專利名稱：支鏈多胺甾體衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有廣譜抗微生物活性的新化合物，即包含支鏈多胺側(cè)鏈的甾體，并涉及這些化合物作為抗微生物劑在治療感染中的用途。
背景技術(shù)：
在抗生素領(lǐng)域中，耐藥性是一項(xiàng)日益增加的對(duì)公眾健康造成嚴(yán)重威脅的問題。多年以來(lái)對(duì)于傳染病可通過目前無(wú)數(shù)(arsenal)抗菌藥控制的一般認(rèn)識(shí)已經(jīng)導(dǎo)致較少新的且更有效的藥物被開發(fā)出來(lái)。然而，近來(lái)病原菌間多種耐藥性的廣泛出現(xiàn)已經(jīng)重新激起發(fā)現(xiàn)新抗生素的興趣。盡管多年來(lái)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)許多抗生素如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和氨基糖苷類的耐藥性以及耐藥性的迅速傳播，人們?nèi)匀徽J(rèn)為如糖肽和氟代喹諾酮的儲(chǔ)備藥足以對(duì)抗大部分感染。然而，20世紀(jì)80年代末和90年代早期，許多萬(wàn)古霉素耐藥性、多藥耐藥性和耐藥性基因在不同種之間轉(zhuǎn)移的警報(bào)，已經(jīng)使耐藥性問題得到衛(wèi)生當(dāng)局和制藥工業(yè)的關(guān)注。發(fā)現(xiàn)新的具有抗微生物活性的化合物仍然是重要的工作。
甾體是一族活生物體內(nèi)普遍存在的化合物，其最主要的例子是激素。所有甾體共有包括三個(gè)六邊形環(huán)和一個(gè)五邊形環(huán)的共同骨架或核，從而可被稱為環(huán)戊烷并多氫菲。甾體具有關(guān)鍵的生物學(xué)重要性。它們決定性地影響所有主要生物化學(xué)化合物如蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂質(zhì)的分解代謝和合成代謝，它們是通過誘導(dǎo)控制所述生物化學(xué)化合物水平的酶的合成達(dá)到此目的是。激素可分為雌激素、雄激素、孕激素、鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素。它們調(diào)節(jié)所有生物活性的重要方面，例如骨骼和肌肉增加和維持，血壓、血中葡萄糖水平和性征發(fā)育。借助此大量的激素形式或者化學(xué)上密切相關(guān)的衍生物形式的生物效應(yīng)，甾體還使它們自己作為適于各種疾病的潛在藥物。甾體通常用于甾體生成不足的患者的代替療法；全身和局部施用的高水平的糖皮質(zhì)激素用作抗炎和免疫抑制劑；雌激素和孕激素甾體用于治療生殖系統(tǒng)機(jī)能障礙并更頻繁地作為避孕藥。
有限數(shù)量的甾體顯示抗生素作用，其中一個(gè)例子是梭鏈孢酸。梭鏈孢酸是Fusidium coccineum的發(fā)酵產(chǎn)品，自20世紀(jì)60年代早期已知(US專利3,072,531)。梭鏈孢酸(例如Fucidin，LEO藥品有限公司，丹麥)臨床上用于治療傳染病，例如葡萄球菌感染，并且其局部和全身均可施用(Kuchers等，1997及其中引用的參考文獻(xiàn)；Duvold等2001及其中引用的參考文獻(xiàn)；Christiansen，1999及其中引用的參考文獻(xiàn))。它通常與常規(guī)的抗生素如青霉素、紅霉素或克林霉素組合施用。
新近，從角鯊鯊魚白斑角鯊(Squalus acanthias)的胃中分離出甾體抗生素(Moore等，1993；Rao等，2000)。這種化合物基于包含直鏈多胺和硫酸鹽官能團(tuán)的甾體骨架，被稱為角鯊胺(squalamine)并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌、真菌和原生動(dòng)物的廣譜抗生素性質(zhì)。US5,192,756公開了天然角鯊胺作為抗微生物劑的用途。角鯊胺也已經(jīng)通過化學(xué)合成制備，盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種工藝非常麻煩。WO 00/09137公開了大量角鯊胺模擬化合物和它們作為抗生素的用途。
WO02/14342以及B.Ding等，J.Med.Chem.45，2002，663-669頁(yè)公開了其它包含多胺支鏈的角鯊胺模擬化合物。
支鏈多胺本身發(fā)揮抗生素作用尚未見報(bào)道。
發(fā)明概述令人驚訝地是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)包含與支鏈多胺偶聯(lián)的甾體骨架的甾體衍生物構(gòu)成具有廣泛抗微生物、尤其抗菌活性的化合物。支鏈多胺部分賦予無(wú)抗微生物甾體抗微生物活性，且其可改善自身發(fā)揮抗微生物活性的甾體的抗微生物活性。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物，
其中稠合環(huán)A、B、C和D獨(dú)立地是飽和的或者全部或部分不飽和的；C-17和C-20之間的鍵以實(shí)線和點(diǎn)線表示，表明所述鍵可以是單鍵或雙鍵；其中R1是氫、鹵素、親脂基、-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2，其中n是0或1且p是1至5的整數(shù)；每個(gè)Z獨(dú)立地表示直鏈或支鏈烴二基，任選被C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、羥基、烷氧基、氨基、C1-6氨基烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷基氨基羰基、C1-6烷基C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基雜芳基取代；每個(gè)R獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基或C1-6氨基烷基氨基羰基，均任選被烷基或C1-6氨基烷基取代；條件是至少一個(gè)Z被C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、羥基、烷氧基、C1-6氨基烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷基氨基羰基、C1-6烷基C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基雜芳基取代，或者至少一個(gè)R不同于氫；R2表示鹵素、C1-4烷基，任選被COOH取代；C1-4烷氧基、-COOH、-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2；R3表示氫、鹵素或O-R19，其中R19表示氫、-SO3、C1-6烷基、C1-6?；?(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2；R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R16和R17各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、-OSO3、-O-?；?(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2；
