 350(M-r)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) S . 6.83(d,lH)， 6.64陽6.66(m,lH)， 4.84-4.91(m，lH), 3.36-3,47(m，lH), 3.15腳3.34(m，2H), 3.12(s,3H), 3.08(s,3H), 2.76-2.86(m，2H)， 2.39(s,3H), 2.05-2.18(m,2H)， 1.79-1.92(bm，2H)， 1.58-1.68(m,lH)， 1.42-1.58(m，5H)， 1.46(s，3H)， U3-1.35(m，2H)。
4- {[2-環(huán)戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶銪碘化 物(異構(gòu)體2)
a)(3aS,6R，7aR)-1 -[2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠-8,8-二甲基六 氬-3a，6-亞曱基-2，l-苯并異噻唑-2,2-二氧化物(異構(gòu)體2)
異構(gòu)體2是從實施例23b所述的柱上洗脫下來的第二個非對應異構(gòu)體。 產(chǎn)量為0.37g。
m/e 436(M+H)+
實施例24'HNMR(400 固z， CDC13) ^ 6.72(d，lH)， 6.57-6.59(m,lH): 4.00-4.05(m,lH), 3.26-3.36(m,2H)， . 2.93(quin,lH), 2.43(s,3H) 1.99-2.06(m,lH)， 1.71-1.90(m,5H), 1.70(s,3H), 1.13-1.62(m， 9H), 1.11(s,3H) 0.92(s,3H)。
b)2-環(huán)戊基-2-(5 -曱基-噻吩-2-基)丙酸(異構(gòu)體2)
根據(jù)實施例23c所述的方法，用(338,611,7&11)-1-[2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻 吩-2-基)丙?；鵠-8,8-二曱基六氫-3a,6-亞曱基-2，l-苯并異噻唑-2,2-二氧化物 (異構(gòu)體2，實施例24a中制得的化合物，0.31g)代替(3aS,6R，7aR)-l-[2-環(huán)戊基 -2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]-8,8-二曱基六氫-3a,6-亞曱基-2,1 -苯并異噻唑 -2,2-二氧化物(異構(gòu)體1)進行制備。產(chǎn)量0.14g。
m/e 238(M+H)+
'HNMR(400固z, CDC13) 3 6,77(d，lH), 6.57-6.59(m，lH), 2.79(quin,lH), 2.43(s,3H), 1.68-1.79(m，lH), 1.46-1.65(m,5H), 1.53(s，3H)， 1.31-1.44(m,lH)， 1.19-1.30(m,lH)。
c)2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯(異構(gòu)體2)
\
采用實施例23d所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(異 構(gòu)體2,實施例24b中制得的化合物，0.14g)代替2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(異構(gòu)體l)進行制備。產(chǎn)量為0.12g。
m/e 336(M+H)+
'HNMR(400 MHz， CDC13) $ 6.72(d，lH)， 6.54-6.56(m，lH)， 4.76-4.84(m，lH), 2.80(quin,lH)， 2.44-2.57(bm,2H), 2.42(s,3H)， 2.19-2.35(bm,2H), 2.26(s，3H), 1.81-1.92(m,2H)， 1.61-1.76(m,4H),
831.46-1.61(m,4H), 1.51(s，3H), 1.29-1.40(m，lH), 1.18畫1.29(m，lH)。
d)4- {[2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酰基]氧基} -1,1 -二曱基哌啶錯碘 化物(異構(gòu)體2)
采用實施例lg所述的方法，使用2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙酸(1-曱基哌啶-4-基)酯(對映異構(gòu)體2，實施例24c中制得的化合物，0.12g)代替 (2S)-2-環(huán)戊基-2-苯基丙酸(l-甲基哌啶-4-基)酯進行制備。產(chǎn)量為0.15g。
m/e 350(M-r)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) $ 6.83(d,lH), 6.64-6.66(m，lH)， 4.84-4.9l(m,lH), 3.36-3.47(m,lH), 3.15-3.34(m,2H), 3.12(s，3H)， 3.08(s,3H): 2.76-2.86(m,2H), 2.39(s,3H)， 2.05-2.18(m,2H), 1.79-1.92(bm,2H), 1.58-1.68(m,lH)， 1.42-1.58(m，5H)， 1.46(s,3H), 1.13-1.36(m,2H)。
