專利名稱:N-亞磺?;被狨0坊衔锛捌鋺?yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種手性有機(jī)小分子化合物及其在不對(duì)稱催化中的
應(yīng)用,具體涉及一種光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔锛捌鋺?yīng)用。
背景技術(shù):
不對(duì)稱有機(jī)小分子催化是近年來(lái)才發(fā)展起來(lái)的新型不對(duì)稱催化方法,由于其所用的手性 有機(jī)小分子催化劑具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成容易、造價(jià)低廉、所需生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、環(huán)境友好等特 點(diǎn),對(duì)該領(lǐng)域的研究引起了人們的高度重視(^《紳.C力e瓜,//2/. iV/. 2001, M, 3726; J/^e『. C力e瓜,//2/.2004, W, 5138;。r^ A'm o/. C力e瓜2005, J, 719)。手性碌u原子是一類 非常有用的手性源,其已被廣泛用于手性助劑和手性配體(7Wra力e&o" 2004, M, 8033;
2003, 3651;C力e瓜v e義2002, 15, 984 ),顯示出了非常優(yōu)良的立體
控制能力,但將其用于手性有機(jī)小分子催化劑的研究報(bào)道還很少。最近,文獻(xiàn)報(bào)道手性硫氧 化物(sulfoxide)被成功用于促進(jìn)三氯珪烷的親核加成反應(yīng)(/. Az . C力e瓜Soc. 2003, "J, 6610; C力e瓜Co/zm;w2. 2003, 2712; 7fe"a力ec ro/3 Ze〃. 2003, W, 7179), ^f旦這些手性碌u氧 化物的用量必須至少為化學(xué)劑量,因此還不能算做催化劑。我們最近首次設(shè)計(jì)和合成出了以 手性硫?yàn)槲ㄒ皇中栽吹氖中杂袡C(jī)小分子催化劑,即光學(xué)純單亞磺酰胺化合物(0r《.Ze〃. 2006, 《5913;中國(guó)發(fā)明專利200610150686. 8 )和光學(xué)純雙亞磺酰胺化合物(JdF. CWa7. 2008, 350, 619;中國(guó)發(fā)明專利200710110941. 0 ),并成功將其用于催化三氯硅烷對(duì)亞胺的氫 轉(zhuǎn)移還原反應(yīng),獲得了優(yōu)良的立體選擇性。在本發(fā)明中,我們首次設(shè)計(jì)和合成出了同時(shí)具有 硫手性和碳手性的高對(duì)映選擇性手性有機(jī)小分子催化劑,即N-亞磺跣基氨基酸酰胺化合物, 并成功將其用于催化三氯硅烷對(duì)亞胺的氫轉(zhuǎn)移還原反應(yīng),該類催化劑與現(xiàn)有其它手性有機(jī)小 分子催化劑相比,其底物普適性更廣,不但能催化N-芳基亞胺的高對(duì)映選擇性還原,更重要 的是能催化N-烷基亞胺的高對(duì)映選擇性還原,而對(duì)后一類底物的高對(duì)映選擇性還原目前還沒(méi) 有其它任何手性有機(jī)小分子催化劑可以做到。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔铩?本發(fā)明的目的之二是提供一種光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔镌诓粚?duì)稱有機(jī)催化反 應(yīng)中的應(yīng)用。
本發(fā)明的這些以及其他目的將通過(guò)下列詳細(xì)描述和說(shuō)明來(lái)進(jìn)一步體現(xiàn)和闡述。 本發(fā)明設(shè)計(jì)和合成了 一系列光學(xué)純N-亞磺?;被狨0酚袡C(jī)小分子化合物,并將其用 于催化三氯硅烷對(duì)亞胺的氫轉(zhuǎn)移還原反應(yīng),獲得了很好的立體選擇性。本發(fā)明的目的是通過(guò)下述技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明的光學(xué)純亞磺酰胺化合物,其結(jié)構(gòu)式如下
R、 N、R4 R人O 0
硫原子和C1的構(gòu)型分別為R或S,其中R'和R4分別為含l-25個(gè)碳原子的烷基或含6-50個(gè)碳 原子的芳基,R2為氫或含l-25個(gè)碳原子的烷基或含6-50個(gè)碳原子的芳基,113為常見的氨基酸側(cè) 基,包括與C1、 N和W成環(huán)的環(huán)狀氨基酸側(cè)基。
進(jìn)一步的是,上述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔铮涮卣髟谟谒龅陌被醾?cè) 基為氫、曱基、異丙基、烯丙基、2-曱基丙基、1-曱基丙基、正丁基、叔丁基、羥基亞曱基、 巰基亞曱基、l-羥基乙基、2-曱硫基乙基、節(jié)基、曱基節(jié)基、曱氧基千基、羥基節(jié)基、苯基、 曱基苯基、曱氧基苯基、卣代苯基、環(huán)己基、吲咮亞曱基、咪唑亞曱基、4-胺基丁基、3-胍 基丙基、羧基亞甲基、酯基亞曱基、羧基乙基、酯基乙基、酰胺基亞甲基、酰胺基乙基或C1、 N和R2成吡咯咬環(huán)(即脯氨酸側(cè)基)或哌咬環(huán)。
更進(jìn)一步的是,上述的光學(xué)純N-亞磺酰基氨基酸酰胺化合物,其特征在于W為曱基、乙基、 丙基、異丙基、2-曱基丙基、1-曱基丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)己基、金剛烷基、烯丙基、 千基、曱基千基、曱氧基千基、苯基、曱基苯基、曱氧基苯基、囟代苯基。
更進(jìn)一步的是,上述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔?,其特征在于f為氫、曱基、 乙基、丙基、異丙基、2-曱基丙基、1-曱基丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)己基、烯丙基、芐基、
曱基卡基、曱氧基千基。
更進(jìn)一步的是,上述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔铮涮卣髟谟赩為曱基、乙基、 丙基、異丙基、2-曱基丙基、l-曱基丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)己基、金剛烷基、烯丙基、 千基、曱基千基、曱氧基芐基、苯基、含l-3個(gè)取代基的苯基、a-苯乙基、2-羥基基-1-苯基 乙基、2-輕基-l,2-二苯基乙基、2-烷氧基-l-苯基乙基、2-烷氧基-l,2-二苯基乙基、2-酰氧 基-1-苯基乙基、2-酰氧基-1,2-二苯基乙基。
更進(jìn)一步的是,上述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔铮涮卣髟谟诒交娜〈?為曱基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、鹵素、硝基、氰基、酯基、三氟 曱基。
在本發(fā)明的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔镏?,所述的烷基為含1到25個(gè)碳原子的直 鏈、支鏈或環(huán)狀烷基,如曱基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、異戊基、叔丁基或環(huán)烷基 如環(huán)戊烷、環(huán)己烷。所述的芳基為6 - 50個(gè)碳原子的含一個(gè)環(huán)或多個(gè)芳環(huán)稠合在一起的芳香基、 相互連在一起的芳香基、或通過(guò)亞曱基連接的芳香基。尤其是含一個(gè)環(huán)或兩個(gè)芳環(huán)稠合的或 連在一起的芳香環(huán)如苯基、萘基、二苯基。本發(fā)明的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔锟赏ㄟ^(guò)W或R'進(jìn)行固載化。 本發(fā)明的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔锟闪Ⅲw選擇性催化三氯硅烷對(duì)亞胺的氫轉(zhuǎn) 移還原反應(yīng)。
本發(fā)明的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔锏耐ㄓ煤铣煞椒ㄈ缦?br>
非環(huán)狀N-亞磺?;被狨0坊衔锏暮铣梢允中苑黔h(huán)狀N-Boc氨基酸A為原料,經(jīng)烷基 化、縮合、N-Boc去保護(hù)和亞黃?;磻?yīng),得到目標(biāo)化合物;環(huán)狀N-亞磺?;被狨0坊?物的合成則直接以手性環(huán)狀N-Boc氨基酸B為原料,經(jīng)縮合、去保護(hù)和亞黃酰化反應(yīng),得到目 標(biāo)化合物。
R
3
HIT Boc O A
一OH
R2X
R'
3
、N一 Boc O B
R4NH2
HOBt, DIEA, EDCI
R
3
3
R3
Boc 0
R4
HCI
R2、,
、N' H
R4
R1S0CI DIEA '
R2、
0
R1 、0