R5、R6、R9、R14、R15和R18各自獨(dú)立地表示氫或甲基，或者當(dāng)稠環(huán)A、B、C、D之一不飽和時(shí)各自獨(dú)立地不存在，以便在該位置滿足碳原子的化合價(jià)；條件是R1、R2、R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R16和R17中至少一個(gè)、至多三個(gè)是-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2；和其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
本化合物的確切作用機(jī)理目前尚未可知。在不局限于具體假設(shè)的情況下，據(jù)信它們可在細(xì)胞膜上穿孔，通過形成孔可發(fā)生膜溶解。這樣，本化合物能夠繞過兩種主要的一些其它抗生素所經(jīng)歷的耐藥性機(jī)理，即細(xì)胞內(nèi)酶降解和輸出通道(Sadownik等，1995；Savage和Li，2000及其中引用的參考文獻(xiàn))。
另一方面，本發(fā)明涉及包含式I化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
又一方面，本發(fā)明涉及式I化合物在制備用于預(yù)防或治療感染的藥物中的用途。
再一方面，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療感染的方法，該方法包括向有需要的患者施用有效量的式I化合物。
附圖簡(jiǎn)介

圖1表示化合物102對(duì)于金黃色葡萄球菌的最小殺菌濃度(MBC)。
圖2表示化合物102對(duì)于釀膿鏈球菌的最小殺菌濃度(MBC)。
發(fā)明詳述定義在上下文中，術(shù)語(yǔ)“烴”指僅僅包含碳和氫的化合物，且其中碳原子形成直鏈或支鏈骨架。
術(shù)語(yǔ)“烷基”應(yīng)表明通過從任一碳原子除去氫原子而自直鏈或支鏈烷烴衍生的一價(jià)基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)包括伯、仲和叔烷基子類，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和異己基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指通過從任一碳原子除去氫原子而自直鏈或支鏈烯烴衍生的一價(jià)基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)包括伯、仲和叔烯基子類，如乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、丁烯基、叔丁烯基、戊烯基和己烯基。
術(shù)語(yǔ)“炔基”指通過從任一碳原子除去氫原子而自直鏈或支鏈炔烴衍生的一價(jià)基團(tuán)。該術(shù)語(yǔ)包括伯、仲和叔炔基子類，如乙炔基、丙炔基、異丙炔基、叔丁炔基、戊炔基和己炔基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”應(yīng)表示式OR′基團(tuán)，其中R′是如上所定義的烴基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”應(yīng)表示式-COOR′基團(tuán)，其中R′是如上所定義的烴基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”應(yīng)表示飽和的環(huán)烷基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。同樣，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”應(yīng)表示環(huán)烯基，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”應(yīng)包括碳環(huán)芳環(huán)基團(tuán)，任選地為稠合雙環(huán)，例如苯基或萘基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”應(yīng)包括雜環(huán)芳環(huán)基團(tuán)，特別是具有1-3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元環(huán)，或任選地具有1-4個(gè)雜原子的稠合雙環(huán)，例如吡啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、吡嗪基、異噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。
術(shù)語(yǔ)“?；敝甘?CO-R′基團(tuán)，其中R′是如上指出的烴基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”應(yīng)表示具有烷基側(cè)鏈的芳環(huán)，例如芐基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”應(yīng)表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“氨基”應(yīng)表示式-NR″2的基團(tuán)，其中每個(gè)R″獨(dú)立地表示氫或烴基。
術(shù)語(yǔ)“氨基烷氧基”指式-OR′-NR″2基團(tuán)，其中R′是烴二基，且每個(gè)R″獨(dú)立地表示氫或烴基。
術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”指式-R′-NR″2基團(tuán)，其中R′是烴二基，且每個(gè)R″獨(dú)立地表示氫或烴基。
術(shù)語(yǔ)“氨基烷基氨基羰基”指式-C(O)-NR″-R′-NR″2基團(tuán)，其中R′是烴二基，且每個(gè)R″獨(dú)立地表示氫或烴基。
術(shù)語(yǔ)“支鏈多胺”應(yīng)表示式NHR-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2的化合物，其中n和p和每個(gè)R和Z獨(dú)立地如先前定義，且其中至少R不同于氫，且其中至少一個(gè)Z被C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、羥基、烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基、C1-6氨基烷基氨基羰基、C1-6烷基C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基雜芳基取代。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”應(yīng)表示堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及銀鹽和與堿如氨或適合的無(wú)毒胺的鹽，例如低級(jí)烷基胺如三乙胺，羥基-低級(jí)烷基胺如2-羥基乙胺或雙-(2-羥乙基)胺，環(huán)烷基胺如二環(huán)己基胺，或芐胺如N，N′-二芐基乙二胺和二芐基胺，以及適合的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽，所述酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、乳酸、馬來(lái)酸、鄰苯二甲酸、枸椽酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、甲磺酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富馬酸。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的酯”應(yīng)表示易水解的酯，如烷酰氧基烷基、芳烷酰氧基烷基、芳酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基酯和相應(yīng)的1′-乙氧基衍生物，或烷氧基羰基氧基烷基酯，例如甲氧基羰基氧基甲基酯和乙氧基羰基氧基甲基酯和相應(yīng)的1′-乙氧基衍生物，或內(nèi)酯如酞基酯，或二烷基氨基烷基酯，例如二甲基氨基乙基酯。易水解的酯包括式I化合物的體內(nèi)可水解的酯。這類酯可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，如引入本文作為參考的GB專利No.1490852公開的方法。
