專利名稱：：用于減少體內(nèi)脂肪的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有蝦青素作為有效成分的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物、以及將紅球藻粉碎、用溶劑提取得到的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物。通過將這些組合物以藥物的形式給藥、或作為飲食攝取，得到對于體內(nèi)脂肪減少或肥胖或與其相伴的疾病的預防、改善和治療有效的藥物和食品。
背景技術(shù)：
：近年來，由于攝入高卡路里食物或生活方式的改變、運動不足、應(yīng)激等原因，生活方式病增加，成為大的社會問題。特別是體內(nèi)脂肪率增加導致的肥胖或體重超標成為占日本總?cè)藬?shù)兩成以上的大問題。肥胖是指攝取的能量比消耗的能量過剩，脂肪組織超乎尋常地蓄積的身體狀況，日本人中，是指成年男性的體內(nèi)脂肪率為25%以上、女性為30%以上。肥胖會由于體內(nèi)脂肪過多蓄積而引起高血壓、心血管障礙、高血脂、動脈石更化、糖尿病等各種疾病，還會并發(fā)血管障礙、視力障礙、神經(jīng)障礙、抵抗力降低等并發(fā)癥。對于消除占生活方式病的最大原因的肥胖的方法進行了很多研究，已經(jīng)開發(fā)并實施了飲食療法、運動療法、藥物療法等各種治療方法。通常，肥胖的治療是采用飲食療法或運動療法，但在食物能量的攝取增加或勞動環(huán)境變化等的現(xiàn)代社會中，持續(xù)的卡路里攝取限制法(減肥)、或者需要有進行適當運動的時間或空間的運動療法，這實際上很難進行。作為肥胖的藥物療法，采用了通過脂肪組織的脂肪分解亢進等來促進能量消耗的方法；以及抑制由消化道吸收脂質(zhì)、糖等或者抑制飲食等抑制能量攝取的方法等。但是，藥物療法必須適當?shù)亟o藥，過量攝取會妨礙必要的營養(yǎng)的攝取、或者使吸收的營養(yǎng)平衡失衡等副作用，或者必須有醫(yī)生的處方，不容易使用。人們需求來自天然、沒有副作用的、作為食品可容易地撮取的減少體內(nèi)脂肪的組合物，已知有藤黃果種皮提取物和含有酸橙果實的體內(nèi)脂肪降低劑(專利文獻1)、給予共軛亞油酸的方法(專利文獻2)、給予維生素D3的方法(專利文獻3)。蝦青素是與(3-胡蘿卜素相同的類胡蘿卜素的一種，是分布于蝦、蟹等甲殼類，鮭魚、鯛魚等魚類，綠藻一紅球藻等藻類，紅發(fā)夫酵母等酵母類等天然、特別是廣泛分布于海洋中、被廣泛食用的紅色色素，具有維生素E的約IOOO倍，P-胡蘿卜素的約40倍的強的抗氧化作用。作為蝦青素所具有的其它功能特性，目前已有很多報道指出其具有抗炎癥作用、抗動脈硬化作用、對糖尿病的作用、防止光學傷害的視網(wǎng)膜保護作用、晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)作用、免疫激活作用、抗應(yīng)激作用、提高精子質(zhì)量作用或抑制膀胱癌的誘發(fā)等。另外，關(guān)于對于運動的作用，報道有提高肌肉持續(xù)力的作用(專利文獻4)、抑制運動中血液乳酸值升高的效果(非專利文獻1)、運動后消除疲勞的效果(非專利文獻2)。但是，關(guān)于蝦青素以及將紅球藻粉碎、用溶劑提取得到的提取物會減少體內(nèi)脂肪，以及抑制體內(nèi)脂肪的增加，結(jié)果具有治療或預防肥胖的效果尚未見報道。專利文獻1:日本特開笫2001_321126號公報專利文獻2:日本特表平第10-508189號/>報專利文獻3:日本特開平第3_3210156號/^報專利文獻4:曰本特表第2001-514215號公報非專利文獻l:臨床醫(yī)藥、18(9)、10851100、2002年非專利文獻2:疲勞和休養(yǎng)的科學、！8(1)、3546、20(B年