4- {[2-(5-氯-p塞吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶錯碘化物 (異構(gòu)體l)
將5-氯-噻吩-2-基溴化鎂(0,5M四氫呋喃溶液，50mL)加到0。C和氮氣下 的N一曱氧基-N-曱基環(huán)丁甲酰胺(3.4g)的無水四氫呋喃(25mL)溶液中。將所 得混合物溫熱至室溫，歷時24小時，然后將其倒入鹽酸(1M的鹽酸水溶液) 中，用乙醚萃取(3x25mL)。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并 濃縮。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化，使用含有10%乙酸乙酯的異 己烷進行洗脫，得到上述副標題化合物(3g)。
'HNMR(399.824 MHz, CDC13) $ 7.38(d，lH), 6.93(d，lH), 3.81(dquint,lH), 2.48 - 2.37(m,2H), 2.31 - 2.21(m,2H), 2.14 - 2.01(m,lH), 1.99 - 1.87(m,lH)。
實施例25
a)(5-氯-噻吩-2-基)(環(huán)丁基)曱酮b)(5-氯-噻吩-2-基)(環(huán)丁基)乙酸曱酯
室溫和氮氣下，向DMSO(5mL)中加入NaH(60%分散于礦物油中， 671mg)。將所得懸浮液攪拌5分鐘，然后加熱至70。C，并在該溫度加熱l小 時。所得混合物冷卻至室溫，無水四氫呋喃(12mL)稀釋，再冷卻至-4。C。 將三曱基碘化锍的無水DMSO溶液歷時l分鐘加到所得溶液中。得到的混合 物攪拌10分鐘，然后向其中加入(5-氯-噻吩-2-基)(環(huán)丁基)曱S同(實施例25a中 制得的化合物，2,8g)的四氫呋喃(5mL)溶液。得到的混合物在4。C下攪拌15 小時，然后溫熱至室溫并過夜。將所得混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中， 用乙醚萃取(3 x 15mL)。合并的有機萃取物用無水硫酸4^干燥，過濾并濃縮。 從得到的2.5g粗產(chǎn)物中取出1.5g粗產(chǎn)物溶于無水四氫呋喃中，加入 IrCl3(30mg)。將所得混合物在室溫攪拌30分鐘，然后過濾并蒸干。將得到 的油狀物(lg)再次溶解于二氯曱烷(14mL)和水(2mL)的混合物中，并向其中 加入l-曱基-l-環(huán)己烯(3g)。將所得溶液冷卻至5。C，并向其中滴加氨基磺酸 水;容液(1M, 2.5mL)。將亞氯酸鈉水溶液(1M， 16mL)歷時30分鐘加到5。C和快 速攪拌的上述所得混合物中。所得混合物溫熱至室溫，然后倒入飽和的碳 酸氫鈉溶液(10mL)中，二氯曱烷萃取(2x20mL)。將水相的pH用稀鹽酸調(diào)至 pHl,乙醚萃取(3 x25mL)。合并的乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并 濃縮。將得到的粗產(chǎn)物(740mg)溶于曱醇(2mL)和四氫呋喃(10mL)中，然后 用三曱基曱硅烷基重氮曱烷溶液(2M,溶于四氫呋喃中，2mL)處理。室溫 放置30分鐘后，將上述混合物倒入1M的鹽酸水溶液中，乙醚萃取(3 x 15mL)。合并的乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。所得粗產(chǎn)物通 過硅膠柱快速色語法純化(使用5°/。乙酸乙酯/異己烷進行洗脫)，得到上述副 標題化合物(300mg)。
'H畫R(399.824固z， CDC13) S, 6.73(d，lH), 6.67(d,lH), 3.72(d,lH), 3.69(s,3H), 2.90-2.76(m，lH), 2.16-1.62(m， 6H)。
c)2-(5-氯-p塞吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙酸曱酯將正丁基鋰(1.6M, 1.93mL)加到-78。C的、無水的二異丙氨(320mg)四氫 呋喃(3mL)溶液中。將所得混合物溫熱至-30。C,并保持15分鐘，然后再次 將其冷卻至-78。C，隨之加入(5-氯-噻吩-2-基)(環(huán)丁基)乙酸甲酯(實施例25b 中制得的化合物，300mg)的四氫呋喃(3mL)溶液。將得到的混合物溫熱至-30 °C，并攪拌30分鐘，然后向其中加入碘曱烷(450mg)，得到的混合物歷時2 小時溫熱至10。C。將所述反應混合物倒入氯化銨水溶液中，并用乙醚萃取(2 x30mL)。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥，然后過濾并濃縮，得到上 述副標題所述化合物(300mg)，為油狀物。
，HNMR(400麗z， CDC13) 5 6.74(d，lH), 6.66(d,lH)， 3.68(s,3H), 3.11-2.93(m,lH), 1.99-1.52(m, 9H)。