術(shù)語(yǔ)“抗生素”和“抗微生物”可互換使用，且應(yīng)具有同樣含義。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2、R7、R11和/或R16表示-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2。
R19的具體例子是C1-6烷基和C1-6?；?br> R7、R11和R16的具體例子是-OH。其中R11是O-SO3或O-酰基的式I化合物也是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及通式Ia或Ib的化合物， 其中R1、R2，、R3、R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R16和R17如先前所定義。
本發(fā)明化合物的具體例子是式Ia或Ib的化合物，其中R2是-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2，特別地，其中R7和R11均為羥基；其中R11和R16均為羥基；或者其中R3是-OR19，其中R19是C1-6烷基或C1-6酰基。
本發(fā)明化合物的更具體的例子是式Ia或Ib的化合物，其中R11是-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2，特別地其中R2是C1-4烷基，任選被COOH取代；C1-4烷氧基或-COOH；或者其中R3是-OR19，其中R19是C1-6烷基或C1-6?；?br> 在式I化合物中，且更具體地為Ia或Ib中，R1優(yōu)選是親脂基，即主要是非極性基團(tuán)。據(jù)信R1位非極性基團(tuán)對(duì)于本發(fā)明化合物固定于實(shí)質(zhì)上也是親脂性的細(xì)胞膜中的能力是重要的。這種親脂基的例子是C1-10烷基、芳基、C3-8環(huán)烷基、在烷基部分具有1-10個(gè)碳原子的芳烷基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基、C1-10烷氧基和雜芳基。優(yōu)選地，R1是直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-10烴基，例如式II部分， 其中表示為“*”的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和/或R11表示如下所示的式VIII、IX、X、XI、XII或XIII部分，

在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物選自21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物101)，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-11-脫氧-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物102)，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-16-脫乙酰氧基-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物103)，21-N-{2′-[雙(2-氨基乙基)氨基]乙基}-13(17)-烯-17，20，24，25-四氫梭鏈孢烷(fusidan)-21-甲酰胺(化合物104)，21-N-{2′-雙(2′-氨基乙基)氨基}乙基}-3β-脫乙酰氧基-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物105)，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-9(11)-烯-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物106)，24-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-3α-羥基-5β-膽烷-24-酰胺(化合物107)，22-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-23，24-聯(lián)降-5-膽烯酸-22-酰胺(化合物108)，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物109)，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物110)，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-3-OSO3-11-脫氧-17，20，24，25-四氫-梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物111)，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-11-脫氧-16-脫乙酰氧基-17S，20，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物112)，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物113)，22-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-23，24-聯(lián)降-5-膽烯酸-22-酰胺(化合物114)，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-3-OAc-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物115)，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-3-OSO3-11-脫氧-17，20，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物116)，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-11-脫氧-16-脫乙酰氧基-17S，20，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物117)，3-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-梭鏈孢酸(化合物118)，21-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物119)，