本發(fā)明的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔?,立體選擇性催化三氯硅烷還原亞胺,反
應(yīng)示意圖如下所示
R" ,
HN'
+ HSiCI3—— '
N
HN' R人R'
在本發(fā)明中使用的所有原材料均是常規(guī)使用的,可以從市場(chǎng)購(gòu)得。在本發(fā)明中,如非特 指,所有的量、百分比均為重量單位。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述。由技術(shù)常識(shí)可知,本發(fā)明可以通過(guò)其他的不 脫離其精神實(shí)質(zhì)或必要特征的實(shí)施方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。因此,下列實(shí)施方案,就各方面而言,都只 是舉例說(shuō)明,并不是僅有的。所有在本發(fā)明范圍內(nèi)或等同本發(fā)明的范圍內(nèi)的改變均被本發(fā)明 包含。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例l:化合物l的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在IOO mL圓底燒瓶中,加入四氫呔喃(30 mL),氬氣保護(hù),零度下加入N-Boc纈氨酸 (1. 3 g, 6 mmol )、》典曱烷(9. 1 mL, 60 mmol)和氫化鈉(2. 53 g, 60 mmol )。反應(yīng)結(jié)束 后,加水淬滅,減壓蒸去溶劑,加50 mL水溶解殘留物,乙醚萃取,棄去有機(jī)相,用1N鹽酸將水相pH值調(diào)到3,乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,硫酸鎂干燥,減壓蒸去溶劑,得N-Boc-N-曱基纈氨酸,無(wú)色油狀物,收率97%。
在50 mL圓底燒瓶中,加入上述無(wú)色油狀物(200 mg, 0. 86 mmol )和二氯曱烷(5 mL ), 然后分別加入苯胺(0. 94 mL, 1. 04 mmol ) 、 H0Bt (153 mg, 1. 04 mmol ) 、 DIEA ( 0. 36 mL, 2. 08mmo1) 、 EDCI ( 200 mg, 1. 04 mmol )。室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)結(jié)束,減壓蒸去溶劑,力口100mL 乙酸乙酯溶解殘留物,先后用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗涂,硫酸鎂干燥,過(guò)濾, 減壓蒸去溶劑,柱層析純化,得N-Boc-N-曱基纈氨酸苯胺酰胺,無(wú)色油狀物,收率85%。
在50 mL圓底燒瓶中加入上述無(wú)色油狀物,將氯化氬的乙酸乙酯溶液(15 mL)滴加到燒 瓶中,反應(yīng)結(jié)束后,蒸去溶劑,加入乙酸乙酯溶解殘留物,加入飽和碳酸氫鈉溶液洗涂,分 出有機(jī)相,硫酸鈉干燥,得N-曱基纈氨酸苯胺酰胺,無(wú)色油狀物,收率93%。
在50 mL圓底燒瓶中加入四氫吹喃(25 mL )、叔丁基亞磺酰氯(175 mg, 1. 2 mmol )、 DIEA (0.35 mL,2 mmol )和上述無(wú)色油狀物(210 mg, 1 mmol )。反應(yīng)結(jié)束后,減壓蒸去溶 劑,加入乙酸乙酯溶解殘留物,依次用1N鹽酸、飽和碳酸氬鈉溶液和飽和食鹽水洗滌,硫酸 鈉干燥,過(guò)濾,蒸去溶劑,柱層析,得白色固體化合物l,收率70%。 ^NMR(300MHz,CDCl3): S (ppm) 9.02 (s, 1H ), 7.57 (d, J= 7.68, 2H ), 7.25 (t, /= 7.89, 2H), 7.04 (t, 7.38 , 1H), 3.70 (d, /= 8.04, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.05 (d, /= 6.6, 3H), 1.01 (d, /= 6.84, 3H); 13C NMR (75MHz, CDC13): S (ppm) 168.1, 138.0, 128.8, 124.2, 119.8, 75.5, 59.7, 28.8, 28.5, 24.3, 21.1, 19.8; ESI HRMS (C^Hm^C^S! + Na)+理論值m/z 333.1607,實(shí)測(cè)值m/z 333.1611。
實(shí)施例2:化合物2的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-N-曱基纈氨酸(947 mg, 4. 1 mmol)和二氯曱烷(20 mL ), 然后分別加入金剛烷胺(500 mg, 2. 7隨ol ) 、 HOBt ( 657. 9 mg, 4. 05 mmol ) 、 DIEA (1. 12 mL, 6. 5 mmol) 、 EDCI ( 614 mg, 3. 2 mmol )。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基 和N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例l,得化合物2,白色固體,收率75%。 !H NMR (300 MHz, CDC13): S (ppm) 6.07 (s, IH), 3.26 (d, /= 8.76, 1H ), 2.63 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.03 (s, 9H), 1.66 (s, 8H), 1.24 (s, 9H), 0.90 (d, /= 6.66, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S (ppm) 168.8, 74.1, 59.5, 52.2, 41.2, 36.3, 29.4, 27.9, 27.8, 24.1, 20.5, 19.8; ESI HRMS (C^H^NsChSi + Na)+理論值m/z 391.2390,實(shí)測(cè)<直m/z 391.2386。
實(shí)施例3:化合物3的制備,結(jié)構(gòu)式如下在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-N-甲基纈氨酸(1. 0 g, 4. 3隱ol )和二氯甲烷(30 mL ), 然后分別加入對(duì)氟苯胺(0. 35 mL, 3. 61 mmol ) 、 H0Bt ( 690 mg, 4. 69 mmol ) 、 DIEA (1. 5 mL, 8. 66 mmol ) 、 EDCI ( 920 mg, 4. 69 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和 N-叔丁基亞磺酰化同實(shí)施例l,得化合物3,白色固體,收率70°/ 。 'HNMR(300MHz,CDCl3): S (ppm) 9.06 (bs, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.36 ((!, /= 7.05, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.09 (d, / = 6.57, 3H), 1.03 (d, / = 5.88, 3H); ESI HRMS (Ci6H2sF!N202Si+Na)十理論值m/z351.1513,實(shí)測(cè)值m/z35U517。 實(shí)施例4:化合物4的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-N-曱基纈氨酸(500 mg, 2.16 mmol ) , 二氯甲烷(15 mL),然后分別加入3, 4-二氟苯胺(0.19 mL, 1.8 mmol) 、 HATU ( 900 mg, 2.35 mmol)、 DIEA ( 0. 75 mL, 4. 33 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Bod呆護(hù)基和N-4又丁基亞磺 ?;瑢?shí)施例l,得化合物4,白色固體,收率65%。 ]HNMR (300 MHz, CDCl3):S(ppm) 9.45 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.05-1.00 (m, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S (ppm) 168.1, 149.8 (dd,力=246.9,力=13), 146.7 (dd,力=243,力=12), 134.8, 116.7 (d, /= 18), 115.1, 109.0 (d, ■/= 22), 75.8, 59.8, 28.5, 28.1, 24.9, 20,7, 19.8; ESI HRMS (dsHwFaNzOzSi + Na)+理論值 m/z 3691419,實(shí)測(cè)值m/z 369.1410。