d)2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酉旨
根據(jù)實施例4d所述的方法，由2-(5-氯-遙吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙酸甲醋(實 施例25c中制得的化合物，75mg)和4-羥基-l-甲基哌啶(200mg)制備上述副標 題化合物。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法純化(使用1%三乙胺的乙酸乙酯 /異己烷(1/1)中進行洗脫)，得到上述副標題化合物(60mg)。
m/e 342(M+H)+
'HNMR(400 MHz， CDC13) $ 6.74(d，lH), 6.67(d，lH), 4.82(septet,lH), 3.01 (quintet, 1H), 2.57-2.44(m，2H)， 2.34-2.23(m，5H)， 1.98-1.64(m， IOH)， 1.56(s，3H)。
e)4-{[2-(5-氯-p塞吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙?；鵠氧基} -1,1 - 二曱基哌啶鎮(zhèn)碘化 物(異構(gòu)體l)
86通過反相HPLC，使用(R，R)Whelk柱，以乙醇/異己烷/二乙胺(10/90/0.1) 為流動相分離外消旋2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙酸(l-曱基哌啶-4-基)酯 (實施例25d中制得的化合物，60mg)。將第一個洗脫下來的異構(gòu)體蒸干，用 碘曱烷(0.3mL)的乙腈(lmL)溶液進行處理。將所得混合物攪拌過夜，然后 濃縮，并與乙醚一起研磨，得到標題化合物(35mg)。
m/e356単+) …
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) ^ 7.00(d,lH)， 6.88(d,lH), 4.94-4.89(m,lH), 3,47-3.40(m,2H), 3.34-3.26(m,2H), 3.14(s，3H), 3.08(s,3H)， 3.07-3.00(m,lH), 2.18-2.09(m,2H), 1.93-1.75(m,7H)， 1.69-1.60(m,lH), 1.55(s,3H)。
4- {[2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙?；鵠氧基} -1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)碟化物 (異構(gòu)體2)
根據(jù)實施例25(e)所述的方法，使用第二個洗脫下來的化合物制備標題 化合物，得到25mg固體。 一 m/e356.1(M+)
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) $ 6.97(d，lH)， 6.86(d,lH)， 4.90(septet，lH)， 3.33-3.20(m, 2H), 3.41-3.36(m， 2H)， 3.12(s， 3H)， 3.07(s, 3H)， 3.04-2.96(m， 1H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.92-1.75(m, 7H), 1.64-1.58(m, 1H), L54(s, 3H)。
實施例27
4-[(2-環(huán)丙基-2-苯基丙?；?氧基]-l ， 1 -二曱基艱啶錯f典化物(異構(gòu)體1)
實施例26
87a)(4R)-4-千基-3-(2-環(huán)丙基-2-苯基丙?；?-l，3-噁唑烷-2-酮
用草酰氯(lmL)和N,N-二曱基曱酰胺(10mg)對2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(根 據(jù)在Journal of Organic Chemistry(1989),54(21),5054-63中描述的方法制備得 到，0.71g)的二氯甲烷(10mL)溶液進行處理，然后將所得混合物在室溫攪拌 2小時。減壓除去溶劑，所得殘余物與二氯曱烷共沸2次。然后將所得殘余 物溶于無水四氫呋喃(2mL)中，并歷時5分鐘將所得溶液滴加到-78。C(R)-4-節(jié)基-2-噁唑烷酮(0.66g)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中，所述(R)-4-千基-2-碌、 唑烷酮的無水四氫呋喃溶液已經(jīng)在-78。C用正丁基鋰己烷溶液(1.6摩爾濃 度，2.3mL)進行了預處理。將所得反應混合物在-78。C攪拌30分鐘，然后在 室溫攪拌l小時。結(jié)束時，將所得混合物在乙酸乙酯和飽和的氯化銨水溶液 之間分配，有機層用鹽水洗滌，然后干燥并減壓蒸發(fā)。所得物通過硅膠柱 快速色譜法純化(使用12%四氫呋喃的異己烷進行洗脫)，得到異構(gòu)體l(0.31g) 和異構(gòu)體2(0.35g)。
異構(gòu)體l