21-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-11-脫氧-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物120)，21-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-16-脫乙酰氧基-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物121)，24-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-3α-羥基-5β-膽烷-24-酰胺(化合物122)，21-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-11-脫氧-16-脫乙酰氧基-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物123)，3-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-梭鏈孢酸(化合物124)，3-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-梭鏈孢酸(化合物125)，21-N-{3-({4′-[(3′-氨基-丙基)-甲基-氨基]-丁基}-甲基-氨基)-丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物126)，21-N-{3′-({3′-[(3′-氨基-丙基)-乙基-氨基]-丙基}-乙基-氨基)-丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物127)，21-N-{3′-({4′-[(3′-氨基-丙基)-乙基-氨基]-丁基}-乙基-氨基)-丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物128)，21-N-{3-({3′-[(3′-氨基-丙基)-乙基-氨基]-丙基}-乙基-氨基)-丙基}-11-脫氧-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物129)，21-N-{3′-({4′-[(3′-氨基-丙基)-環(huán)丙基甲基-氨基]-丁基}-環(huán)丙基甲基-氨基)-丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物130)，21-N-{3′-[(3′-氨基-丙基)-(3′-二甲基氨基丙基)-氨基]-丙基}-11-脫氧-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺(化合物131)，和其藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
上述化合物的命名基于支鏈多胺側(cè)鏈的IUPAC和梭鏈孢烷及甾體部分的甾體命名慣例。采用可得自http://www2.acdlabs.com/ilab/的程序輔助命名。
式I包含手性中心以及碳-碳雙鍵，它使得存在立體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解成涉及式I覆蓋的純的形式和混合物形式的所有異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式。
藥物組合物本發(fā)明的組合物包含作為活性組分的至少一種式I化合物(以下稱為活性成分)，包括藥學(xué)上可接受的鹽和其酯，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
在所述組合物中，活性成分與載體的比例以重量計(jì)為0.5％至100％，特別是以重量計(jì)約0.1至約50％。這種組合物可制備成不同的藥物制劑形式，如顆粒劑、片劑、丸劑、糖衣丸、栓劑、膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑、注射液，并且可按照可接受的藥物配制原則裝入瓶、管或類似容器中，例如如“Remington藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐”，20th版，Mack出版公司，2000中所公開。藥學(xué)上可接受的適于口、腸、胃腸外或局部施用的有機(jī)或無(wú)機(jī)、固體或液體載體和/或稀釋劑可用于制備含有本化合物的組合物水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物和動(dòng)物油和脂肪、苯甲醇、樹膠、聚烷撐二醇、凡士林、可可油、羊毛脂和其它乳化劑，改變滲透壓的鹽或者確保組合物適當(dāng)pH值的緩沖劑可用作助劑。
此外，這種組合物可包含其它治療活性組分，它們?cè)趥魅静〉闹委熤锌蛇m當(dāng)?shù)嘏c本發(fā)明的化合物一起施用，如其它適合的抗生素，尤其這些可增強(qiáng)活性和/或預(yù)防抗性發(fā)生的抗生素。這樣的抗生素包括青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、利福霉素、紅霉素、林可霉素、克林霉素和氟代喹諾酮。其它可有利地與本發(fā)明化合物結(jié)合的化合物，尤其是在局部制劑中結(jié)合的化合物包括例如皮質(zhì)類固醇，如氫化可的松或氟羥潑尼松龍。備選地，這樣的其它治療活性組分可與本發(fā)明的組合物并行施用(或者同時(shí)或者相繼)。
對(duì)于顆粒劑、片劑、膠囊劑或糖衣丸，本發(fā)明的藥物組合物適當(dāng)?shù)睾?5％至98％的本發(fā)明的活性成分，并且在口服混懸劑中，相應(yīng)量大約為2％至20％的活性成分。
當(dāng)活性成分以藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸或堿的鹽的形式施用時(shí)，優(yōu)選的鹽是例如易于水溶的或在水中微溶的鹽，以便獲得特定和適當(dāng)?shù)奈账俾省?br> 如上指出，式I化合物和它們的鹽可包含于藥物制劑中，包括混懸劑、軟膏劑和乳膏劑。用于口服施用的藥物制劑還可以是活性成分自身或者水微溶性藥學(xué)可接受鹽的懸液形式，該制劑每ml載體含有20至100mg。局部治療用藥物制劑可以是含有制劑的0.5至50％量的活性組分的軟膏劑或乳膏劑。局部制劑是適合的，原因在于本發(fā)明化合物對(duì)日光的穩(wěn)定性和相對(duì)親脂性。
可適當(dāng)選擇本發(fā)明化合物的劑量，以便可獲得所需的活性而不具有嚴(yán)重的副作用。在人全身治療中，該化合物和它們的鹽以含有至少于50mg且不超過1000mg的劑量單位方便地施用(于成人)，優(yōu)選200至750mg，式I化合物計(jì)算。
術(shù)語(yǔ)“劑量單位”意指單一的，即單次劑量，該劑量能夠施用于患者，且易于處理和包裝，保持物理和化學(xué)穩(wěn)定的、含有單獨(dú)的或者與一種或多種固體或液體藥物稀釋劑或載體混合的活性組分的單位劑量形式。
劑量單位形式中，這種化合物可以每天以適當(dāng)?shù)拈g隔一次或多次施用，然而，這總是取決于患者的情況，并且應(yīng)按照醫(yī)師開的處方。
因此，在全身治療中，日劑量?jī)?yōu)選是0.5至3g的活性成分。
與局部使用有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“使用單位”意指單一的，即單次劑量，該劑量能夠局部施用于患者，每平方厘米感染面積一次應(yīng)用0.1mg至10mg、優(yōu)選0.2mg至1mg所討論的活性成分。