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供具有減少體內(nèi)脂肪的效果和抑制體內(nèi)脂肪增加的效果的組合物，以及含有該組合物的藥物或飲食。其目的還在于由此提供可以治療、改善和預防由于體內(nèi)脂肪過多導致的肥胖而產(chǎn)生的各種疾病，以及表現(xiàn)、維持因瘦身效果而導致的美好體型。解決課題的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明人等為解決上述課題進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蝦青素以及將紅球藻粉碎、用溶劑提取的提取物顯示減少體內(nèi)脂肪、抑制增加的效果，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明是(1)用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，其含有蝦青素作為有效成分。(2)用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，其是將紅球藻粉碎，用溶劑提取所得。(3)用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，其是在(lh(2)中任一項的組合物中混合活性成分、吸附劑、增溶劑的一種以上而得到的。(4)體內(nèi)脂肪減少劑，其含有(1)(3)中任一項的組合物。(5)用于減少體內(nèi)脂肪的飲食，其含有(1)(3)中任一項的組合物。(6)減少體內(nèi)脂肪的方法，其包含將(1)(3)中任一項的組合物對人給藥或攝取。實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的含有蝦青素作為有效成分的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物、以及將紅球藻粉碎并用溶劑提取所得到的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物通過以藥物或々欠食的形式給藥或攝取，可以無副作用地減少體內(nèi)脂肪和抑制體內(nèi)脂肪的增加，可以進行以體內(nèi)脂肪過多、即月巴胖為原因的疾病的治療、改善和預防。本發(fā)明中，"蝦青素"是指來自天然的或由合成得到的蝦青素。來自天然的蝦青素例如有從蝦、磷蝦、蟹等曱殼類的曱殼、卵和內(nèi)臟，各種魚貝類的皮和卵，綠藻一紅球藻等藻類，紅發(fā)夫酵母等酵母類，海洋性細菌，側(cè)金盞花和毛茛等種子植物中獲得。來自天然的提取物和化學合成品均市場有售，可以容易地獲得。蝦青素例如按照公知的方法，將紅發(fā)夫酵母、紅球藻、海洋性細菌等在適當?shù)呐囵B(yǎng)基上培養(yǎng)獲得。從容易培養(yǎng)或提取、以最高濃度含有蝦青素或產(chǎn)率高的角度考慮，優(yōu)選綠藻一紅球藻。紅球藻是屬于團藻目衣藻科的綠藻類。通常是綠藻，因此葉綠素含量高，為綠色，通過兩條鞭毛在水中游泳。但是，在營養(yǎng)源缺乏或溫度變化等饑餓條件下形成休眠孢子，蝦青素含量增高，變成紅色的球形。本發(fā)明中，可以使用任何狀態(tài)下的紅球藻，但優(yōu)選使用較多含有蝦青素的休眠孢子狀的紅球藻。屬于紅球藻屬的綠藻類例如還可以使用雨生紅球藻(Haematococcuspluviaris)、湖泊紅球藻(Haematococcuslacustris)、Haematococcuscapensis、Haematococcusdroebakensis、Haematococcuszimbabwiensis,最優(yōu)選雨生紅球藻(Haematococcuspluviaris)。紅球藻類的培養(yǎng)方法優(yōu)選沒有其它微生物的混入、繁殖、其它夾雜物混入少的密閉型培養(yǎng)方法，例如在部分開i文式的穹頂形狀、圓錐狀或圓筒形狀的培養(yǎng)裝置和裝置內(nèi)具有可自由移動的排氣裝置的培養(yǎng)基進行培養(yǎng)的方法(國際公開笫99/50384號公報)，或者在密閉型的培養(yǎng)槽內(nèi)放入光源，由內(nèi)部照射光進行培養(yǎng)的方法，以及使用密閉型圓筒形狀或平板狀或管狀的培養(yǎng)層的方法，以及^f吏用峰波長約為540nm以下波長的光進行照射培養(yǎng)的方法(日本特開2004-147641號公報)。從含有本發(fā)明的奸青素的紅球藻中獲得提取物的方法有以下(1)將紅球藻干燥并粉碎，然后以二氧化碳作為提取溶劑進行超臨界提取，除去二氧化碳，獲得提取物的方法[超臨界提取法]、(2)將紅球藻粉碎并用溶劑提取，除去溶劑，獲得提取物的方法[粉碎提取法]。