實(shí)施例5:化合物5的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在25 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-N-曱基纈氨酸(200 mg, 0.866 mmol)和二氯曱烷(5 mL),然后分別加入3, 5-二曱基苯胺(0. 13 mL, 1. 04 mmol ) 、 H0Bt (152 mg, 1. 04 mmol )、 DIEA ( 0. 36 mL, 2. 08 mmol ) 、 EDCI ( 204 mg, 1. 04 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù) 脫N-Boc保護(hù)基和N-叔丁基亞磺酰化同實(shí)施例l,得化合物5,白色固體,收率78%。 'HNMR(300MHz, CDC13): S (ppm) 8.82 (s, 1H ), 7.24 (s, 2H ), 6.73 (s, 1H), 3.73 (d, /= 7.65, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.07 ((!, /= 6.6, 3H), 1,02 (d, /= 6.87, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDC13):S (ppm) 168.1, 138.5, 137.9, 125.9, 117.4, 75.4, 59.7, 28.8, 28.6, 24.3, 21.3, 21.1, 19.8; ESI HRMS (dsHso^CbS, + Na)+理論值m/z 361.1920,實(shí)測(cè)值m/z 361.1904。
實(shí)施例6:化合物6的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-N-曱基纈氨酸(500 mg, 2.16隨ol ) , 二氯甲烷(10 mL),然后分別加入3, 5-二氟苯胺(0. 19 mL, 1. 8 mmol ) , DIEA ( 0. 89 mL, 5. 12 mmol ), HATU (980 mg, 2.6 mmol),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和N-叔丁基亞磺-?;瑢?shí)施例l,得化合物6,白色固體,收率58%。
實(shí)施例7:化合物7的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在25 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-N-曱基纈氨酸(200 mg, 0,866 mmol ) , 二氯甲烷(5 mL),然后分別加入對(duì)甲氧基苯胺(0.13 mL, 1.04 mmol ) 、 H0Bt (152 mg, 1.04 mmol )、 DIEA ( 0. 36 mL, 2. 08 mmol ) 、 EDCI ( 204 mg, 1. 04 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù) 脫N-Boc保護(hù)基和N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例l,得化合物7,白色固體,收率71%。 力NMR (300 MHz, CDC13): 5 (ppm) 8.76 (s, 1H ), 7.48 (£!, /= 8.97, 2H), 6.83 (d, >/= 8.94, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.69 ((!, /= 8.01, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.07 (d, J"= 6.57, 3H), 0.99 (d, 10.68, 3H); ESI H腿S (CnH^CbSi + Na)+理論值m/z 363.1713,實(shí)測(cè)值m/z 363.1717。
實(shí)施例8:化合物8的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在25 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-N-曱基纈氨酸(200 mg, 0.866腿ol ) , 二氯曱烷(5mL),然后分別加入oc-萘胺(153 mg, 1.04 mmol ) 、 H0Bt (152 mg, 1.04 mmol ) 、 DIEA (0. 36 mL, 2. 08 mmol ) 、 EDCI ( 204 mg, 1. 04 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc 保護(hù)基和N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例l,得化合物8,白色固體,收率60%。 實(shí)施例9:化合物9的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-N-曱基纈氨酸(1 g, 4. 3 mmol) , 二氯曱烷(30mL), 然后分別加入a-苯乙胺(0. 37 mL, 2. 89 mmol ) 、 HOBt ( 507 mg, 3. 47 mmol ) 、 DIEA (1. 2 mL, 6. 94 mmol) 、 EDCI ( 666 mg, 3. 47 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Bod呆護(hù) 基和N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例1,得化合物9,白色固體,收率75%。 !H NMR (300 MHz, CDC13): S (ppm) 7.40-7.19 (m, 5H ), 5.09-5.00 (m, 1H ), 3.52 ((!, /= 8.19, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 1.49 (d, /= 6.99, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.00 ((!,■/= 6.6, 3H), 0.94 ((!, /= 6.84, 3H); ESIHRMSCCisHsoNsC^Si+Nar理論值m/z 361.1920,實(shí)測(cè)值m/z 361.1926。
實(shí)施例10:化合物10的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(1 g, 4.65 mmol) , 二氯曱烷(30 mL),然 后分別加入苯胺(0.56 mL, 5.6 mmol ) , H0Bt ( 820 mg, 5.6 mmol ) , DIEA (2 mL, 11.16 mmol) , EDCI (1.1 g, 5.6 mmol )。反應(yīng)條件和后處理方法和實(shí)例l相同,得無(wú)色油狀物, 收率84%。加入鹽酸乙酸乙酯溶液(40 mL),反應(yīng)和處理方法及脫N-Boc保護(hù)基同實(shí)施例l, 得纈氨酸苯胺酰胺,無(wú)色油狀物,收率90%。在25 mL圓底燒瓶中,加入此油狀物(370 mg, 1. 95 mmol )的l, 2-二氯乙烷(5 mL )溶液、苯曱醛(0. 24 mL, 2. 34 mmol )、三醋酸硼氫化 鈉(570 mg, 2. 53隱o1)。待反應(yīng)結(jié)束后,加入丙酮,減壓蒸去溶劑,乙酸乙酯萃取,硫酸 鎂干燥,減壓蒸去溶劑,得N-芐基纈氨酸苯胺酰胺,無(wú)色油狀液體,收率89%。此油狀液體(283 mg, 1 mmol )和^又丁基亞黃酰氯(168g, 1. 2 mmol)反應(yīng),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得 化合物10,收率55%。
實(shí)施例ll:化合物ll的制備,結(jié)構(gòu)式如下在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(1 g, 4.65 mmol) , 二氯曱烷(30 mL),然 后分別加入對(duì)氟苯胺(0. 56 mL, 5. 6 mmol ) 、 HOBt ( 820 mg, 5. 6 mmol ) 、 DIEA ( 2 mL, 11. 16 mmol) 、 EDCI (1. 1 g, 5.6 mmol),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基、N-千基 化、N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)例IO,得化合物ll,收率60%。 實(shí)施例12:化合物12的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(1 g, 4.65 mmol) , 二氯曱烷(30 mL),然后 分別加入3, 5-二甲基苯胺(0. 56 mL, 5. 6 mmol ) 、 HOBt ( 820 mg, 5. 6 mmol ) 、 DIEA ( 2 mL, 11.16 mmol) 、 EDCI ( 1. 1 g, 5.6 mmol),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基、 N-芐基化、N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)例IO,得化合物12,收率70%。