如果注射組合物，可提供密封的含有胃腸外可接受的無(wú)菌水或油質(zhì)注射液或者活性組分分散液的安瓿、小瓶或類似容器作為劑量單位。
胃腸外制劑尤其可用于治療其中需要對(duì)治療快速響應(yīng)的病癥。在患有傳染病的患者的持續(xù)治療中，片劑或膠囊劑是適當(dāng)形式的藥物制劑，尤其是緩釋片劑形式，因?yàn)楫?dāng)口服給藥時(shí)可獲得持久的作用。
在傳染病的治療中，這種片劑可有利地含有如上述的其它活性組分。
在治療患有傳染病的患者的方法中，式I化合物或其等當(dāng)量的鹽或酯可適宜地以0.03g至0.7g/kg體重、每天1至3次的劑量向患者施用，優(yōu)選每天0.5g至3g。優(yōu)選地，活性成分以如上指出的劑量單位形式施用。
可接受治療或可施用本發(fā)明治療的患者包括動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，特別是人。動(dòng)物還包括家畜如馬、牛、豬、羊、家禽、魚、貓、狗和動(dòng)物園動(dòng)物。
傳染病的治療通?？砂ù_定所述疾病在治療實(shí)際開始之前是否對(duì)治療耐受或不應(yīng)。舉例來(lái)說(shuō)，可自患者采集含有傳染微生物的樣本，例如血液或尿，然后培養(yǎng)該樣品并接受治療，以觀察所述傳染生物是否對(duì)這種治療響應(yīng)。于是，本發(fā)明還提供鑒別具有抗微生物作用的化合物的方法，包括使微生物與式I化合物接觸，任選地加有其它治療活性劑，并確定所述化合物或化合物混合物對(duì)所考察微生物是否具有毒性或靜效應(yīng)。
本發(fā)明的組合物不限于藥物，而且還可用于非治療范圍以控制微生物生長(zhǎng)。舉例來(lái)說(shuō)，在多物種培養(yǎng)中，在損害其它物種的情況下，抗微生物劑的選擇性使它們可用于增加特定微生物(例如非致病微生物)的生長(zhǎng)。
在以下制劑和實(shí)施例中進(jìn)一步描述本發(fā)明，而不以任何方式旨在限制如權(quán)利要求所要求的本發(fā)明的范圍。
制劑和實(shí)施例制備本發(fā)明化合物的方法甾體起始物質(zhì)起始的羧酸取代的甾體類似物可商購(gòu)或通過文獻(xiàn)中描述的方法制備。涉及梭鏈孢酸的甾體可按照各種文獻(xiàn)步驟由天然梭鏈孢烷如梭鏈孢酸、煙曲霉酸、viridominic acid和源自頭孢菌素P族化合物開始制備(參見例如Godtfredsen和Vangedal，1962；Arigoniet等，1964；Godtfredsen等，1965a和1965b；Godtfredsen等，1966；Diassi等，1966；von Daehne等1979及其中引用的參考文獻(xiàn)，其內(nèi)容在此引入作為參考)，或者對(duì)上述梭鏈孢烷進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的簡(jiǎn)單的化學(xué)修飾制備，包括雙鍵氫化、脫水反應(yīng)、硫酸鹽化和氧化。
羥基硫酸鹽化所有含有一個(gè)或幾個(gè)游離羥基的本發(fā)明化合物均可采用化學(xué)計(jì)量或過量的三氧化硫-吡啶復(fù)合物在一個(gè)羥基或者在幾個(gè)羥基上選擇性地硫酸鹽化，分別如文獻(xiàn)所報(bào)道(Kinney等，2000)。硫酸鹽化在偶聯(lián)反應(yīng)A、B和C之前進(jìn)行。
羥基?；谶拎ぶ校谑覝?、無(wú)水條件下采用過量乙酸酐進(jìn)行甾體衍生物的游離羥基?；?br> 雙鍵還原采用披鈀碳作為催化劑，且乙酸、MeOH、EtOH或乙酸乙酯作為溶劑，通過催化氫化進(jìn)行甾體衍生物的雙鍵還原。將反應(yīng)在室溫下?lián)u動(dòng)6-20小時(shí)。
羥基脫水在0℃無(wú)水條件下，在吡啶和二氯甲烷中用過量的亞硫酰氯處理梭鏈孢酸，以完成梭鏈孢酸衍生物的11-OH脫水。
16-乙酰氫基消除梭鏈孢酸衍生物的16-乙酰氧基可如下除去在無(wú)水條件下使相應(yīng)的甲基酯在回流的無(wú)水甲醇中、在過量的鎂屑存在下反應(yīng)，然后通過在氫氧化鈉水溶液中回流1小時(shí)除去甲基酯。
羥基氧化含酮或醛官能團(tuán)的甾體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種氧化方法自相應(yīng)的醇獲得。
支鏈多胺起始物質(zhì)支鏈多胺通常選自商購(gòu)可得的那些，例如化學(xué)品目錄數(shù)據(jù)庫(kù)(ACD)中發(fā)現(xiàn)的那些，但是也可通過文獻(xiàn)中已知的方法合成(所選擇的參考文獻(xiàn)Goodnow等，1990；Bergeron等，1994；Strmgaard等，1999；Gaell和Blagbrough，2000；Kuksa等，2000和其中引用的參考文獻(xiàn)；Karigiannis和Papaioannou，2000和其中引用的參考文獻(xiàn)，其內(nèi)容在此引入作為參考)。
具有經(jīng)酰胺鍵連接的支鏈多胺部分的甾體的合成(方法A，方案1)本發(fā)明的支鏈多胺部分經(jīng)酰胺鍵與甾核連接的化合物可由各種含羧酸的甾體例如由方案1中的四氫梭鏈孢酸和眾多支鏈多胺化合物制備。通過使羧酸基團(tuán)與N-羥基琥珀酸亞胺在無(wú)水THF中、在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在下反應(yīng)，將甾體衍生物的羧酸基團(tuán)酯化以生成活性酯。然后通過將過量支鏈多胺在氬氣下溶解于無(wú)水氯仿中、隨后緩慢加入含有活化酯的氯仿溶液，使琥珀酰亞胺酯與支鏈多胺反應(yīng)。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行且在6和24小時(shí)之間完成。這段時(shí)間之后，可將反應(yīng)混合物濃縮，不需要額外的水處理步驟，并直接通過反相HPLC純化，采用三氟乙酸緩沖的乙腈和水的混合物作為洗脫劑，或者通過硅膠柱色譜純化，采用二氯甲烷、甲醇和氨水作為洗脫劑。這種方法通過方案1中的例子說(shuō)明，其中甾核由四氫梭鏈孢酸表示。四氫梭鏈孢酸首先通過在無(wú)水THF中、在二環(huán)己基碳二亞胺存在下與N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-琥珀酰亞胺酯。然后通過將過量(3當(dāng)量)N，N-雙(2-氨基乙基)乙烷-1，2-二胺在氬氣下溶解于無(wú)水氯仿中、隨后緩慢(歷經(jīng)30分鐘)加入含活化酯的氯仿溶液，使所述四氫梭鏈孢酸酯與N，N-雙(2-氨基乙基)乙烷-1，2-二胺反應(yīng)。減壓蒸發(fā)溶劑，所得的粗油在硅膠上純化，采用二氯甲烷、甲醇和25％氨水的混合物作為洗脫劑。在冷凍干燥經(jīng)純化的產(chǎn)品后，得到白色粉末，為化合物101。
方法A 四氫梭鏈孢酸 四氫梭鏈孢酸琥珀酰亞胺酯化合物101方案1具有經(jīng)酰胺連接的支鏈多胺部分的甾體的合成(方法B，方案2)備選地，本發(fā)明的式V化合物可如下制備使甾體酸酐，例如方案2中的梭鏈孢酸酐，和過量的支鏈多胺，例如N，N-雙(2-氨基乙基)乙烷-1，2-二胺反應(yīng)，采用方法A所述的同樣反應(yīng)，采用琥珀酰亞胺酯作為起始物質(zhì)(方案2)。
梭鏈孢酸酐 化合物109方案2酰胺鍵還原方案1或2分別所述的支鏈多胺和琥珀酰亞胺酯或羧酸酐反應(yīng)生成的酰胺鍵(例如式IV和V化合物)可通過使所述酰胺在回流THF中與10倍過量的乙硼烷反應(yīng)5-10小時(shí)而還原成相應(yīng)的胺。然后將反應(yīng)混合物用4N鹽酸水溶液酸化至pH1并劇烈攪拌2-4小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物凍干，將所得白色粉末在硅膠上純化，采用二氯甲烷、甲醇和25％氨水的混合物作為洗脫劑。將經(jīng)純化的產(chǎn)品凍干后得到白色粉末。