以下具體說明超臨界提取法。將含有蝦青素的紅球藻干燥并粉碎，然后填充到提取層中，以超臨界狀態(tài)的二氧化碳作為提取劑提取，除去二氧化碳，得到提取物。超臨界狀態(tài)的物質(zhì)具有與液體同樣的提取能力，同時具有接近于氣體的擴散能力，提取效率高，并且不會殘留作為提取溶劑的提取劑，可容易地完全分離。例如可按照日本特開2004-41147號公報所記載的方法進行超臨界提取。使用二氧化碳作為提取劑時，超臨界提取的條件通常是溫度31~80°C、優(yōu)選3150。C，壓力為7.3840MPa、優(yōu)選1038MPa。這里，二氧化碳的超臨界流體不僅限于超臨界狀態(tài)，即溫度和壓力在超過臨界溫度、臨界壓力的狀態(tài)下的流體，也包含溫度、壓力兩者均在臨界點附近等的所謂的亞臨界狀態(tài)的流體。為了提高提取能力，可以在二氧化碳的超臨界流體中加入輔助溶劑，這樣可以提高提取能力。輔助溶劑為甘油、乙醇、水等，優(yōu)選甘油。輔助溶劑可以根據(jù)提取速度的變化進行增減。例如提取時間過長則提取速度下降，可以使超臨界流體中的輔助溶劑的添加量增多?？捎糜谔崛〉募t球藻可使用按照常規(guī)方法進行粉碎、干燥所得，例如按照WO2002/077105號小冊子中所記載的方法進行粉碎、干燥得到粉末?？梢砸苑勰钪苯犹畛洌部梢灶A先通過濕式法形成為顆粒狀、球狀等形狀，然后填充。通過在粉體和/或成型體中預先混合上述輔助溶劑或提取促進劑，可以提高提取性。提取促進劑是紅球藻等藻類中所含的油脂類，通過預先添加同樣的物質(zhì)，可以促進成型體形成多孔質(zhì)，增加與超臨界流體的接觸面積，從而提高提取性能。油脂類例如有碳原子數(shù)為812個的中鏈脂肪酸三甘油酯、茱籽油、玉米油、橄欖油等的一種以上，優(yōu)選碳原子數(shù)為8~12的中鏈脂肪酸三甘油酯。以下具體說明粉碎提取法。粉碎提取法是將紅球藻進行粉碎，用有機溶劑提取內(nèi)含物，除去有機溶劑，獲得提取物的方法。紅球藻的粉碎可在水或有機溶劑中進行。將紅球藻用水粉碎時，通過噴霧干燥等方法進行干燥，除去水，然后用有機溶劑提取。特別優(yōu)選將紅球藻懸浮于有機溶劑中，然后通過粉碎機，將細胞粉碎，同時提取，除去固體物質(zhì)，除去有機溶劑，獲得提取物的方法。該方法有以下特征無需對紅球藻進行過多的加熱，另外提取途徑中不會暴露在空氣中，因此可以抑制脂質(zhì)或蝦青素等提取物內(nèi)的物質(zhì)的氧化，在制造過程中極少生成雜質(zhì)。例如有本申請人以前所申請的方法(曰本特愿2004-253525)。這里使用的紅球藻可以使用濕粉末或干燥物?？梢愿鶕?jù)需要添加表面活性劑、抗氧化劑。表面活性劑例如有聚甘油脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯。抗氧化劑有維生素E(生育酚)、維生素E衍生物、生育三烯酚、迷迭香提取物、維生素C、維生素C衍生物、谷胱甘肽、植酸、兒茶酸類、類黃酮類、P-胡蘿卜素等?？捎糜谔崛〉挠袡C溶劑例如為乙醇、甲醇等醇類，丙酮，醚，乙酸乙酯，己烷，苯，氯仿，二氯甲烷；優(yōu)選乙醇、甲醇、丙酮、己烷，特別優(yōu)選丙酮、乙醇、己烷。本發(fā)明的含類胡蘿卜素類天然物的粉碎方法可以是將含有類胡蘿卜素類的天然物懸浮于有機溶劑中，用可使用有機溶劑的粉碎機例如高壓勻漿器、超聲波粉碎機、珠磨機等進行濕式粉碎，優(yōu)選用珠磨機進行濕式粉碎。作為珠磨機的粉碎條件，為了抑制提取物的劣化，可在短時間內(nèi)進行，停留時間為1~30分鐘，圓周速度為230m/秒，所使用的珠子的直徑為0.2~5mm，賴"淬時的溫度為-lO至50°C。除去固體物質(zhì)的處理方法可按照常規(guī)方法例如加壓過濾、減壓過濾、自然過濾等進行。溶劑的除去方法可按照常規(guī)方法進行，例如通過減壓濃縮機等從濾液中除去有機溶劑。為了抑制提取物的劣化，最好是無需過多加溫，可在0~200°C、優(yōu)選208(TC下進行，一次的處理時間越短越好，可以以在0.520小時、優(yōu)選0.510小時內(nèi)可處理的量除去溶劑。為了進一步除去溶劑，可以通過分子蒸餾機或薄膜式離心旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器等進一步使有機溶劑的濃度降低。