實(shí)施例13:化合物13的制備,結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 10</formula>在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(lg, 4.65 mmol) , 二氯甲烷(30 mL),然后 分別加入3, 4-二氟苯胺(0. 584ml , 5. 6 mmol) 、 DIEA ( 2 mL, 11. 16 mmol) 、 HATU(2. 12g, 5. 6 mmol )。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基、N-千基化、N-叔丁基亞磺酰化 同實(shí)例IO,得化合物13,收率65%。
實(shí)施例14:化合物14的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒并瓦中,加入N-Boc-纈氨酸(1 g, 4.65 mmol) , 二氯甲烷(30 mL),然后 分別加入對(duì)曱氧基苯胺(688 mg, 5.6 mmol) , HOBT ( 820 mg, 5.6 mmol) , DIEA (2 mL, 11.16 mmol) , EDCI (1.1 g, 5.6 mmol)。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基、N-千基化、N-4又丁基亞磺酰化同實(shí)例10,得化合物14 實(shí)施例15:化合物15的制備,結(jié)構(gòu)式如下
收率65%。
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(lg, 4.65 mmol ) , 二氯曱烷(30 mL),然后 分另'J力口入a—蔡胺(823mg, 5. 6 mmol ) , HOBt ( 820 mg, 5. 6 mmol ) , DIEA ( 2 mL, 11. 16 mmol ), EDCI (1.1 g, 5.6 mmol)。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基、N-芐基化、N-叔丁基亞磺酰化同實(shí)例IO,得化合物15,收率65%。
實(shí)施例16:化合物16的制備,結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 11</formula>
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(1 g, 4.65 mmol ) , 二氯曱烷(30 mL),然后 分另'J力口入笨胺(0. 56 mL, 5. 6 mmol ) 、 HOBt ( 820 mg, 5. 6 mmol ) 、 DIEA ( 2 mL, 11.2 mmol )、 EDCI (l.lg, 5. 6mmo1),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和N-叔丁基亞磺酰 化同實(shí)施例l,得化合物16,收率78。/。。 NMR (300畫z, CDC13): S (ppm) 9.75 (s, 1H), 7.40 (d, 7= 7.71, 2H), 7.09 (t, /= 7.62, 3H), 6.93 (t, ■/= 7.35, 3H), 4.39 (d, J= 8.94, 1H), 3.82 (dd,力= 8.97, 《/2 = 5.22, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.81, 3H), 0.93 ((!, /= 6.72, 3H)。
實(shí)施例17:化合物17的制備,結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 11</formula>
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(1 g, 4.65 mmol) , 二氯曱烷(30 mL),然后 分另'J力口入對(duì)氣笨胺(5. 3 mL, 5. 6 mmol ) 、 HOBt ( 820 mg, 5. 6 mmol ) 、 DIEA ( 2 mL, 11.2 mmol)、 EDCI (1.1 g, 5.6 mmol)。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和N-叔丁基亞石黃酰 化同實(shí)施例l,得化合物17,收率75%。
實(shí)施例18:化合物18的制備,結(jié)構(gòu)式如下<formula>formula see original document page 11</formula>在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(1 g, 4.65 mmol ) , 二氯曱烷(30 mL),然后 分別加入對(duì)曱氧基苯胺(689 mg, 5.6 mmol ) 、 HOBt ( 820 mg, 5.6 mmol ) 、 DIEA (2 mL, 11.16 mmol) 、 EDCI (1.1 g, 5.6 mmol)。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和 N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例l,得化合物18,收率73%。
實(shí)施例19:化合物19的制備,結(jié)構(gòu)式如下<image>image see original document page 12</image>
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-纈氨酸(1 g, 4.65 mmol ) , 二氯曱烷(30 mL),然后 分別加入3, 5-二甲基苯胺(0. 7 mL, 5. 6 mmol) 、 HOBt ( 820 mg, 5. 6 mmol ) 、 DIEA ( 2 mL, 11.16 mmol) 、 EDCI (1. 1 g, 5.6 mmol )。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和 N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例l,得化合物19,收率77%。
實(shí)施例20:化合物20的制備,結(jié)構(gòu)式如下<image>image see original document page 12</image>在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-脯氨酸(185 mg, 0.86 mmol ) , 二氯曱烷(5 mL),然 后分另J力口入笨胺(0. 94 mL, 1. 04 mmol ) 、 HOBt (153 mg, 1. 04 mmol ) 、 DIEA ( 0. 36 mL, 2. 08mmo1) 、 EDCI ( 200 mg, 1. 04 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和 N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例l,得白色固體20,收率75%。 iHNMR(300MHz,CDCl3):S(ppm) 8.58 (bs, 1H), 7. 53 ((!,■/= 7.56, 2H), 7.33(t, ■/= 7.53, 2H), 7.12 (t, /= 7.32, 1H), 4.33 (dd,力= 8.03,力=4.08, 1H), 3.84-3.80 ( m, 1H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.24-2.21 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.34 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S (ppm) 170.2, 137.2, 129.0, 119.2, 69.9, 57.9, 42.5, 30.4: 25.8, 24.0; ESI HRMSCdsHnN^i^+Nar理論值m/z 317.1294,實(shí)測(cè)值m/z 317.1299。
實(shí)施例21:化合物21的制備,結(jié)構(gòu)式如下<image>image see original document page 12</image>
