專利名稱：高度官能化γ－丁內(nèi)酰胺和γ－氨基酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由粘鹵酸(mucohalicacid)或它的衍生物的還原氨化制備高度官能化γ-丁內(nèi)酰胺和γ-氨基酸的方法，并公開了制備具有所需醫(yī)藥活性的GABA類似物富加巴林(pregabalin)的方法。
背景技術(shù)：
富加巴林(3-氨甲基-5-甲基-己酸)是3-取代的γ-氨基丁酸(GABA)類似物，它顯示有用醫(yī)療性能的陣列，如在WO93/23383，以及美國專利No.6306910和WO00/76958中公開的那樣，后兩篇文獻轉(zhuǎn)讓于本申請相同的受讓人。
富加巴林富加巴林和相關(guān)類似物如3-氨甲基-5-甲基-辛酸的合成方案一般從線性前體開始，3-氨甲基-5-甲基-辛酸具有如下結(jié)構(gòu) 例如，WO93/23383公開了要求8次轉(zhuǎn)變從5-甲基-己酸開始的途徑。近來公開的另外策略采用S-α甲基芐胺向2-亞甲基-琥珀酸二甲酯的對映選擇共軛加成開始(Michael J.Mayer，Trip Report，有機合成中最近趨勢，合成途徑第9次討論會，Albany Molecular Science TechnicalReport Vol.5，No.19(2001)，p.9，也可在如下地址得到http//albmolecular.logical.net/features/tekreps/vol05/no19/2003年2月6日最后訪問)。反應提供可以分離的非對映體的混合物，和然后將必要的非對映體通過6個另外的步驟轉(zhuǎn)化成富加巴林。
任何這些方案的缺點、特別是在大規(guī)模和生產(chǎn)方面在于它們要求多個步驟和精制操作。結(jié)果是，仍需要最小化的合成轉(zhuǎn)變總數(shù)目和簡化的精制步驟的合成富加巴林和其它3-取代γ氨基酸的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明可以滿足這些和其它需要，本發(fā)明提供一種制備通式I化合物的方法 其中R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3；和R2和R2’各自獨立地是H、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C7)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基烷氧基、烷基苯基、烷基苯氧基、苯基或取代苯基；該方法包括(a)在酸的存在下，采用R’OH，其中R’是(C1-C6)烷基、-CH2-苯基、或-CH2-取代苯基，處理粘氯酸或粘溴酸1，其中X是Cl或Br，以提供2
(b)R2R2’CM0對2的共軛加成，其中R2和R2’如以上所定義，并且其中M0是MgBr、CuBr、或B(OH)2，以提供3A (c)3A的氫化以提供4A ；和(d)在氫化條件下，使用甲酸銨或R1NH2的4A的還原氨化，其中R1是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3，隨后水解
還提供一種制備富加巴林的方法 富加巴林包括(a)在酸的存在下，采用R’OH，其中R’是(C1-C6)烷基、-CH2-芳基，處理粘氯酸或粘溴酸1，其中X是Cl或Br，以提供2 ，其中M1是MgBr、CuBr，或 ，其中M2是B(OH)2對2的共軛加成，以提供3B，其中“---”不存在或是一個鍵；
(c)3B的氫化以提供4B ；和(d)使用甲酸銨的4B的還原氨化，隨后水解 還提供制備3-氨甲基-5-甲基-辛酸的方法 包括(a)在酸的存在下，采用R’OH，其中R’是(C1-C6)烷基、-CH2-芳基，處理粘氯酸或粘溴酸1，其中X是Cl或Br，以提供2
其中M1是MgBr、CuBr，或 ，其中M2是B(OH)2對2的共軛加成，以提供3BB，其中“---”不存在或是一個鍵； 或 (c)3BB的氫化以提供4BB