作為蝦青素的使用形式，可以使用由上述方法得到的含有蝦青素的紅球藻的提取物以及含有它們的粉末或水溶液、或者紅發(fā)夫酵母、綠藻紅球藻、海洋性細菌等的干燥品以及它們的粉碎品。其中，從容易使用或蝦青素含量高的角度考慮，優(yōu)選使用紅球藻的提取物。蝦青素是3,3'-二羥基-(3,j5-胡蘿卜素-4,4，-二酮，具有立體異構(gòu)性。具體來說，已知有(3R^，R)-蝦青素、(m，3，S)-奸青素和(3S,rS)-奸青素三種立體異構(gòu)體。本發(fā)明可以使用其中任意一種。已知蝦青素未見有突變原性，是安全性高的化合物，廣泛作為食品添加物使用(高橋二郎等紅球藻蝦青素的毒性試驗-Ames試驗、大鼠單次給予毒性試驗、大鼠90天反復口服給予毒性試驗，臨床醫(yī)藥，20:867881,2004)。在本發(fā)明的記載中，如沒有特別說明，蝦青素包含蝦青素和/或其酯。蝦青素的酯還包含單酯和/或二酯。本發(fā)明的作為用于減少體內(nèi)脂肪的組合物的蝦青素可以使用蝦青素的游離態(tài)、單酯、二酯的至少一種。二酯中，兩個羥基被酯鍵保護，因此化學性和物理性方面比游離態(tài)或單酯的穩(wěn)定性高，在本發(fā)明的組合物中難以被氧化分解。不過，攝入到生物體中時，由于生物體內(nèi)的酶而迅速水解為蝦青素，從而顯示效果。蝦青素的單酯可以是低級或高級飽和脂肪酸、或者低級或高級不飽和脂肪酸酯化而得到的酯類。上述低級或高級飽和脂肪酸、或者低級或高級不飽和脂肪酸的具體例子有乙酸、月桂酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、棕櫚烯酸、十七烷酸、反油酸、蓖麻酸、巖芽酸、異油酸、桐酸、石榴油酸、十八碳三烯-4-酮酸、十八石友四烯酸、順式-9-二十碳烯酸、5-二十碳烯酸、5-廿二碳烯酸、鯨蠟烯酸、芥酸、5,13-廿二碳二烯酸、鯊油酸、癸烯酸、ijy夕、、酸、十二碳烯酸、油酸、石更脂酸、二十碳五烯酸、廿二碳六烯酸、亞油酸、亞麻酸、花生油烯酸等。另外，蝦青素的二酯可以是選自上述脂肪酸的相同或不同種的脂肪酸被酯化而得的二酯類。蝦青素的單酯有甘氨酸、丙氨酸等氨基酸；乙酸、檸檬酸等一元或多元羧酸；磷酸、硫酸等無機酸；葡糖苷等糖；甘油糖脂肪酸、鞘氨醇糖脂肪酸等糖脂肪酸；甘油脂肪酸等脂肪酸；甘油磷酸等被酯化而得到的單酯類。在可以的情況下，也包含上述單酯類的鹽。蝦青素的二酯有選自上述低級飽和脂肪酸、高級^T包和脂肪酸、低級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸、氨基酸、一元或多元羧酸、無機酸、糖、糖脂肪酸、脂肪酸以及甘油磷酸的相同或不同的酸酯化而得到的二酯類。在可以的情況下，也包含上述二酯類的鹽。甘油磷酸的二酯可以是甘油磷酸的飽和脂肪酸酯類、或者含有選自高級不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸或飽和脂肪酸的脂肪酸類的甘油磷酸酉旨類等。為了提高本發(fā)明的奸青素和紅球藻提取物的減少體內(nèi)脂肪的效果，可以在壞青素或紅球藻提取物中混合選自活性成分、吸附劑和增溶劑的一種以上。活性成分例如有維生素A類、類胡蘿卜素類、維生素B類、維生素C類、維生素D類、維生素E類、生育三烯酚、谷胱甘肽以及它們的衍生物和它們的鹽；a4危辛酸、脫氧核糖核酸、核糖核酸、三磷酸腺苷、單磷酸腺苷、甘草酸(glycyrrhizin)、甘草酸(glycyrrhizicacid)、鳥噪呤、黃嘌呤、a-或"亞麻酸、二十碳五烯酸、琥珀酸、雌二醇及其衍生物和它們的鹽；天冬氨酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、水楊酸等a-羥基酸及其它們的衍生物和它們的鹽；200580047256.7說明書第9/17頁血清除蛋白的提取物、脾臟提取物、胎盤提取物、雞冠提取物、蜂王漿；酵母提取物、乳酸菌提取物、雙歧桿菌提取物、靈芝提取物；胡蘿卜提取物、獐牙菜提取物、迷迭香提取物、黃柏提取物、蒜提取物、扁柏酚、頂花防己堿、蘆薈提取物、鼠尾草提取物、山金車提取物、洋甘菊提取物、白樺提取物、小連翹提取物、桉提取物、無患子提取物、旋覆花提取物、雞血藤提取物、山扁豆提取物、桑白皮提取物、當歸提取物、拳參提取物、苦參提取物、山楂提取物、白百合提取物、啤酒花提取物、多花薔薇提取物、薏苡仁提取物；D-組分、糖原、二十八烷醇、蒜素、輔酶QIO、兒茶酸；半胱氨酸及其衍生物和它們的鹽；肽；賴氨酸、蹄丙基硫醚、生物素、泛酸、膠原、彈性蛋白、角蛋白及它們的衍生物和它們的鹽類；透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角質(zhì)素；乳酸菌；鐵、鉬、鈣、鋅、硒、錳、銅、碘等礦物質(zhì)類等。