方案3.式IV的C-21多胺化梭鏈孢酸類似物的制備，其中W表示式-(Z)n-(NR-Z)p-NR2基團(tuán)。
通過酮還原胺化引入支鏈多胺(方法C，方案4)其中支鏈多胺部分與甾核的不同位置連接的本發(fā)明化合物可由含酮或醛官能團(tuán)的甾體類似物制備，其中酮或醛官能團(tuán)需要以支鏈多胺取代。適當(dāng)?shù)溺摅w可得自商業(yè)來(lái)源，或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法合成(例如各種氧化方法、羧酸酯還原等)。借助還原胺化、采用報(bào)道的合成角鯊胺制備用方法(Pechulis等，1995；Weis等，1999；Kinney等，2000)，可使羰基官能化的甾體與未保護(hù)的多胺結(jié)構(gòu)單元直接反應(yīng)。隨后，備選地，借助文獻(xiàn)中所述的制備C-3被亞精胺鏈取代的角鯊胺等價(jià)物的還原胺化法(Hon-Seok Kim等，2000)，可使含氨基的甾體與適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的含醛官能團(tuán)的多胺片段反應(yīng)。最后，Boc-保護(hù)基團(tuán)可用三氟乙酸裂除并如上所述進(jìn)行純化。
該方法通過方案4的例子說(shuō)明，其中梭鏈孢酸核由3-酮梭鏈孢酸表示。向3-酮-梭鏈孢酸(1當(dāng)量)的甲醇溶液連續(xù)加入N，N-雙(2-氨基乙基)乙烷-1，2-二胺(3當(dāng)量)、乙酸和NaBH(OAc)3(3當(dāng)量)，將得到的反應(yīng)混合物攪拌6-16小時(shí)，在這之后減壓蒸發(fā)甲醇，得到淺黃色油。在采用二氯甲烷、甲醇和25％氨水混合物作為洗脫劑的硅膠色譜之后，得到純化合物118。純化產(chǎn)品凍干后得到純化合物118的白色粉末，收率70-85％。
方法C 方案4通過采用NaBH(OAc)3作為還原劑(Abdel-Magid，1996)的還原胺化而向含羰基官能團(tuán)的甾核引入支鏈多胺片段的典型例子。
本發(fā)明化合物的純化本發(fā)明所得的化合物可通過硅膠60(E.Merck)、230-400目柱色譜純化，采用二氯甲烷、甲醇和氨水的混合物作為洗脫劑。備選地，本發(fā)明的化合物可通過反相制備高效液相色譜(HPLC)純化，采用以三氟乙酸或乙酸緩沖的乙腈作為洗脫劑。
按照通用方法A、B和C制備的本發(fā)明實(shí)例







抗微生物活性體外研究已經(jīng)顯示本發(fā)明化合物對(duì)大量細(xì)菌的顯著功效，這些細(xì)菌包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌株(葡萄球菌、鏈球菌、棒桿菌、分枝桿菌、變形桿菌、丙酸桿菌、假單胞菌、奈瑟氏球菌、大腸桿菌)和真菌菌株(念珠菌和曲霉菌)。生物學(xué)試驗(yàn)已經(jīng)顯示本發(fā)明化合物與報(bào)道的幾種天然角鯊胺類似物(WO00/09137)相比具有較高活性。本發(fā)明化合物的抗菌活性也可與文獻(xiàn)(Moore等，1993；Kikuchi等，1997；Rao等，2000)報(bào)道的有關(guān)化合物的活性和已知的廣譜抗生素如氨芐青霉素(Kikuchi等，1997)匹敵。此外，抗生素后效應(yīng)的研究針對(duì)本發(fā)明化合物的強(qiáng)殺菌效果。表1顯示本發(fā)明化合物對(duì)大量細(xì)菌和真菌菌株的MIC(最小抑制濃度)值。最小抑制濃度采用瓊脂杯試驗(yàn)評(píng)估。細(xì)菌菌株得自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心或我們自己臨床分離收集。將來(lái)自新鮮隔夜培養(yǎng)物的菌落重懸于鹽水中至0.5MacFarland，對(duì)應(yīng)于108CFU/ml。將200ml MuellerHinton瓊脂(Oxoid)在48℃以106CFU/ml濃度接種，并且傾入正方形培養(yǎng)皿(245×245mm)。在接種過的板上挖孔，并將200μl待試化合物傾入每個(gè)孔中?；衔锏南♂屜盗泻?.25至125μg/ml之間的六個(gè)稀釋度。對(duì)于鏈球菌，將Mueller Hinton瓊脂補(bǔ)充以5％羊血。將板適當(dāng)?shù)嘏囵B(yǎng)，并采用電子卡尺測(cè)量生長(zhǎng)抑制圈直徑。利用生長(zhǎng)抑制圈直徑和樣品濃度的log2之間的線性回歸曲線評(píng)估MIC。微生物學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合歐洲藥典第三版(1997)。抑制圈是所使用化合物濃度的函數(shù)。使用已知的抗生素，包括梭鏈孢酸(FA)、莫匹羅星和利奈唑烷(linezolid)，作為參考化合物。
表1
注釋菌株表1列出的所有化合物的非常清 FF＝干燥棒狀桿菌(Corynebacterium xerosis)楚的抑制區(qū)表示具有殺菌作用EC88＝釀膿鏈球菌(Streptococcus pyrogenes)CJ234(F)＝金黃色葡萄球菌(Straphylococcus aureus)(MRSA#，耐Fus.)FA＝梭鏈孢酸 CJ(N6)＝金黃色葡萄球菌(Straphylococcus aureus)(耐Fus.)CJ247＝金黃色葡萄球菌(Straphylococcus aureus)--＝無(wú)MIC值 CJ234(R)＝金黃色葡萄球菌(Straphylococcus aureus)(MRSA#，耐利福平)CJ1200＝金黃色葡萄球菌(Straphylococcus aureus)CK5＝表皮葡萄球菌(Straphylococcus epidermidis)#MRSA抗甲氧苯青霉素(meticilline)的金黃色葡萄球菌(Straphylococcus aureus)BA17＝綠膿桿菌(Pseudomonas)HJ＝變形(Proteus)EI119(P)＝屎鏈球菌(Streptococcus faecium(耐青霉素))ZA＝白色念珠菌(Candida albicans)HA165＝大腸桿菌(E.coli)ZZ7＝釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)FN33＝丙酸桿菌(Propionibacterium)ZM6＝黃曲霉(Aspergillus flavus)ZM35＝黑曲霉(Aspergillus niger)
化合物102最小殺菌濃度(MBC)將106細(xì)菌接種于3ml分別含有約2×MIC、1×MIC、0.5×MIC和0×MIC(MIC對(duì)應(yīng)于待試菌株)的化合物102的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中(金黃色葡萄球菌-LB肉湯，釀膿鏈球菌-TH肉湯)。使金黃色葡萄球菌菌株有氧生長(zhǎng)，使釀膿鏈球菌在富含二氧化碳的恒溫箱中無(wú)氧生長(zhǎng)。將樣品稀釋并置于LA-板(金黃色葡萄球菌)或血液-瓊脂板(釀膿鏈球菌)上，然后在37℃培養(yǎng)24小時(shí)，然后計(jì)數(shù)菌落數(shù)。
如圖1和2所示，化合物102對(duì)葡萄球菌和鏈球菌具有強(qiáng)殺菌效果，在兩倍于MIC的濃度下具有強(qiáng)細(xì)菌殺傷力。