；和(d)使用甲酸銨的4B的還原氨化，隨后水解 還提供一種制備通式I的化合物的方法 其中R1是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3；和R2和R2’各自獨立地是H、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C7)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基烷氧基、烷基苯基、烷基苯氧基、苯基或取代苯基；該方法包括(a)在甲酸銨或R1NH2，其中R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3，和酸催化劑的存在下使用還原劑，將粘氯酸或粘溴酸1還原氨化，其中X是Cl或Br，以提供2C (b)R2R2’CM0對2C的共軛加成，其中M0是MgBr、CuBr或B(OH)2，以提供3C (c)3C的氫化以提供4C 和(d)4C的水解
還提供一種制備富加巴林的方法 富加巴林包括(a)在芐胺或1-苯乙胺的存在下使用還原劑，將粘氯酸或粘溴酸1還原氨化，其中X是Cl或Br，以提供2D 其中M1是MgBr、CuBr，或
其中M2是B(OH)2對2的共軛加成，以提供3B，其中“---”不存在或是一個鍵； (c)3D的氫化以提供4D ；和；和(d)4D的水解
還提供一種制備3-氨甲基-5-辛酸的方法 包括(a)在芐胺或1-苯乙胺的存在下使用還原劑，將粘氯酸或粘溴酸1還原氨化，其中X是Cl或Br，以提供2D 其中M1是MgBr、CuBr，或 ，其中M2是B(OH)2對2的共軛加成，以提供3DD，其中“---”不存在或是一個鍵；
(c)3DD的氫化以提供4DD ；和
(d)4DD的水解 還提供一種還原氨化粘氯酸的方法，包括(a)使粘氯酸或粘溴酸1，其中X是Cl或Br，與還原劑，酸催化劑和R3NH2接觸，其中R3是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3，以提供2E 發(fā)明詳述在此公開的制備3-取代γ氨基丁酸的本發(fā)明方法具有許多優(yōu)點。首先，它們以最少的步驟和在溫和條件下得到3-取代γ-氨基丁酸如富加巴林或它的類似物如3-氨甲基-5-甲基-辛酸。其次，它們使用一般便宜和容易獲得的試劑。第三，它們開發(fā)了粘鹵酸的合成可能性。
粘氯酸1(2，3-二氯-4-氧代-2-丁烯酸)和粘溴酸(2，3-二溴-4-氧代-2-丁烯酸)是市售和便宜的開始材料。兩個分子的特征為具有Z構(gòu)型的碳-碳雙鍵，兩個鹵素原子和兩個羰基。此高官能度程度使得粘氯酸和粘溴酸兩者特別用于各種生物活性雜環(huán)合成的結(jié)構(gòu)單元(buildingblock)如取代1，5-二氫吡咯-2-酮、吡咯烷、γ-內(nèi)酰胺和γ-氨基酸如
粘氯酸 粘溴酸粘溴酸和粘氯酸令人驚奇地不通常作為C-4結(jié)構(gòu)單元用于有機合成。這大概是由于分子中的許多反應性部位，它們在堿性條件下的較差穩(wěn)定性以及本領(lǐng)域技術(shù)人員對與在其它官能團存在下鹵素原子選擇性操作相關(guān)的難度的認識。
不管這些認識的難度，粘鹵酸是在此公開的本發(fā)明方法的重點。如在方案1中所總結(jié)的那樣，方法的不同之處在于反應步驟的相對順序，但兩者均依賴于粘鹵酸作為3-取代γ氨基丁酸結(jié)構(gòu)建立用合成平臺的用途。因此，在途徑A中，在步驟A中粘鹵酸的保護提供半縮醛2B。在步驟B中，R2R2’M對2B的共軛加成，隨后消除鹵化物，提供共軛加成產(chǎn)物3B。在步驟C中3B的還原氨化提供內(nèi)酰胺4B，它可原位或在單獨步驟中經(jīng)受水解以提供3-取代γ氨基丁酸I。相反，在途徑A’中，還原氨化是合成順序中的第一步驟(步驟A’)，隨后為共軛加成(步驟B’)，氫化(步驟C’)，和水解(步驟D’)。
方案1 富加巴林可以容易地由這些途徑的任一種制備。如在方案2途徑A中所示，將粘鹵酸首先轉(zhuǎn)化成O-芐基縮醛2B。有機銅酸鹽加成提供共軛加成產(chǎn)物3B。氫化和脫鹵化得到4B。在氫化條件下的還原氨化得到內(nèi)酰胺5B，它可以在堿性條件下水解以提供富加巴林或包括3-氨甲基-5-甲基-辛酸的其任何類似物?；蛘撸缭诜桨?的途徑A’中所示，在第一步驟中使用芐胺或1-苯乙胺的粘鹵酸的還原氨化提供2D。如途徑A所述的共軛加成、氫化和水解提供富加巴林。