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.34-7.25(m,7H), 7.18-7.14(m，3H), 4.83-4.79(m,lH), 4.26(t,lH), 4.11(q,lH), 3.18(q,lH), 2.91(q，lH), 1.78-1.76(m,lH)， 1.31(s，3H)， 0.52-0.48(m,lH), 0.41-0.38(m,lH), 0.30-0.28(m，lH)， 0.07畫0.04(m,lH)。
異構(gòu)體2
1HNMR(400固z， DMSO-D6) S 7.33-7.24(m, 9H), 7.17-7.13(m,lH), 4.86-4.82(m,lH), 4.26(t，lH)， 4.11(q，lH)， 3.06(q,lH), 2.99-2.93(m，lH), 2.21-2.17(m,lH), 1.04(s，3H), 0.72-0.68(m，lH), 0.62-0.58(m，lH), 0.54-0.48(m,lH)， 0.29-0.25(m，lH)。
b)2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(異構(gòu)體1)將4-千基-3-(2-環(huán)丙基-2-苯基-丙?；?-噁唑烷-2-酮(異構(gòu)體l ， 0.31g)溶解 在四氫呋喃(30mL)和水(10mL)的混合物中，將所得混合物在0。C攪拌，并向 其中滴加35wt。/。的過氧化氫水溶液(0.79niL)。向所得混合物中滴加氫氧化鋰 一水合物(76mg)的水(lmL)溶液對其進行處理，然后在室溫攪拌5小時。結(jié) 束時，將所得反應混合物在冰浴中冷卻，用l摩爾濃度亞硫酸鈉的水(50mL) 溶液進行處理。得到的混合物在二氯曱烷和水之間分配。將其中的水層冷 卻，并通過滴加稀鹽酸進行酸化，所得沉淀用乙酸乙酯萃取，有機層用無 水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到上述副標題化合物(0.13g)。
m/e 189(M鄰
c)2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)S旨(異構(gòu)體1)
將2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(異構(gòu)體1, 13 Omg)的二氯曱烷(7mL)溶液用草酰 氯(0.5mL)和N，N-二曱基曱酰胺(10mg)處理，所得混合物在室溫攪拌2小時。 減壓除去溶劑，所得殘余物與二氯曱烷共沸3次。將所得殘余物溶于二氯曱 烷(4mL)中，用4-羥基-l-曱基哌啶(242mg)處理，然后將所得反應混合物在 40。C加熱18小時。將所得反應混合物在二氯曱烷和水之間分配，有機層無 水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)物通過硅膠快速柱色譜法純化(使 用1%三乙胺和3%曱醇的二氯曱烷進行洗脫)，得到上述副標題化合物 (90mg)。
m/e 288(M+H)+
，HNMR(400顧z， DMSO-D6) 5 7.36-7.31 (m,4H)， 7.26-7.22(m,lH)， 4.75-4.72(m，lH)， 2.35畫2.20(m,2H), 2.20-2.10(m,2H)， 2.08(s，3H)， 1.77-1.70(m,2H)， 1.52-1.43(m,3H), 1.17(s,3H)， 0.59-0.56(m, 1H), 0.48-0.45(m,lH), 0.35-0.28(m,2H)。
d)4-[(2-環(huán)丙基-2-苯基丙?；?氧基]-U-二曱基哌啶纟翁碘化物(異構(gòu)體l)將2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯(異構(gòu)體1,實施例27c中制得 的化合物，82mg)的乙腈(2mL)溶液用碘曱烷(53mg)的二氯曱烷(lmL)溶液處 理。將所得混合物在室溫靜置90分鐘。結(jié)束時，減壓蒸發(fā)掉溶劑，所得殘 余物與乙醚一起研磨，得到標題化合物(120mg),為無色固體。
m/e 302(M)+
'HNMR(400 MHz， DMSO-D6) 5 7.41-7.33(m，4H), 7.29-7.26(m，lH), 4.96-4.93(m,lH)， 3.43-3.35(m,2H), 3.25-3,13(m,2H)， 3.07(s,3H), 3.05(s,3H), 2.15-2.07(m,2H), 1.90-1.75(m,2H)， 1.58-1.53(m，lH), 1,20(s，3H)， 0.61-0.58(m,lH)， 0.51-0,47(m，lH), 0.39-0.30(m，2H)。
實施例28
4-[(2-環(huán)丙基-2-苯基丙?；?氧基]-1 ， 1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)跌化物(異構(gòu)體2) a)2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(異構(gòu)體2)