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-脯氨酸(185 mg, 0.86 mmol) , 二氯甲烷(5 mL),然 后分別加入對(duì)氟苯胺(0. 099 mL, 1. 04 mmol ) 、 HOBt (153 mg, 1. 04 mmol ) 、 DIEA ( 0. 36 mL,2. 08 mmol ) 、 EDCI ( 200 mg, 1. 04 mmol),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和 N-叔丁基亞磺酰化同實(shí)施例l,得白色固體21,收率70%。 實(shí)施例22:化合物22的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-脯氨酸(185 mg, 0.86 mmol ) , 二氯曱烷(5 mL),然 后分別加入3, 5-二甲基苯胺(0.13 ml, 1.04 mmol) 、 HOBt (153 mg, 1.04 mmol) 、 DIEA (0. 36 mL, 2. 08 mmol ) 、 EDCI ( 200 mg, 1. 04 mmol )。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc 保護(hù)基和N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例l,得白色固體22,收率73°/ 。 'HNMR(300MHz,CDCl3): S (ppm) 8.56 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.56-4.52 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.23 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S (ppm) 170.9, 138.7, 137.3, 126.1, 117.1, 58.3, 57.7, 54.8,31.8,24.9, 22.9,21.3。
實(shí)施例23:化合物23的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-脯氨酸(185 mg, 0.86 mmol) , 二氯曱烷(5 mL),然 后分別加入對(duì)曱基苯胺(128 mg, 1. 04隱ol ) 、 HOBt (153 mg, 1. 04 mmol ) 、 DIEA ( 0. 36 mL, 2. 08 mmol) 、 EDCI ( 200 mg, 1. 04 mmol)。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和 N-叔丁基亞磺酰化同實(shí)施例l,得白色固體23,收率65°/。。 iHNMR(300MHz,CDCl3): 5(ppm) 8.52 (s, 1H), 7.43 ((!, /= 8.2, 2H), 7.12 ((!,■/= 8.2, 2H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S (ppm) 170.0, 134.7, 134.1, 129.5, 119.2, 69.8, 57.9, 42.4, 30.4, 25.8, 23.9, 20.8。
實(shí)施例24:化合物24的制備,結(jié)構(gòu)式如下
24
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-脯氨酸(1 g, 4.65 mmol ) , 二氯曱烷(30 mL),然后 分另'J力口入a—茶胺(823 mg, 5. 6mmo1) 、 HOBt ( 820 mg, 5. 6 mmol ) 、 DIEA ( 2 mL, 11.2mmo1)、EDCI (1.1 g, 5.6 mmol)。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和N-叔丁基亞磺酰 化同實(shí)施例l,得白色固體24,收率77%。 'HNMR(300MHz, CDCl3):5(ppm)8.95(s, 1H),7.97 ((!,■/= 7.32, 2H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 3H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.31(s, 9H); 13CNMR(75 MHz, CDC13): S (ppm) 170.8, 134.0, 131.7, 128.9, 126.3, 126.0, 125.9, 125.7, 120.4, 120.1, 70.2, 57.9, 42.6, 30.6, 25.8, 23.9。 實(shí)施例25:化合物25的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-脯氨酸(1 g, 4.65 mmol) , 二氯曱烷(30 mL),然后 分別加入3, 4-氟苯胺(0. 584 ml, 5. 6 mmol ) 、 DIEA(2mL, 11.16mmo1)、 HATU(2. 12g, 5.6 mmol)。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和N-叔丁基亞石黃酰化同實(shí)施例l, 得化合物25,收率75%。
實(shí)施例26:化合物26的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-。底咬酸(200 mg, 0.86 ramol ) , 二氯曱烷(5 mL),然 后分別加入苯胺(0. 94 mL, 1. 04 mmol ) 、 HOBt (153 mg, 1. 04 mmol ) 、 DIEA ( 0. 36 mL, 2. 08 mmol ) 、 EDCI ( 200 mg, 1. 04 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和 N-叔丁基亞磺酰化同實(shí)施例1,得白色固體26,收率75%。 & NMR (300 MHz, CDC13): 5 (ppm) 10.12 (bs, 1H ), 7.62 (d, J= 8.4, 2H ), 7.29 (t, /= 7.56, 2H), 7.06 (t, ■/= 7.38, 1H), 4.37 (d, /= 4.47, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.78-1.54 (m, 7H), 1.30 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S (ppm) 168.6, 138.6, 128.8, 123.7, 119.2, 59.0, 56.1, 48.9, 25.6, 25.5, 23.4, 20.7; ESI HRMS (CmHmNzOzS!+Na)+理論值m/z 331.1451,實(shí)測(cè)值m/z 331.1434。
實(shí)施例27:化合物27的制備,結(jié)構(gòu)式如下在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-旅咬酸(200 mg, 0.86 mmol ), 二氯曱烷(5 mL),然 后分別加入3, 5-二曱基苯胺(128 mg, 1.04mmo1)、 HOBt(153mg, 1. 04 mmol )、 DIEA ( 0. 36 mL, 2. 08mmol)、 EDCI ( 200 mg, 1. 04 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基 和N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例l,得白色固體27,收率70%。 ^NMR(300MHz, CDC13): S (ppm) 10.00 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.35 (d, /= 4.68, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.80-1.50 (m, 8H), 1.30 (s, 9H)。 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 (ppm) 168.8, 138.6, 137.7, 126.0, 117.1, 60.2, 58.8, 44.5,26.8, 24.6, 23.3, 21.3, 20.6。
實(shí)施例28:化合物28的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中,加入N-Boc-哌啶酸(200 mg, 0.86 mmol ) , 二氯曱烷(5 mL),然 后分別加入3, 4-二氟苯胺(132 mg, 1. 04 mmol ) 、 HATU ( 400 mg, 1. 04 mmol ) 、 DIEA ( 0. 36 mL, 2. 08 mmol)。反應(yīng)條件和后處理方法及后續(xù)脫N-Boc保護(hù)基和N-叔丁基亞磺?;瑢?shí)施例 1,得白色固體28,收率73%。
實(shí)施例29:化合物29的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50mL圓底燒瓶中加入四氬吹響(25mL)、曱基亞磺酰氯(120 mg, 1. 2 mmol) 、 DIEA (0.35 mL, 2 mmol)和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法 同實(shí)例l,得化合物29,收率72%。