方案2
可以開發(fā)此相同的方法以制備富加巴林類似物3-氨甲基-5-甲基-辛酸。所有的步驟與上述內(nèi)容相同，除了在步驟B或步驟B’要求使用 等用于1，4共軛加成/鹵化物消除反應。
1.定義除非另外描述，使用如下定義鹵素是氟、氯、溴、或碘。烷基、烷氧基、鏈烯基、炔基等表示直鏈和支鏈基團兩者，但對單個基團如“丙基”的提及僅包括直鏈基團，支鏈異構(gòu)體如“異丙基”將具體提及。
因此術(shù)語“烷基”表示含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基和包括，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基等。
術(shù)語“鏈烯基”表示含有2-7個碳原子的直鏈或支鏈烴基和包括，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、2-甲基-1-己烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-2-己烯基、3-甲基-3-己烯基、3-甲基-1-己烯基、4-甲基-1-己烯基、5-甲基-1-己烯基；術(shù)語“環(huán)烷基”表示含有3-7個碳原子的烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、萘烷基、降蒎烷基和金剛烷基。在可能的情況下，環(huán)烷基可包含雙鍵，例如，3-環(huán)己烯-1-基。環(huán)烷基環(huán)可以未被取代或一種或多種選自如下的取代基取代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羥基、巰基、硝基、鹵素、氨基、烷基和二烷基氨基、甲?；Ⅳ然?、-CN、-NH-CO-R、-CO-NHR、-CO2R、-COR，其中R是烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基，其中烷基、芳基和雜芳基如在此所定義。
術(shù)語“芳基”表示含有5-12個碳原子的環(huán)狀或多環(huán)芳族環(huán)，并且是未取代的或被一種或多種以上對于烷基、鏈烯基和炔基引用的取代基取代。芳基的例子包括苯基、2，6-二氯苯基、3-甲氧基苯基、萘基、4-硫代萘基、四氫萘基、蒽基、菲基、苯并萘次甲基(naphthenyl)、芴基、2-乙酰氨基芴-9-基和4’-溴聯(lián)苯。
術(shù)語“烷氧基”表示直鏈或支鏈烴基，該烴基含有1-8個碳原子并與氧連接。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基等。
術(shù)語“烷基環(huán)烷基”表示連接到以上定義的環(huán)烷基上的以上定義的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“烷基烷氧基”表示連接到以上定義的烷氧基上的以上定義的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“烷基苯基”表示連接到苯基或取代苯基上的以上定義的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
術(shù)語“烷基苯氧基”表示連接到苯氧基或取代苯氧基上的以上定義的含有1-8個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
由本發(fā)明方法制備的化合物可具有一個或多個手性中心和可以光學活性和外消旋形式存在并被使用或分離。理解本發(fā)明的方法可得到任何外消旋或光學活性形式，或其混合物。進一步理解本發(fā)明方法的產(chǎn)物可以分離為外消旋形式、對映體形式、或非對映體形式、或其混合物。這樣產(chǎn)物的精制和表征過程是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且包括重結(jié)晶技術(shù)，以及手性色譜分離過程以及其它方法。