優(yōu)選生育酚、生育三烯酚、a-硫辛酸、輔酶Q10及它們的衍生物?？苫旌显诒景l(fā)明的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物中的吸附劑有乳糖、蔗糖等糖類，山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇等糖醇類，硅鋁酸鎂、水滑石、水化鋁酸鎂、無水磷酸鈣、碳酸4丐、硅酸酐、二氧化硅、滑石粉等無機化合物，纖維素類、淀粉類、明膠、瓊脂。本發(fā)明的組合物可以是將蝦青素或紅球藻提取物和/或活性劑、吸附劑進行干式制?；驖袷街屏Ｖ苽?，濕式制?？砂凑粘Ｒ?guī)方法例如噴霧干燥法、硫化床制粒法、混煉制粒法或冷凍干燥法等干燥制備?？苫旌显诒景l(fā)明的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物中的增溶劑有中鏈脂肪酸三甘油酯、食用油脂類、脂肪酸酯、甘油、乙二醇等。本發(fā)明的組合物可以按照常規(guī)方法，將壞青素或紅球藻提取物和/或活性劑、增溶劑混合?？梢允惯@些混合物吸附在上述吸附劑上制粒制備。這些吸附劑或增溶劑通過減少蝦青素與空氣接觸的面積，可有效防止蝦青素的氧化。還可以有效地保護其到達腸等吸收部位。本發(fā)明的組合物中，相對于組合物的總量，可以含有0.001%".9%蝦青素，優(yōu)選含有0.01%20%奸青素，更優(yōu)選含有0.1%~10%蝦青素。本發(fā)明的組合物中，相對于組合物的總量，可以含有含蝦青素的紅球藻提取物0.01~99.9%，優(yōu)選0.1%~80%，更優(yōu)選1%~50%。相對于l重量份蝦青素，活性成分為0.05-2重量份，優(yōu)選0.11重量份；吸附劑為11000重量份,優(yōu)選2500重量份；增溶劑為0.05-2重量份，優(yōu)選0.1-1重量份。相對于1重量份含有奸青素的紅球藻提取物，活性成分含有0.01-1重量份，優(yōu)選0.02~0.5重量份；吸附劑含有0.210重量份，優(yōu)選0.55重量份；增溶劑含有0.2-20重量份，優(yōu)選0.510重量份。本發(fā)明的組合物的給藥或攝取量換算成奸青素游離態(tài)的量，成人每天為0.2mg100mg的服用量，優(yōu)選0,5mg20mg,口服給藥或非口服給藥。給藥量根據(jù)所給藥的人的年齡、體重、狀態(tài)的程度、給藥形式而不同。本發(fā)明的減少體內(nèi)脂肪的效果是指即使體重沒有變化，也使體內(nèi)脂肪減少、體內(nèi)脂肪率降低的效果；以及抑制體內(nèi)脂肪增加、抑制體脂肪率增加的效果。在給藥或攝取本發(fā)明的體脂肪減少劑期間，通過定期進行較輕的運動，可以進一步提高體內(nèi)脂肪減少效果。通過給藥或攝取本發(fā)明的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，可以抑制體內(nèi)脂肪的增加，從而也具有防止肥胖的效果。通過減少過量的體內(nèi)脂肪，也對于因肥胖或體重超標而引起的疾病例如糖尿病、動脈石更化、高血壓、癌癥、高血脂、類風濕、高血尿酸癥、變形性關(guān)節(jié)炎、痛風、腦卒中、缺血性心臟病、呼吸障礙、胰腺炎、腎炎、白內(nèi)障、早老性癡呆、變應(yīng)性疾病、老化、多汗癥、缺血疾病、糖尿病的并發(fā)癥一腎病或神經(jīng)障礙或視網(wǎng)膜障礙的相關(guān)疾病的治療、改善、預防有效。神經(jīng)障礙中，對于突發(fā)性的耳聾、眼或面部異常(麻痹或疼痛)、直立性低血壓、發(fā)汗異常、腹瀉或便秘(消化器官癥狀)、排尿障礙、四肢疼痛、知覺異常、肌肉萎縮、壞疽的治療、改善、預防有效。眼障礙中，對于白內(nèi)障、單純視網(wǎng)膜病、增生前視網(wǎng)膜病和增生視網(wǎng)膜病有效。在缺血性心臟病中，對于腦梗死、心肌梗死的治療、改善、預防有效。