采用實施例27b所述的方法，由實施例27a制備的(4R)-4-芐基-3-(2-環(huán)丙 基-2-苯基丙?；?-l,3-。惡唑烷-2-酮(異構(gòu)體2)(0.34g)來制備上述副標題化合 物。產(chǎn)量為0.16。 -
m/e 189(M-H)+
b)2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(1 -曱基哌啶-4-基)酯(異構(gòu)體2)
根據(jù)實施例27c所述的方法，由2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(異構(gòu)體2， 0.16g) 和4-羥基-1 —曱基哌啶制備上述副標題化合物。產(chǎn)量為155mg。
90m/e 288(M+H)十
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) 5 7.36-7.31(m,4H), 7.26-7.21(m，lH): 4.75-4.72(m,lH), 2.35-2.20(m,2H), 2.20-2.10(m，2H), 2.08(s,3H): 1.77-1.70(m,2H)， 1.54畫1.43(m，3H)， 1.17(s,3H), 0.62-0.55(m,lH): 0.49-0.43(m，lH)， 0.37畫0.26(m,2H).
c)4-[(2-環(huán)丙基-2-苯基丙酰基)氧基]-U -二曱基哌。定鎮(zhèn)碘化物(異構(gòu)體2)
根據(jù)實施例27d所迷的方法，由2-環(huán)丙基-2-苯基丙酸(l-甲基哌啶-4-基) 酯(異構(gòu)體2， 147mg)制備上述副標題化合物。產(chǎn)量為200mg。 m/z 302(M+)+
'HNMR(400 MHz, DMSO-D6) S 7.41畫7.33(m,4H), 7,29-7.26(m，lH)， 4.96-4.94(m,lH), 3,43-3.37(m,2H)， 3.25-3.13(m,2H), 3.07(s，3H), 3.05(s,3H), 2.12-2.08(m,2H), 1.90-1.75(m,2H)， 1.58-1.53(m，lH)， 1.20(s，3H), 0.61-0.58(m，lH), 0.50-0.47(m,lH), 0.39-0.30(m,2H)。
藥理學分析
M3受體活性測定 -
以閃爍親近測定法(SPA)形式，由卩H] N-曱基東萊菪堿(NMS)對表達人 毒蕈堿乙酰膽堿M3受體(M3-ACh)的CHO-Kl(中國倉鼠卵巢)細胞膜的竟爭 性結(jié)合確定化合物對Ms受體的親和力(pIC50)。
將細胞膜預先與SPA珠偶聯(lián)，5嗎膜蛋白/mg SPA，然后以2mg/孔的濃 度使用本發(fā)明化合物的連續(xù)稀釋液、0.2nM的卩H]NMS,半Kd(試驗測得的 解離常數(shù))和測定緩沖液(20mM HEPES pH 7.4,含有5 mMmgCl2)培養(yǎng)。測 定在最終體積為200pL、在l。/。(v/v)二曱亞砜(DMSO)存在下進行。在不存在 竟爭性化合物的情況下測定fH]NMS的總結(jié)合，在存在l ^M阿托品的情況 下測定卩H] NMS的非特異性結(jié)合。培養(yǎng)板在室溫培養(yǎng)16小時，然后采用歸 一化SH^見程在Wallac MicrobetaTM上讀數(shù)。將pIC5Q定義為特異性卩H]-NMS降 低50%所需要的化合物濃度的負對數(shù),按照經(jīng)驗在測得抑制百分比分別高于 和低于50%的兩種化合物濃度之間內(nèi)插扭到pIC5。。下表示出了所選的代表
91性化合物的pIC50值。
以下編號的實施例對應的化 合物pIC50
29.7
39.4
910.1
199.7
乙酰曱膽堿引起的體內(nèi)支氣管狹窄
Dunkin-Hartley豚鼠(300 - 600g)由指.定的祠養(yǎng)機構(gòu)提供。使有意識的豚 鼠以吸入的方式給藥測試化合物或賦形劑或者在可恢復的氣體麻醉(5%的 氟烷)下通過氣管注入(0.5ml/kg)的方式向豚鼠給藥測試化合物或賦形劑。使 豚鼠從麻醉狀態(tài)中恢復過來，然后對支氣管的狹窄程度進行測定。在給藥 后最長48小時時，使用戊巴比妥鈉(60mg/kg)對豚鼠進行最終的麻醉，將導 管插入氣管以用于人工通氣，將導管插入頸靜脈以用于靜脈內(nèi)給藥乙酰曱 膽堿。在手術(shù)準備過程中，使用體積恒定的呼吸泵(Harvard Rodent Ventilator 683型)以60次呼吸/分鐘、5mL/kg的潮氣量(tidal volume)向豚鼠通氣。使用 與氣管插管相連的肺測定Flexivent系統(tǒng)(SCIREQ， Montreal, Canada)來測定 處于麻醉狀態(tài)的豚鼠和處于通氣狀態(tài)的豚鼠的肺功能(肺的抗性和順從性)。
以60次呼吸/分鐘和5mL/kg的潮氣量向豚鼠通氣(為半正弦曲線的才莫式)。施 加為2-3cm H20的呼吸末正壓。使用Flexivent "快照"裝置(持續(xù)時間為l 秒，頻率為l Hz)測定呼吸抗性。在靜脈內(nèi)給藥乙酰曱膽堿(3、 10和30ug/kg) 之前和之后分別測定肺的抗性和順從性。計算乙酰曱膽堿激發(fā)之后抗性峰 值的增大程度，并且計算測試化合物對乙酰曱膽堿引起的肺功能變化的效 果。
