一種氨基酸-胺綴合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種氨基酸-胺綴合物及其制備方法和應(yīng)用。該氨基酸-胺綴合物具有如下通式：。本發(fā)明把氨基酸和胺結(jié)合在一起，可以改善胺類化合物的水溶性、生物性能和藥物靶向性，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的靶向作用。
【專利說(shuō)明】一種氨基酸-胺綴合物及其制備方法和應(yīng)用
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種氨基酸-胺綴合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0002]【背景技術(shù)】
多胺廣泛存在于原核及真核細(xì)胞中，是維持細(xì)胞生長(zhǎng)的重要物質(zhì)。多胺的靶向給藥能力逐漸引起人們的注意，研究發(fā)現(xiàn)人工合成的多胺衍生物可以作為多胺生物合成的抑制劑，作為潛在的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑和抗腫瘤藥物。藥物分子對(duì)病變細(xì)胞缺乏選擇性是癌癥化學(xué)療法的主要缺陷之一。隨著腫瘤病理學(xué)研究的深入，抗腫瘤細(xì)胞作用的新靶點(diǎn)一小分子多胺也具有良好的靶向給藥能力。
[0003]氨基酸是一類廣泛存在于自然界中的小分子化合物，其結(jié)構(gòu)上含有氨基和羧基。近年來(lái)的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)很多蛋白氨基酸卻有著獨(dú)特的生物學(xué)功能，如參與激素、抗生素等含氮物質(zhì)的合成等，有些還具有一定的抗癌、抗菌、抗結(jié)核、護(hù)肝、降血壓、升血壓的作用，例如谷氨酸、精氨酸、天門(mén)冬氨酸、胱氨酸等氨基酸可以單獨(dú)作用治療一些疾病，主要用于治療肝病疾病、消化道疾病、腦病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、兒科營(yíng)養(yǎng)和解毒等。
[0004]因此，根據(jù)多胺、氨基酸的作用特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成一類氨基酸-胺綴合物，希望達(dá)到靶向給藥目的，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的靶向作用。
[0005]
【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目的在于提供一種靶向性抗腫瘤的氨基酸-胺綴合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
一種氨基酸-胺綴合物，具有如下通式:
【權(quán)利要求】
1.一種氨基酸-胺綴合物，其特征在于，具有如下通式:
2.如權(quán)利要求1所述的氨基酸-胺綴合物，其特征在于，所述氨基酸殘基為L(zhǎng)-色氨酸殘基、L-賴氨酸殘基、L-精氨酸殘基或L-半胱氨酸殘基。
3.權(quán)利要求1或2所述的氨基酸-胺綴合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)將鄰苯二甲酰亞胺溶于無(wú)水乙醇中，加入氫氧化鉀反應(yīng)，干燥得固體鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽a ； (2)然后以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽a和二溴代烷烴為原料，在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，經(jīng)過(guò)減壓蒸餾和重結(jié)晶得到化合物b ； (3)以氨基酸為原料，加入二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，經(jīng)過(guò)萃取得到氨基保護(hù)的氨基酸化合物c ; (4)將反應(yīng)所得的化合物c溶于水中，在堿性物質(zhì)作用下，與所得的化合物b反應(yīng)，經(jīng)分離提純得到化合物d ； (5)將得到的化合物d溶于甲醇中，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)經(jīng)過(guò)萃取得到化合物e； (6)將得到的化合物e溶于乙醇中，加入水合肼反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)過(guò)萃取得到化合物f； (7)將化合物f溶解于乙醇中，加入鹽酸反應(yīng)得到氨基酸-胺綴合物g。
4.如權(quán)利要求3所述的氨基酸-胺綴合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，鄰苯二甲酰亞胺和氫氧化鉀的摩爾比為1:2-4;步驟(2)中，有機(jī)溶劑是丙酮，反應(yīng)條件為加熱回流，反應(yīng)時(shí)間為12-24 h，鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽a和二溴代烷烴的摩爾比為1:3-5。
5.如權(quán)利要求3所述的氨基酸-胺綴合物的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，氨基酸與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:2-4;反應(yīng)條件為先在-5-1 V反應(yīng)1-2 h，然后升溫至20-45 °C 反應(yīng) 12-24 h。
6.如權(quán)利要求3所述的氨基酸-胺綴合物的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，堿性物質(zhì)為K2CO3或Na2CO3，堿性物質(zhì)的用量以調(diào)節(jié)溶液pH為8_10為準(zhǔn)；化合物b和c的摩爾比為1:1-2 ;反應(yīng)條件為30-60 °C反應(yīng)12-24 h。
7.如權(quán)利要求3所述的氨基酸-胺綴合物的制備方法，其特征在于，步驟(5)中，化合物d和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1-3 ;反應(yīng)條件為20-30 °C反應(yīng)12-24 h。
8.如權(quán)利要求3所述的氨基酸-胺綴合物的制備方法，其特征在于，步驟(6)中，化合物e和水合肼的摩爾比為1:10-20 ;反應(yīng)條件為20-30 °C反應(yīng)12-24 h。
9.如權(quán)利要求3所述的氨基酸-胺綴合物的制備方法，其特征在于，步驟(7)中，化合物f與鹽酸的摩爾比為1:10-20 ;反應(yīng)時(shí)將化合物f溶于乙醇中，降溫至-5-5 °C，加入鹽酸，然后升溫至20-45 °C反應(yīng)12-24 h。
10.權(quán)利要求1所述的氨基酸-胺綴合物在制備靶向性抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C279/14GK103833623SQ201410074636
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年3月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月3日
【發(fā)明者】趙美霞, 王超杰, 甘瑩, 李景華, 李洋, 曾二造 申請(qǐng)人:河南大學(xué)