可提高本發(fā)明的體內(nèi)脂肪減少效果的運動有行走、自行車、攀登、有氧運動、機械訓練、水中有氧運動、水中行走等有氧運動，每周可進行24次，每次運動30分鐘2小時。本發(fā)明的組合物可以混合在藥物中，可以按照常規(guī)方法制成例如片劑、舌下片劑、丸劑、栓劑、散劑、粉劑、細粒劑、顆粒劑、膠嚢劑、樣U交嚢劑、注射劑、乳劑、貼劑等形式的制劑。例如片劑可以與藥理上可接受的載體均勻混合、制片，散劑、粉劑、顆粒劑可以將藥物和載體通過干式制?；驖袷街屏Ｖ苽?，濕式制粒可通過常規(guī)方法例如噴霧干燥法、硫化床制粒法、混合制粒法或冷凍干燥法等干燥制備。還可根據(jù)需要，按照常規(guī)方法制成咀嚼片劑或口腔內(nèi)快速崩解片劑。散劑、粉劑、細粒劑、顆粒劑、片劑可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、硅鋁酸鎂、合成水滑石、無水磷酸氫鈣等賦形劑，淀粉、海藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石粉等潤滑劑，聚乙烯醇、幾丙基纖維素、明膠等粘結(jié)劑，脂肪酸酯等表面活性劑，甘油等增塑劑等制備。以本發(fā)明的蝦青素或其酯作為有效成分的組合物可按照常規(guī)方法，混合適當?shù)纳嚼娲?、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽醇等糖醇，乳糖、蔗糖、麥芽糖等糖類，硅鋁酸鎂、水滑石、水化鋁酸4美、無水磷酸鉤、碳酸釣等無機賦形劑，淀粉、明膠、曱基纖維素、氯乙烯吡咯烷酮等粘結(jié)劑，或者淀粉、瓊脂、交聚維酮、結(jié)晶纖維素等崩解劑，或者二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇等潤滑劑，香料、甜味劑，制成各種制劑的形式。例如可以以片劑、口腔內(nèi)快速崩解劑、膠嚢、顆粒、細粒等固體給藥形式，酏劑、糖漿劑和混懸液等液體給藥形式給藥。為了抑制蝦青素或其酯的分解或氧化，可以根據(jù)需要向上述組合物中添加具有抗氧化能力的物質(zhì)作為穩(wěn)定劑。例如可以添加選自維生素A、維生素B、維生素C、維生素E或這些的維生素^f汙生物，生育酚，半胱氨酸，谷胱甘肽，谷胱甘肽過氧化物酶，檸檬酸類，磷酸類，多酚類，核酸類，中藥類，海草類，無機物等現(xiàn)有的抗氧化劑的一種或兩種以上的混合物。為了改善蝦青素單體或單酯的吸收，可以以艱么粉狀態(tài)給藥。本發(fā)明的組合物可以根據(jù)需要再添加其它抗氧化劑。對抗氧化劑沒有特別限定，只要具有抗氧化作用均可采用。例如可選擇松香油、3，4-二脫氫松香油等維生素A類，維生素B,D-抗壞血酸、L-抗壞血酸等維生素C類，生育酚、生育三烯酚、乙酸維生素E、琥珀酸維生素E等維生素E類，磷酸維生素E類，輔酶Q,類黃酮，鞣酸，鞣花酸，多酚類，自由基抑制劑，過氧化氫分解劑、金屬螯合劑，活性氧除去劑，含有a-胡蘿卜素、(3-胡蘿卜素、？胡蘿卜素和S-胡蘿卜素的胡蘿卜素類，生育醌，以及它們的藥學上可接受的鹽，以及它們的混合物的一種或兩種以上。注射劑可以根據(jù)需要，在pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、溶解劑、懸浮劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等存在下，按照常規(guī)方法，將有效成分制成制劑。懸浮劑例如有聚山梨酯80、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、阿拉伯樹膠、粉末黃蓍膠等。溶解劑例如有聚山梨酯80、氫化聚氧乙烯蓖麻油、煙酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚乙二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。穩(wěn)定劑例如有亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉等。防腐劑例如有對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯曱酸乙酯、山梨酸、苯酚、曱酚、氯曱酚等。本發(fā)明的藥物中，本發(fā)明的組合物可以以0.0199.9%重量、優(yōu)14選0.1~90%重量的量含有?？