按照下式計算各劑量的乙酰曱膽堿對支氣管狹窄的抑制百分率
(栽體處理組中抗性的變化-化合物處理組中抗性的變化)x100
載體處理組中抗性的變化
靜脈內(nèi)給藥化合物對匹魯卡品引起的流涎癥的抑制
豚鼠(450-550g)由Harlan UK或David Hall, Staffs UK提供，并且在使用前 使豚鼠對內(nèi)部裝置(in-house facility)適應至少3天。將豚鼠隨機分成處理組， 并稱重。將每只豚鼠都輕度麻醉(4%的氟烷)，并通過靜脈內(nèi)給藥化合物或
92賦形劑(0.5ml/kg)，然后在最長24小時時用匹魯卡品激發(fā)。在該測試時間點， 將豚鼠用聚氨酯(濃度為25%的1120溶液，1.5g/kg)進行最終的麻醉。 一旦形 成充分麻醉(即，不再出現(xiàn)腳趾捏掐反射(toe pinch reflex))，將吸附墊放在每 只豚鼠的嘴上以使殘留的唾液干燥，取下該吸附墊，并更換新的經(jīng)預先稱 重的吸附墊并保持5分鐘，從而形成了唾液產(chǎn)生的基線讀數(shù)。在該5分鐘結(jié) 束時，取下吸收墊并稱重。將新的經(jīng)過預先稱重的吸收墊插進豚鼠的嘴中， 然后使豚鼠接受經(jīng)皮下給藥的匹魯卡品(0.6mg/kg， 2ml/kg)，其在頸部后面 的皮膚下給藥。取下吸收墊，稱重，并且每5分鐘就更換一個新的經(jīng)預先稱 重的吸收墊，共進行15分鐘。
從每次5分鐘后吸收墊的重量中減去預先稱出的吸收墊重量可計算得 到所產(chǎn)生的唾液量，將這些重量加起來，由此得到15分鐘內(nèi)累積產(chǎn)生的唾 液量。除了整個15分鐘的記錄時間外，可以對每個5分鐘時間內(nèi)的情況進行 分析。假設所產(chǎn)生的唾液的基線值是恒定的，該值乘以3便得到15分鐘內(nèi)所 產(chǎn)生的唾液的基線讀數(shù)。
所述化合物對唾液產(chǎn)生的抑制率通過以下等式進行計算(l-(測試值-基線值)/(賦形劑值-基線值))* 100 。
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物其中R1表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或5-6元雜芳環(huán)基，所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基和5-6元雜芳環(huán)中的每個任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、氰基、硝基、S(O)0-2R6、NR7R8、S(O)2NR9R10、C(O)NR11R12、C(O)2R13、NR14S(O)2R15、NR16C(O)R17、NR18C(O)2R19、NR20C(O)NR21R22、OR23和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；R2表示C3-5環(huán)烷基環(huán)，所述C3-5環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、S(O)0-2R24、NR25R26、S(O)2NR27R28、C(O)NR29R30、NR31S(O)2R32、NR33C(O)R34、OR35和C1-6烷基，其中C1-6烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；R3表示C1-6烷基；R4表示氫或C1-6烷基；R5表示氫或C1-6烷基；R6、R13、R15、R17、R19、R23、R24、R32、R34和R35各自獨立地表示氫或C1-6烷基，其中C1-6烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)以及N(C1-6烷基)2；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R16、R18、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31和R33各自獨立地表示氫、C2-6羥烷基或C1-6烷基，其中C1-6烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)以及N(C1-6烷基)2；或者R7與R8、R9與R10、R11與R12、R21與R22、R25與R26、R27與R28或R29與R30中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起形成4-8元脂肪族雜環(huán)，所述脂肪族雜環(huán)任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6羥烷基和C1-6鹵代烷基；以及X表示一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ri表示苯基、吡啶基或噻吩基， 所述苯基、吡咬基或p塞吩基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代 基取代卣素、氰基、羥基、Cw烷氧基、SC,，4烷基、S02d,4烷基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)2和C,-6烷基，其中Cw烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、NH2、 NH(CM烷基)和N(C,.4烷基)2。