2.通過5-烷氧基-3，4-二鹵代-5H-呋喃-2-酮的3-取代γ氨基丁酸的合成(途徑A)在方案1途徑A的步驟A中，在酸存在下，在采用C1-C6醇或芐醇或取代芐醇的處理時，將粘溴酸或粘氯酸轉(zhuǎn)化成相應的5-烷氧基-3，4-二鹵代-5H-呋喃-2-酮2A。在典型的過程中，將1當量粘鹵酸的甲苯溶液與1.5當量的芐醇和0.05當量對甲苯磺酸合并。然后將混合物在回流下加熱8-24小時。典型地以高收率(85-80％)獲得產(chǎn)物呋喃酮。
在途徑A的步驟B中，有機銅酸鹽試劑R2R2’CM對2A的共軛加成，隨后鹵化物消除，提供取代呋喃酮3A。在典型的過程中，在N-甲基吡咯烷酮(NMP)存在下從市售格氏試劑(如溴化烷基-、芳基-或烷基鎂)和碘化銅原位產(chǎn)生有機銅酸鹽。如果必要的格氏試劑不可市購，它可以容易地從相應的有機鹵化物，使用熟練技術(shù)人員可利用的許多方法進行制備。然后在5-10分鐘內(nèi)在-10～0℃下將呋喃酮加入到有機銅酸鹽試劑中，并使獲得的混合物升溫到室溫。
在途徑A的步驟C中，根據(jù)熟練技術(shù)人員容易利用的方法將烷基呋喃酮3A氫化，提供二氫呋喃酮4A。在典型的過程中，將呋喃酮溶于THF，并與叔胺堿如三乙胺和Pd/C合并。在高壓反應器中氫化此混合物直到氫氣吸收停止。
在途徑A的步驟D中，采用甲酸銨或R1NH2將二氫呋喃酮4A還原氨化，得到內(nèi)酰胺5A，它可以原位水解或在單獨的步驟中分離和轉(zhuǎn)化成3-取代γ氨基丁酸I。在典型的過程中，將二氫呋喃酮4A在甲醇中與甲酸銨，三乙胺和Pd/C合并。在高壓反應器中氫化此混合物直到氫氣吸收停止，以得到內(nèi)酰胺5A和所需開環(huán)材料I的混合物。如在步驟E中所示，使混合物經(jīng)歷熟練技術(shù)人員已知的水解(例如采用含水堿的處理)得到I。
途徑A容易適于富加巴林或3-氨甲基-5-甲基-辛酸的合成。對于富加巴林，步驟A保持相同。步驟B要求使用溴化仲丁基鎂以產(chǎn)生必須的有機銅酸鹽。或者，可以在Suzuki類型偶合過程中使用 和鈀催化劑連接側(cè)鏈。步驟C，D和E保持相同。相似地，如早先所示，在此所述的 或 等可用于提供3-氨甲基-5-甲基-辛酸的前體。
3.通過3，4-二鹵代-1-取代-1，5-二氫-吡咯-2-酮的3-取代γ氨基丁酸的合成(途徑A’)3-取代γ氨基丁酸合成方案1的途徑A’中的第一步驟要求粘鹵酸的還原氨化以提供化合物2C。
A.途徑A’/步驟A粘鹵酸的還原氨化如先前所示，由于分子中的許多反應性部位，在堿性條件下它們的差穩(wěn)定性以及本領(lǐng)域技術(shù)人員對與在其它官能團存在下鹵素原子選擇性操作相關(guān)的難度的認識，粘溴酸和粘氯酸不是普遍的C-4結(jié)構(gòu)單元。作為例子，盡管已知在乙酸存在下，粘溴酸或粘氯酸可以與肼或芳基肼反應以形成噠嗪酮(方案3)，反應條件是嚴格的作為溶劑的乙酸，1-2的pH和60-120℃的溫度。
方案3 然而，除了此報導的轉(zhuǎn)變以外，粘鹵酸中存在的官能團選擇性操作的多種情況是未知的。
i.試劑在此描述的還原氨化方法包括各種試劑和條件。
粘鹵酸從頭開始，無論粘溴酸或還是粘氯酸均適用于還原氨化方法。
胺同樣，很多種胺可用于還原氨化方法，并且由通式R1NH2表示，其中R1選自氫或C1-C7烷基或取代C1-C7烷基、C3-C12環(huán)烷基或取代C3-C12環(huán)烷基、C3-C12雜環(huán)烷基或取代C3-C12雜環(huán)烷基、芳基或取代芳基、或雜芳基或取代雜芳基。
用于本發(fā)明的伯或仲烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、或雜芳基胺可以被一種或多種選自如下的基團取代鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基羰基、鹵代甲基、二鹵代甲基、三鹵代甲基、鹵代乙基、二鹵代乙基、三鹵代乙基、四鹵代乙基、五鹵代乙基、硫醇、(C1-C4)烷基硫烷基、(C1-C4)烷基亞磺酰基和氨基磺?；?。取代烷基的例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三溴甲基、羥甲基、3-甲氧基丙基、3-羧基戊基、3，5-二溴-6-氨基羰基癸基和4-乙基亞磺?；粱Ｈ〈溝┗睦影?-溴乙烯基、1-氨基-2-丙烯-1-基、3-羥基戊-2-烯-1-基、4-甲氧基羰基-己-2-烯-1-基和2-硝基-3-溴-4-碘-辛-5-烯-1-基。典型的取代炔基包括2-羥基乙炔基、3-二甲基氨基-己-5-炔-1-基和2-氰基-庚-3-炔-1-基。