筛鶕?jù)每天的給藥量適當確定。本發(fā)明的組合物可以混合在具有降低脂肪效果的々欠食中。飲食的形式可以是功能性食品、特殊保健用食品、輔助食品等健康食品或常規(guī)食品、々大料等。作為常規(guī)食品、飲料的形式，可以是人造黃油、黃油、奶油醬汁、干酪、鮮奶油、起酥油、豬油、水激淋、酸乳酪、乳制品、醬汁、肉制品、魚制品、炸薯條、薯片、爆米花、撒在飯上的粉狀食品、香口膠、巧克力、布丁、果凍、軟糖、糖果、水果糖、焦糖、松糕、蛋糕、炸面餅圈、餅干、曲奇餅、椒鹽餅干等，通心粉、意大利面條、色拉油、速溶湯粉、調(diào)味汁、蛋、蛋黃醬、豆醬等，或果汁飲料、清涼飲料、運動飲料等碳酸類飲料或非碳酸類飲料等，茶、咖啡、可可等非酒精類，或者利口酒、藥用酒等酒精飲料等常規(guī)食品中的添加劑。對于本發(fā)明的飲食，可以在功能性食品、特殊保健用食品、輔助食品等健康食品中，制成與上述藥物同樣的形式?？梢耘c乳蛋白、大豆蛋白、卵清蛋白等，或者它們的分解產(chǎn)物一一蛋清低聚肽、大豆水解物、氨基酸單體的混合物一起使用。還可以是混合有糖類、脂肪、微量元素、維生素類、乳化劑、香料等的自然流食、半消化營養(yǎng)食品和營養(yǎng)食品、口服液劑、膠嚢劑、腸營養(yǎng)劑等加工產(chǎn)品。以口服液劑的形式提供時，為了達到營養(yǎng)平衡、使攝取時的風味良好，可以混合氨基酸、維生素類、礦物質(zhì)類等營養(yǎng)添加物、甜^^未劑、香辛料、香料和色素等。將本發(fā)明的組合物混合在飲食中時，可以與常規(guī)的飲食的原料一起混合，按照常規(guī)方法加工制備。本發(fā)明的組合物的混合量根據(jù)食品的形態(tài)等而不同，沒有特別限定，通常為0.00001~10%重量，優(yōu)選0.0001~5%重量，可制成僅含有發(fā)揮降低體內(nèi)脂肪效果的必要的量。本發(fā)明的組合物的使用量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)々大食的種類適當選擇，以本發(fā)明的組合物中所含蝦青素游離態(tài)的量為基準，成人每天攝取量為0.2~100mg，優(yōu)選0.5-20mg。使用本發(fā)明的食品作為營養(yǎng)輔助食品或功能性食品時，其形態(tài)可以是與上述藥用制劑同樣的形態(tài)。本發(fā)明的食品形態(tài)并不限于此。為了減少動物的脂肪量，可以將本發(fā)明的組合物作為飼料供給。實施例1為了進一步詳細說明本發(fā)明，以下給出實施例，當然，本發(fā)明并不只限于該實施例。[紅球藻提取物的制備方法]將80kg干燥未粉碎的紅球藻粉末(AstaRealAB公司制備、奸青素含量3.7%)和2kg復合維生素E(理研維生素、E700)分散于120kg丙酮中，使用填充了85%1mm直徑玻璃珠的防爆型珠磨試驗機(夕^4乂、；AKDL-25BC、WAB制造)，一邊適時冷卻一邊在室溫下以圓盤圓周速度10m/秒、流速100kg/小時進行兩次粉碎處理，同時提取含有類胡蘿卜素的脂質(zhì)組分。將粉碎懸浮液總量進行吸濾，回收提取濾液，再將過濾殘余物用40kg丙酮漂洗三次，完全提取含有類胡蘿卜素的脂質(zhì)成分。在減壓下(IOO托、4S。C)從所得I是取濾液的總量中餾去丙酮，換算成游離態(tài)，得到含有5.0。/。蝦青素的紅球藻提取物。這里使用的紅球藻是在密閉體系的培養(yǎng)裝置中培養(yǎng)的。將該紅球藻濃縮物制成按照游離態(tài)換算含有6mg蝦青素的膠嚢(含藥膠嚢)，用于試驗。使用同種形態(tài)的含有0mg蝦青素的膠嚢作為安慰劑膠嚢(對照膠嚢)，用于試驗。將32名2357歲健康女性受試者隨機分成兩組，每組16人，作為試驗組和對照組。采用雙盲法對試驗組和對照組進行分發(fā)，受試者和試驗實施者到試驗結(jié)束為止均不了解各受試者屬于哪一組。試驗組給予含藥膠囊，對照組給予安慰劑膠嚢，分別為每天兩粒，使其在晚飯后服用。服用期間(試驗期間)為6周。對所有的受試者測定試驗開始時(0周)、服用終止時(6周)的體內(nèi)脂肪率和體重。體內(nèi)脂肪率通過體重計[TBF-511、(株)夕-夕制造]測定。受試者在試驗期間負荷的運動是行走，運動量根據(jù)試驗開始前最大心搏率法決定。