實(shí)施例30:化合物30的制備,結(jié)構(gòu)式如下
30
在50 mL圓底燒瓶中加入四氬吹喃(25 mL)、乙基亞磺酖氯(134 mg, 1. 2 mmol ) 、 DIEA (0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同 實(shí)例l,得白色固體化合物30,收率68%。
實(shí)施例31:化合物31的制備,結(jié)構(gòu)式如下31
在50 mL圓底燒瓶中加入四氬呔喃(25 mL )、異丙基亞磺酰氯(152 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2隱ol )和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(n0 mg, 1隨ol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得白色固體化合物31,收率76%。
實(shí)施例32:化合物32的制備,結(jié)構(gòu)式如下
丫 H
32
在50 mL圓底燒瓶中加入四氬吹喃(25 mL) 、 1-叔丁基乙基亞磺酰氯(200 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得白色固體化合物32,收率60%。
實(shí)施例33:化合物33的制備,結(jié)構(gòu)式如下
33
在50 mL圓底燒瓶中加入四氫呋喃(25 mL )、 2, 2, 4, 4-四曱基-3-戊基亞磺酰氯(254 mg, 1. 2mmol ) 、 DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol)和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得化合物33,收率50%。
實(shí)施例34:化合物34的制備,結(jié)構(gòu)式如下
丫 H
34
在50mL圓底燒瓶中加入四氫吹喃(25 mL)、 3-乙基-3-戊基亞磺酰氯("0 mg, 1. 2mmo1 )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得白色固體化合物34,收率70%。
實(shí)施例35:化合物35的制備,結(jié)構(gòu)式如下
1635
在50 mL圓底燒瓶中加入四氫呋喃(25 mL )、環(huán)己基亞磺酰氯(200 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得白色固體化合物35,收率70%。
實(shí)施例36:化合物36的制備,結(jié)構(gòu)式如下
36
在50 mL圓底燒瓶中加入四氫吹喃(25 mL)、苯基亞石黃酰氯(195 mg, 1. 2 mmol ) 、 DIEA(0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得白色固體化合物36,收率79%。
實(shí)施例37:化合物37的制備,結(jié)構(gòu)式如下
37
在50mL圓底燒瓶中加入四氯吹喃(25mL)、千基亞磺酰氯(210 mg, 1. 2 mmol ) 、 DIEA(0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得白色固體化合物37,收率80%。 !HNMR (300 MHz, CDC13): 5 (ppm) 8.85 (bs, 1H), 7.52(d, /= 7.62, 2H), 7.40-7.23 (m, 8H), 7.05 (t, /= 7.38, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.57 8.1, 2H), 2.80
(s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 0.82 (d, ■/= 6.51, 3H), 0.62 (d, /= 6.81, 3H)。實(shí)施例38:化合物38的制備,結(jié)構(gòu)式如下
38
在50mL圓底燒瓶中加入四氫呋喃(25mL)、對(duì)甲基苯基亞磺酰氯(210 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得白色固體化合物38,收率77%。在50 mL圓底燒瓶中加入四氬^^喃(25 mL )、叔丁基亞磺酰氯(175 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-甲基亮氨酸苯胺酰胺(220 mg, 1 mmol )。反應(yīng)結(jié)束,后處理方式同實(shí)施例l,得白色固體化合物41,收率65%。
實(shí)施例42:化合物42的制備,結(jié)構(gòu)式如下
在50 mL圓底燒瓶中加入四氫p夫喃(25 mL )、叔丁基亞磺酰氯(175 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基異亮氨酸苯胺酰胺(220 mg, 1 mmol )。反應(yīng)結(jié)束,后處理方式同實(shí)施例l,得白色固體化合物42,收率65%。
實(shí)施例43:化合物43的制備,結(jié)構(gòu)式如下
實(shí)施例39:化合物39的制備,結(jié)構(gòu)式如下:
在50 mL圓底燒瓶中加入四氫呋喃(25 mL)、金剛烷基亞磺酰氯(263 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-甲基纈氨酸苯胺酰胺(210 mg, 1 mmol ),反應(yīng)條件和后處理方法同實(shí)例l,得白色固體化合物39,收率60%。
實(shí)施例40:化合物40的制備,結(jié)構(gòu)式如下吖。
40
在50 mL圓底燒瓶中加入四氫吹喃(25 mL )、叔丁基亞磺酰氯(175 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基丙氨酸苯胺酰胺(178 mg, 1 mmol )。反應(yīng)結(jié)束,后處理方式同實(shí)施例l,得白色固體化合物40,收率65%。
實(shí)施例41:化合物41的制備,結(jié)構(gòu)式如下
HN
〈
<formula>formula see original document page 18</formula>在50 mL圓底燒瓶中加入四氫呋喃(25 mL )、叔丁基亞磺酰氯(175 mg, 1. 2 mmol )、DIEA ( 0. 35 mL, 2 mmol )和N-曱基苯丙氨酸苯胺酰胺(254 mg, 1 mmol)。反應(yīng)結(jié)束后,后處理方式同實(shí)施例l,得白色固體化合物43,收率6iy。。
N-亞磺?;被狨0反呋牟粚?duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入光學(xué)純亞磺酰胺催化劑1-43 ( 0. 04 mmol )和亞胺(0. 2 mmol ),加入溶劑1 mL ,冷至適當(dāng)?shù)臏囟?,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)結(jié)束后用2mL飽和氯化銨淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL x 3),無(wú)7JO危g臾鎂干燥,過(guò)濾,柱層析得手性胺產(chǎn)物。
實(shí)施例44:催化劑1催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑1 (0. (H mmol )、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯甲烷(1 mL),冷至-20。C,攪拌下加入SiHCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。用2 mL飽和碳酸氫鈉淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL x 3),無(wú)水硫酸鎂干燥,過(guò)濾,柱層析(石油醚乙酸乙酯=20:l)得到W)-N- (l-苯基乙基)苯胺,收率82%。
實(shí)施例45:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯曱烷(1 mL),冷至-20 。C,攪:4半下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí),后處理同實(shí)施例44,得0 )-胺產(chǎn)物,收率90%。
實(shí)施例46:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4(0. 04 mmol)、亞胺(0. 2隨ol ),加入二氯曱烷(l mL ),冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得0 )-胺產(chǎn)物,收率88%。
實(shí)施例47:手性催化劑l催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCl3 catl