用于還原氨化方法的胺可以是氨基酸或其相應酯。典型的氨基酸包括L-賴氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、N-α-芐氧基羰基-L-精氨酸、L-瓜氨酸、γ-L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-組氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-賴氨酸、L-甲硫氨酸、L-鳥氨酸、L-苯丙氨酸、L-脯氨酸、L-焦谷氨酸、L-絲氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-纈氨酸。胺也可以是含有1-10個氨基酸的羧基末端連接的肽或其加成鹽。這樣的肽可包括L-精氨?；?L-精氨酸、N-芐氧基羰基-甘氨?；?L-脯氨酸、L-戊二酰基-甘氨?；?精氨酸、甘氨?；?甘氨酸、甘氨?；?L-苯丙氨酸、甘氨?；?L-脯氨酸、和L-絲氨?；?L-酪氨酸以及其它物質(zhì)。
用于本發(fā)明還原氨化方法的胺可含有一個或多個手性中心并可以采用光學活性和外消旋形式存在或被使用或分離。理解本發(fā)明的方法可以采用胺的任何外消旋形式、光學活性形式、多晶型物、幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或其混合物。進一步理解還原氨化方法的產(chǎn)物可以分離為外消旋形式、光學活性形式、多晶型物、幾何異構(gòu)體或立體異構(gòu)體或其混合物。這樣產(chǎn)物的精制和表征過程是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并包括重結(jié)晶技術(shù)，以及手性色譜分離過程以及其它方法。
然而典型地，使用芐胺和S-1-苯胺。
還原劑許多還原劑可用于本發(fā)明的還原氨化方法。這些還原劑包括三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硅烷、Ti(OiPr)4/NaBH3CN、硼氫化物交換樹脂、Zn/乙酸、硼氫化鈉/高氯酸鎂、或硼氫化鋅/氯化鋅。優(yōu)選地，還原劑是三乙酰氧基硼氫化鈉。
酸催化劑各種酸催化劑可用于本發(fā)明的還原氨化方法。酸可以是Bronsted酸、或質(zhì)子酸、或路易斯酸、或非質(zhì)子酸。適用于本發(fā)明還原氨化方法的質(zhì)子酸的例子包括乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或甲酸。適用于本發(fā)明還原氨化方法的非質(zhì)子酸的例子包括氯化鎂、三氟甲磺酸鎂、三氟化硼乙醚合物、AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4、SiCl4和SnCl4。
ii.過程和化學計量學在本發(fā)明的還原氨化方法中，將粘鹵酸與胺，還原劑和酸催化劑接觸?！敖佑|”表示典型地在液體中混合反應組分以形成均相或多相混合物。用于本發(fā)明還原氨化方法的液體選自極性非質(zhì)子溶劑。優(yōu)選地，極性非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷、氯仿、二氯甲烷、一氯乙烷、1，1或1，2二氯乙烷、1，1，1或1，1，2三氯乙烷、或1，1，1，2或1，1，2，2四氯乙烷。更優(yōu)選的溶劑包括二氯甲烷或氯仿。也可以使用溶劑的混合物。
用于本發(fā)明還原氨化方法的每種反應組分(即粘鹵酸，胺，還原劑，和酸催化劑)的摩爾當量是(a)1當量粘鹵酸；(b)1-5當量胺；(c)1-10當量還原劑；和(d)足以保持約2-約7的pH的酸催化劑。
更優(yōu)選地，用于本發(fā)明還原氨化方法的每種反應組分(即粘鹵酸，胺，還原劑和酸催化劑)的摩爾當量是(a)1當量粘鹵酸；
(b)1-3當量胺；(c)1-5當量還原劑；和(d)足以保持約3-約6的pH的酸催化劑。