表1所示數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明化合物對(duì)試驗(yàn)生物普遍顯示廣譜活性。此外，它們對(duì)抗標(biāo)準(zhǔn)抗生素如梭鏈孢酸、利福平和青霉素的菌株顯示活性。沒有交叉耐藥性為本發(fā)明化合物經(jīng)不同于已知抗生素的機(jī)理發(fā)揮其抗微生物活性的推測(cè)提供了支持。為了克服日益增加的抗生素耐藥性問題，鑒別具有新作用機(jī)理的抗生素至關(guān)重要。
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權(quán)利要求
1.式I化合物， 其中稠合環(huán)A、B、C和D獨(dú)立地是飽和的或者全部或部分不飽和的；C-17和C-20之間的鍵以實(shí)線和點(diǎn)線表示，表明所述鍵可以是單鍵或雙鍵；其中R1是氫、鹵素、親脂基、-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2，其中n是0或1且p是1至5的整數(shù)；每個(gè)Z獨(dú)立地表示直鏈或支鏈烴二基，任選被C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、羥基、烷氧基、氨基、C1-6氨基烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷基氨基羰基、C1-6烷基C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基雜芳基取代；每個(gè)R獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷氧基或C1-6氨基烷基氨基羰基，均任選被烷基或C1-6氨基烷基取代；條件是至少一個(gè)Z被C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、羥基、烷氧基、C1-6氨基烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6氨基烷基氨基羰基、C1-6烷基C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基雜芳基取代，或者至少一個(gè)R不同于氫；R2表示鹵素、C1-4烷基，任選被COOH取代；C1-4烷氧基、-COOH、-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2；R3表示氫、鹵素或O-R19，其中R19表示氫、-SO3、C1-6烷基、C1-6?；?(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2；R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R16和R17各自獨(dú)立地表示氫、鹵素、羥基、-OSO3、-O-?；?、-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2；R5、R6、R9、R14、R15和R18各自獨(dú)立地表示氫或甲基，或者當(dāng)稠環(huán)A、B、C和D之一不飽和時(shí)各自獨(dú)立地不存在，以便滿足該位置碳原子的化合價(jià)；條件是R1、R2、R4、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R16和R17中至少一個(gè)且不超過三個(gè)是-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2；和其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2表示-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7、R11和/或R16表示-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示親脂基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-10烷基、芳基、C3-8環(huán)烷基、在烷基部分具有1-10個(gè)碳原子的芳烷基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基-C3-8環(huán)烷基、C1-10烷氧基和雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R19表示C1-6烷基或C1-6?；?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R7、R11和/或R16表示OH。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R11表示-OSO3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R11表示-O-?；?br> 10.根據(jù)任何權(quán)利要求1的化合物，其具有通式Ia，
11.根據(jù)任何權(quán)利要求1的化合物，其具有通式Ib，
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的化合物，其中R2表示-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R7和R11均是羥基。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R11和R16均是羥基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R3是-OR19，其中R19是C1-6烷基或C1-6?；?br> 16.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1是親脂基。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-10烴基。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R1是式II部分， 其中表示為“*”的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
19.根據(jù)權(quán)利要求10或11的化合物，其中R11表示-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2或C(O)-(Z)n-(NR-Z)p-N(R)2。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R2是C1-4烷基，任選被COOH取代，C1-4烷氧基或COOH。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R3是-OR19，其中R19表示C1-6烷基或C1-6?；?br> 22.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1是親脂基。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-10烴基。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R1是式II部分， 其中表示為“*”的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
25.根據(jù)權(quán)利要求1、10或11的任一項(xiàng)的化合物，其中R2和/或R11表示式VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII的部分