對于最大攝氧量為40ml/kg體重/分鐘以上的受試者，按照最大心搏率的6070%連續(xù)行走40分鐘；對于最大攝氧量為40ml/kg體重/分鐘以下的受試者，按照最大心率的50~60%連續(xù)行走40分鐘，行走每周實施三次。所得測定值的比較是在各組的試驗開始時和試驗結(jié)束時，使用所對應(yīng)的t檢驗，另外，組間比較是使用無對應(yīng)的t檢驗進行。平均體內(nèi)脂肪率(％)的變化<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表1表示平均體內(nèi)脂肪率的變化，表2表示平均體重的變化。試驗組、對照組均未見體重的顯著變化。關(guān)于體內(nèi)脂肪率，試驗組由27.6%變化為26.6%，顯示體內(nèi)脂肪降低3.6%;對照組由26.6%變化為26.8%,未見顯著差異。該結(jié)果顯示，通過攝取蝦青素，體內(nèi)脂肪率降低。[制造例1]片劑將下述成分按照下述組成比(％重量)，通過均勻干式法混合，制成粉末，然后制成每粒為300mg的片劑。紅球藻提取物30mg乳糖70mg淀粉70mg酪蛋白鈉Gmg明膠Gmg纖維素109mg二氧化硅3mg蔗糖脂肪酸酯Gmg紅球藻提取物中，將蝦青素換算為游離態(tài)，含有5%重量。軟膠嚢劑將紅球藻提取物(含有5%重量奸青素)和食用油脂混合，按照常規(guī)方法填充到含有下述成分的軟膠囊劑殼中，得到每粒為300mg的軟膠嚢。內(nèi)容物紅球藻提取物20mg食用油脂150mg劑殼明膠100mg甘油30mg口服液劑混合下述成分，按照常規(guī)方法加入10kg水，制備口服液劑。紅球藻提取物水溶液*25g液體糖4000gDL-酒石酸鈉lg檸檬酸50g維生素C50g維生素E150g環(huán)糊精25g氯化鉀5g硫酸鎂2g*按照日本特開2001-316601中實施例的方法制備的紅球藻提取物水溶液(含有1%蝦青素)長顆?；旌舷率龀煞郑凑粘Ｒ?guī)方法制粒，制備裝有5g的長顆粒。Astareal粉末*5%復合維生素B1%煙酸0.1%泛酸0.1%?；撬?0%谷氨酸1%GABA0.01%天冬氨酸0.05%BCAA0.5%檸檬酸10%維生素C10%Y-谷維素粉末0.15%CMCNa適量糊精適量*含有1%重量奸青素的紅球藻提取物的粉末權(quán)利要求1.用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，其含有蝦青素作為有效成分。2.用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，其是將紅球藻粉碎并用溶劑拔二取所得。3.用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，其是在權(quán)利要求1~2中任一項的組合物中混合活性成分、吸附劑、增溶劑的一種以上而得到的。4.體內(nèi)脂肪減少劑，其含有權(quán)利要求13中任一項的組合物。5.用于減少體內(nèi)脂肪的飲食，其含有權(quán)利要求中任一項的組合物。6.減少體內(nèi)脂肪的方法，其包含將權(quán)利要求13中任一項的組合物對人給藥或攝取。全文摘要高血壓、胰島素耐受、高血脂等生活方式病的病因主要是體內(nèi)脂肪的增加。本發(fā)明的目的在于提供減少體內(nèi)脂肪和抑制體內(nèi)脂肪增加、對于體內(nèi)脂肪引起的成人病的治療和預防有效的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物；以及含有該組合物的藥物和食品。[解決方法]本發(fā)明提供混合有(A)蝦青素、(B)活性成分、吸附劑、增溶劑的一種以上的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，或者混合(A)含有蝦青素的紅球藻提取物、(B)活性成分、吸附劑、增溶劑的一種以上的用于減少體內(nèi)脂肪的組合物，以及含有這些組合物的藥物和食品。文檔編號A61P3/04GK101111239SQ20058004725公開日2008年1月23日申請日期2005年12月2日優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日發(fā)明者山下榮次,深間內(nèi)誠,田中公,高橋二郎申請人:富士化學工業(yè)株式會社