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑1 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯曱烷(1 mL ),冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得W)-胺產(chǎn)物,收率85%。
實(shí)施例48:手性催化劑l催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCl3 catl
、,
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑1 (0. O4 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯曱烷(1 mL )冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得0 )-胺產(chǎn)物,收率85°/。。
實(shí)施例49:手性催化劑8催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
,OMe /OMe
HSiCl3 cat 8
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑8 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯曱烷(1 mL)冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得0 )-胺產(chǎn)物,收率90%。
實(shí)施例50:手性催化劑5催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
X)Me 力Me
HSiCh cat 5
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑5(0. O4 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯曱烷(l raL)冷至-20 °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得(必-胺產(chǎn)物,收率87%。
實(shí)施例51:手性催化劑14催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCl3 cat"Bi"Z^^ Br'
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑14(0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯曱烷(l mL)冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4隨ol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得0 )-胺產(chǎn)物,收率82%。
實(shí)施例52:手性催化劑9催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCI3 cat 9
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑9 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2隨ol ),加入二氯曱烷(1 mL)冷至-20 °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得M)-胺產(chǎn)物,收率90%。
實(shí)施例53:手性催化劑26催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
.Me
HSiCI3 cat 26
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑26 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯曱烷(1 mL)冷至-20 °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得W)-胺產(chǎn)物,收率84%。
實(shí)施例54:手性催化劑21催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
<formula>formula see original document page 21</formula>OMe
F3CT \'z F3C在5 mL的具塞試管中裝入催化劑21 (0.04 mmol)、亞胺(0.2 mmol ),加入二氯曱烷(lmL),冷至-20 °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得(v )-胺產(chǎn)物,收率88%。
實(shí)施例55:手性催化劑29催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCI3 cat 29
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑29 (0. 04咖ol)、亞胺(0. 2腿ol),加入二氯甲烷(l mL),冷至-20。C,攪拌下加入HSiCl, (40 uL, 0. 4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得O )-胺產(chǎn)物,收率78%。
實(shí)施例56:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入二氯曱烷(1 mL),冷至-20 °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例44,得("-胺產(chǎn)物,收率98%。
實(shí)施例57:手性催化劑23催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑23(0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入曱苯(l mL),冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。用2 mL飽和碳酸氫鈉淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL x3),無(wú)水疏酸鎂干燥,過(guò)濾,柱層析(石油醚乙酸乙酯=3:1),得O )-胺產(chǎn)物,收率90%。
實(shí)施例58:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4(0. 04 mmol)、亞胺(0.2 mmol),加入曱苯(l mL),冷至-20 'C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例57,得0 )-胺產(chǎn)物,收率68°/。。實(shí)施例59:手性催化劑22催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCI3 cat 22
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑22 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入曱苯(l mL), 冷至O °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例57,得 0 )-胺產(chǎn)物,收率85%。
實(shí)施例60:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入四氯化碳(1 mL), 冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例57, 得W)-胺產(chǎn)物,收率82%。
實(shí)施例61:手性催化劑22催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑22 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入四氯化碳(1 mL), 冷至-20 °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例57, 得0 )-胺產(chǎn)物,收率90%。
實(shí)施例62:手性催化劑22催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑22 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入曱苯(l mL), 冷至-20 °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。用2 mL飽和碳酸氫鈉 淬滅,乙酸乙酯萃取(20 mL x3),無(wú)7JC5克酸鎂千燥,過(guò)濾,柱層析(二氯曱烷曱醇=20: 1),得0 )-胺產(chǎn)物,收率86%。