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-11-脫氧-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-16-脫乙酰氧基-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-13(17)-烯-17，20，24，25-四氫梭鏈孢烷-21-甲酰胺，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-3β-脫乙酰氧基-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-9(11)-烯-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，24-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-3α-羥基-5β-膽烷-24-酰胺，22-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-23，24-聯(lián)降-5-膽烯酸-22-酰胺，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-3-OSO3-11-脫氧-17，20，24，25-四氫-梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-11-脫氧-16-脫乙酰氧基-17S，20，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，22-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-23，24-聯(lián)降-5-膽烯酸-22-酰胺，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-3-OAc-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-3-OSO3-11-脫氧-17，20，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-11-脫氧-16-脫乙酰氧基-17S，20，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，3-N-{2′-[雙(2′-氨基乙基)氨基]乙基}-梭鏈孢酸，21-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-11-脫氧-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-16-脫乙酰氧基-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，24-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-3α-羥基-5β-膽烷-24-酰胺，21-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-11-脫氧-16-脫乙酰氧基-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，3-N-{3′-[雙(3′-氨基丙基)氨基]丙基}-梭鏈孢酸，3-N-{3′-[(3′-氨基丙基)(甲基)氨基]丙基}-梭鏈孢酸，21-N-{3-({4′-[(3′-氨基-丙基)-甲基-氨基]-丁基}-甲基-氨基)-丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-({3′-[(3′-氨基-丙基)-乙基-氨基]-丙基}-乙基-氨基)-丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-({4′-[(3′-氨基-丙基)-乙基-氨基]-丁基}-乙基-氨基)-丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3-({3′-[(3′-氨基-丙基)-乙基-氨基]-丙基}-乙基-氨基)-丙基}-11-脫氧-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，21-N-{3′-({4′-[(3′-氨基-丙基)-環(huán)丙基甲基-氨基]-丁基}-環(huán)丙基甲基-氨基)-丙基}-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺，和21-N-{3′-[(3′-氨基-丙基)-(3′-二甲基氨基丙基)-氨基]-丙基}-11-脫氧-17R，20S，24，25-四氫梭鏈孢酸-21-酰胺。
27.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，包含選自青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、利福霉素、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氟代喹諾酮、皮質(zhì)類固醇、氫化可的松和氟羥潑尼松龍的另一治療活性成分。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防感染的藥物中的用途。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中的感染是細(xì)菌感染。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中所述化合物與一種或多種其它治療活性成分聯(lián)合。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中所述治療活性成分選自青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、利福霉素、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氟代喹諾酮、皮質(zhì)類固醇、氫化可的松和氟羥潑尼松龍。
33.預(yù)防或治療感染的方法，該方法包括向有需要的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-27任一項(xiàng)的化合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述感染是細(xì)菌感染。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述化合物與一種或多種其它治療活性成分同時(shí)或相繼施用。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述其它治療活性成分選自青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、利福霉素、紅霉素、林可霉素、克林霉素、氟代喹諾酮、皮質(zhì)類固醇、氫化可的松和氟羥潑尼松龍。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的包含與支鏈多胺偶聯(lián)的甾體骨架的新化合物，這種化合物顯示抗微生物活性并可用于治療和預(yù)防感染、特別是細(xì)菌感染。
文檔編號(hào)A61K31/57GK1646556SQ03807972
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月5日
發(fā)明者T·迪沃德 申請(qǐng)人:利奧制藥有限公司