3. 權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中W表示C3.5環(huán)烷基環(huán)， 所述Cw環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、C,-6烷氧基、NH2、 NH(CM烷基)、N(d-4烷基)2和C,-6烷基，其中Cw烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代囟素、羥基、 NH2、 NH(d-4烷基)和N(CM烷基)2。
4. 權(quán)利要求1至3中任意一項所述的化合物，其中113表示曱基。
5. 權(quán)利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中R"和RS各自獨立 地表示曱基或乙基。
6. 權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中X表示溴離子或碟 離子。
7. 權(quán)利要求1所述的化合物，其選自4-{[(2-環(huán)戊基-2-苯基丙?；?氧基]-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)X,4-[(2-環(huán)丙基-2-苯基丙?；?氧基]-l,l-二曱基哌啶絲X,4-[(2-環(huán)戊基-2-(吡啶-3-基)丙?；?氧基]-l，l-二曱基哌啶鎮(zhèn)X,4-{[2-環(huán)戊基-2-(4-羥基苯基)丙酰基]氧基}-1,1 -二曱基哌啶鎮(zhèn)X，4-[(2-環(huán)丁基-2-苯基丙酰基)氧基]-l,l-二曱基哌啶鎮(zhèn)X,4-{[2-環(huán)戊基-2-(4-曱氧基苯基)丙?；鵠氧基)-l,l-二曱基哌啶錯X，4-(P-環(huán)戊基-2-(噻吩-2-基)丙?；鵠氧基)-l,l-二曱基哌啶錯X,4-{[2-環(huán)戊基-2-(5-曱基-噻吩-2-基)丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶鎮(zhèn)X，34-(p-(3-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基卜l，l-二曱基哌啶錯X， 4-U2-(4-溴苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基卜l,l-二曱基哌啶鎮(zhèn)X， 4-([2-(4-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基)-l，l-二曱基哌啶錯X， 4-{[2-(3-氰基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶鎮(zhèn)乂， 4-{[2-(3-曱硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}-1，1-二曱基哌啶絲X， 4-{[2-(4-甲硫基苯基)-2-環(huán)戊基丙酰基]氧基}-1 ， 1 -二曱基哌啶錯X， 4-{[2-(4-曱基磺?；交?-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}-1,1-二曱基哌啶錯X,4-{[2-(3-曱基磺?；交?-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}_1，1-二曱基哌啶錯X，4—{[2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基}-l，l-二曱基哌啶絲X, 4-{[2-(4-氯苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基卜l,l-二曱基哌啶絲X， 4—{[2-(3-氟苯基)-2-環(huán)戊基丙?；鵠氧基卜l,l-二曱基哌啶錯X,和 4-{[2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-環(huán)丁基丙?；鵠氧基}-1，1-二曱基哌啶錄X,其中x表示 一價酸或多價酸的可藥用陰離子。
8. —種制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括 使式(IV)化合物或其CL6烷基酯、酸肝或?；u與式(V)化合物反 應，從而生成式(II)化合物； 式(IV)化合物為其中R1、 112和仗3如式(1)所定義； 式(V)化合物為HO其中W如式(I)所定義;式(n)化合物為隨后使生成的式(II)化合物與式RS-Y(III)化合物反應，其中Y為離去 基團，并且RS如式(I)所定義；并且任選地進行下述一個步驟或多個步驟 將化合物進一步轉(zhuǎn)化為另一個式(I)化合物， 與單價酸或多價酸的陰離子形成可藥用鹽。