實(shí)施例63:手性催化劑27催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)HSiCI3 cat27一
、Cl v人CI
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑27 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入甲苯(l mL), 冷至-20 °C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4匪ol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例62, 得W)-胺產(chǎn)物,收率72%。
實(shí)施例64:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCI3 cat、 c^r^
Cl Cl
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4(0. 04 mmol)、亞胺(0.2 mmol ),加入曱苯(l mL), 冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例62, 得0 )-胺產(chǎn)物,收率96%。
實(shí)施例65:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCI3 cat4象
B廣v Br'
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4(0. 04 mmol)、亞胺(0.2 mmol ),加入曱苯(l mL), 冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例62, 得W)-胺產(chǎn)物,收率92%。
實(shí)施例66:手性催化劑22催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
HSiCI3 cat22一
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑22 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入曱苯(l mL) 冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例62, 得0 )-胺產(chǎn)物,收率85%。
實(shí)施例67:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
<formula>formula see original document page 24</formula>
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4(0. 04 mmol)、亞胺(0.2 mmol ),加入曱苯(l mL),
冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例62,得0 )-胺產(chǎn)物,收率81%。
實(shí)施例68:手性催化劑4催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑4(0. 04 mmol)、亞胺(0.2 mmol ),加入甲苯(l mL), 冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol ),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例62, 得W)-胺產(chǎn)物,收率77%。
實(shí)施例69:手性催化劑22催化的不對(duì)稱亞胺還原反應(yīng)
在5 mL的具塞試管中裝入催化劑22 (0. 04 mmol)、亞胺(0. 2 mmol ),加入曱苯(l mL), 冷至-20 。C,攪拌下加入HSiCl3 (40 uL, 0.4 mmol),反應(yīng)24小時(shí)。后處理同實(shí)施例57, 得O )-胺產(chǎn)物,收率89%。
權(quán)利要求
1、一種光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔?,其結(jié)構(gòu)式如下硫原子和Cl的構(gòu)型分別為R或S,其中R1和R4分別為含1-25個(gè)碳原子的烷基或含6-50個(gè)碳原子的芳基,R2為氫或含1-25個(gè)碳原子的烷基或含6-50個(gè)碳原子的芳基,R3為常見的氨基酸側(cè)基,包括與Cl、N和R2成環(huán)的環(huán)狀氨基酸側(cè)基。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔?,其特征在于所述的氨基 酸側(cè)基為氫、甲基、異丙基、烯丙基、2-曱基丙基、l-甲基丙基、正丁基、叔丁基、 羥基亞曱基、巰基亞曱基、1-羥基乙基、2-曱硫基乙基、卡基、曱基千基、曱氧基千 基、羥基千基、苯基、曱基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、環(huán)己基、吲哚亞曱基、咪 唑亞曱基、4-胺基丁基、3-胍基丙基、羧基亞曱基、酯基亞曱基、羧基乙基、酯基乙 基、酰胺基亞曱基、酰胺基乙基或C1、 N和R'成吡咯啶環(huán)即脯氨酸側(cè)基或哌啶環(huán)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔铮涮卣髟谟赗'為曱基、 乙基、丙基、異丙基、2-曱基丙基、l-曱基丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)己基、金剛烷 基、烯丙基、節(jié)基、曱基卡基、曱氧基節(jié)基、苯基、曱基苯基、曱氧基苯基、囟代苯 基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔铮涮卣髟谟赗'為氫、曱 基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基丙基、l-曱基丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)己基、烯丙基、節(jié)基、曱基芐基、曱氧基千基。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔?,其特征在于V為曱基、 乙基、丙基、異丙基、2-曱基丙基、1-曱基丙基、正丁基、叔丁基、環(huán)己基、金剛烷 基、烯丙基、節(jié)基、甲基千基、曱氧基芐基、苯基、含1-3個(gè)取代基的苯基、a-苯乙 基、2-羥基基-l-苯基乙基、2-羥基-l,2-二苯基乙基、2-烷氧基-l-苯基乙基、2-烷氧 基-l,2-二苯基乙基、2-酰氧基-l-苯基乙基、2-酰氧基-1,2-二苯基乙基。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔?,其特征在于苯基的取代 基為曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、曱氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、 鹵素、硝基、氰基、酯基、三氟曱基。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔铮涮卣髟谟诳赏?過(guò)W或R4進(jìn)行固載化。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1-6之一所述的光學(xué)純N-亞磺酰基氨基酸酰胺化合物的應(yīng)用,其特征在 于以三氯硅烷為還原劑,立體選擇性催化對(duì)亞胺的氫轉(zhuǎn)移還原。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域,公開了一種光學(xué)純N-亞磺?;被狨0坊衔锛捌鋺?yīng)用,結(jié)構(gòu)式如右。硫原子和Cl的構(gòu)型分別為R或S,其中R<sup>1</sup>和R<sup>4</sup>分別為含1-25個(gè)碳原子的烷基或含6-50個(gè)碳原子的芳基,R<sup>2</sup>為氫或含1-25個(gè)碳原子的烷基或含6-50個(gè)碳原子的芳基,R<sup>3</sup>為常見的氨基酸側(cè)基,包括與Cl、N和R<sup>2</sup>成環(huán)的環(huán)狀氨基酸側(cè)基。本發(fā)明的化合物可立體選擇性催化三氯硅烷對(duì)亞胺的氫轉(zhuǎn)移還原反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C209/52GK101597247SQ20081004464
公開日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者伍辛軍, 健 孫, 超 王 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所