9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至7中任意一項所定義的式(I)化 合物，以及包含可藥用的助劑、稀釋劑或載體。
10. —種制備權(quán)利要求9所述的藥物組合物的方法，所述方法包括將4又 利要求1至7任意一項所定義的式(I)化合物與可藥用的助劑、稀釋劑或載體 混合。
11. 權(quán)利要求1至7任意一項所定義的式(I)化合物，將其用于治療。
12. 權(quán)利要求1至7的任意一項所定義的式(I)化合物在制備用于治療慢 性阻塞性肺病的藥物中的用途。
13. —種藥物產(chǎn)品，其中組合含有權(quán)利要求1 -7中任一項所述的式(I)化合 物的第一活性成分和選自下述的第二活性成分 磷酸二酯酶抑制劑， 卩2腎上腺素受體激動劑， 趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑， 激酶功能的抑制劑， 蛋白酶抑制劑， 甾族糖皮質(zhì)激素受體激動劑，和 非甾族糖皮質(zhì)激素受體激動劑。
14. 一種式(II)化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中R'表示苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并。惡唑基或5-6元雜芳 環(huán)，所述苯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并碌、唑基和5-6元雜芳環(huán) 中的每個任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、氰基、硝基、s(o)q.2r6、 nr7r8、 s(o)2nr9r1()、 c(o)nr111112、 c(o)2r13、NR14S(0)2R15、 NR16C(0)R17、 NR18C(。)2R19、 NR20C(O)NR21R22、 01123和(:卜6 烷基，其中Cw烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代 鹵素、羥基、d-6烷氧基、NH2、 NH(d-6烷基)以及N(C,-6烷基)2;112表示(:3.5環(huán)烷基環(huán)，所述C3.5環(huán)烷基環(huán)任選地被一個或多個獨立 選自下列的取代基取代卣素、S(OV2R24、 NR25R26、 S(0)2NR27R28、 C(0)NR29R3()、 NR31S(0)2R32、 NR33C(0)R34、 OR35和Cw烷基，其中Cu6烷基 任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、d.s烷 氧基、NH2、 NH(C,-6烷基)以及N(C,-6烷基)2;R3表示C^烷基；R"表示氫或c,-6烷基；R6、 R'3、 R15、 R17、 R19、 R23、 R24、 R32、 R"和R"各自獨立地表示氫或 Cw烷基，其中C"6烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取 代卣素、羥基、Cw烷氧基、NH2、 NH(C卜6烷基)以及N(C^烷基)2;R7、 R8、 R9、 R10、 R"、 R12、 R14、 R16、 R18、 R20、 R21、 R22、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R3G、 R"和R33各自獨立地表示氫、C2-6羥烷基或d-6烷基， 其中CL6烷基任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、 Cw烷氧基、NH2、 NH(Cw烷基)以及N(C^烷基)2;或者R7與R8、 R9與R， R"與R12、 R"與R22、 R25與R26、 R27與R28或R29與R"中任意一對與它們兩者連接的氮原子一起形成4-8元脂肪族雜環(huán)，所述 脂肪族雜環(huán)任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代卣素、羥基、c,—6烷基、c卜6羥烷基和c,-6卣代烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X均如說明書中所定義，本發(fā)明還提供式(I)所示化合物的制備方法、包含該化合物的藥物組合物、所述藥物組合物的制備方法以及所述藥物組合物在治療中的用途，其中式(I)化合物如上所示。
文檔編號C07D211/46GK101490003SQ200780023727
公開日2009年7月22日 申請日期2007年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月24日
發(fā)明者加里·佩勞迪厄, 安東尼奧·米特, 安德魯·貝利, 邁克爾·斯托克斯, 馬克·溫洛克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司