最優(yōu)選地，用于本發(fā)明還原氨化方法的每種反應組分(即粘鹵酸，胺，還原劑和酸催化劑)的摩爾當量是(a)1當量粘鹵酸；(b)1-2當量胺；(c)1-3當量還原劑；和(d)足以保持約4-約5的pH的酸催化劑。
在本發(fā)明的還原氨化方法中，極性非質(zhì)子溶劑中粘鹵酸的初始濃度典型地為0.1-0.5M。更優(yōu)選地，它是0.15-0.45M。最優(yōu)選地，它是0.2-0.3M。
在本發(fā)明的還原氨化方法中，溫度典型地為約-25℃至約50℃，較低的溫度適用于粘溴酸和較高的溫度適用于粘氯酸。當使用粘氯酸時，溫度更優(yōu)選是約0℃-約40℃，和更優(yōu)選約10℃-約30℃。
在本發(fā)明的還原氨化方法中，反應時間典型地是約30分鐘-約5天，更優(yōu)選約1小時-3天，和最優(yōu)選約6小時-48小時。
為展示本發(fā)明的方法，研究在乙酸中粘溴酸或粘氯酸與苯胺或芐胺的反應(表4)。選擇二氯甲烷和乙酸(1∶1v/v)的混合物作為溶劑以保持兩種起始原料的穩(wěn)定性和溶解度。三乙酰氧基硼氫化鈉用作還原劑和反應在室溫下進行。初始以46％收率分離γ-內(nèi)酰胺7，但溶劑篩選說明一旦降低乙酸的數(shù)量，可以65-75％的收率獲得7。
表4.不同溶劑中的還原氨化a
a條目1，2和6的反應條件1當量粘氯酸，1.1當量“苯胺”，1.5當量NaBH(OAc)3，CHCl3(cat.HOAc)，在N2下24h。條目3-5和7-10的反應條件1當量粘氯酸，1.0當量“苯胺”，3.0當量NaBH(OAc)3，CH2Cl2∶HOAc(5∶3v/v)，在N2下24h。不優(yōu)化反應時間。由硅膠色譜和/或重結(jié)晶分離和精制產(chǎn)物。由1HNMR和元素分析預測產(chǎn)物為＞95％純度。所有的化合物得到令人滿意的元素分析數(shù)據(jù)。
本發(fā)明的方法進一步延伸到具有供電子、吸電子和中性取代基的苯胺類，以及雜芳族胺體系(表5)。缺電子苯胺(條目3，4和9)和富電子苯胺(條目2，5和7)采用幾乎相等的設施反應并且雜芳族胺(條目6)也經(jīng)歷選擇性反應并具有合理的收率。
表5.采用不同“苯胺”的還原氨化a a條目1，2和6的反應條件1當量粘氯酸，1.1當量“苯胺”，1.5當量NaBH(OAc)3，CHCl3(cat.HOAc)，在N2下24h。條目3-5和7-10的反應條件1當量粘氯酸，1.0當量“苯胺”，3.0當量NaBH(OAc)3，CH2Cl2∶HOAc(5∶3v/v)，在N2下24h。不優(yōu)化反應時間。由硅膠色譜和/或重結(jié)晶分離和精制產(chǎn)物。由1HNMR和元素分析預測產(chǎn)物為＞95％純度。所有的化合物得到令人滿意的元素分析數(shù)據(jù)。
粘氯酸(1)可以開放或環(huán)狀形式存在(方案6)。然而，CHCl3中的紫外光譜指示1主要以內(nèi)酯形式存在。另外的光譜數(shù)據(jù)，即振動(IR，拉曼)和其它(NMR和NQR)建議內(nèi)酯是液態(tài)和固態(tài)的主要形式。試驗結(jié)果進一步支持這些觀察情況。
方案6粘氯酸和粘溴酸的平衡 在方案7中說明還原氨化方法的建議的機理。因此，醛的質(zhì)子化推動平衡有利于開放形式的醛。醛部分的還原氨化、隨后閉環(huán)和失水提供環(huán)狀內(nèi)酰胺。
方案7.還原氨化的建議的機理 根據(jù)此建議的機理，采用二烷基胺和N-烷基胺的還原氨化提供取代的α，β-不飽和γ-氨基酸。所有的嘗試是成功的并且所有的產(chǎn)物以可接受的收率分離。(表8)。
表8.采用不同胺的還原氨化a 胺，溶劑，產(chǎn)物 a反應條件1當量粘氯酸，1.1當量胺，1.5當量NaBH(OAc)3，CHCl3(cat.HOAc)，在N2下24h。不優(yōu)化反應時間。由硅膠色譜和/或重結(jié)晶分離和精制產(chǎn)物。由1HNMR和元素分析預測產(chǎn)物為＞95％純度。所有的化合物得到令人滿意的元素分析數(shù)據(jù)。b此反應提供獲得取代γ-丁內(nèi)酯的有效方法。
感興趣地，采用甲酸銨的嘗試的還原氨化不提供希望的內(nèi)酰胺8，取而代之的是，以50％收率提供內(nèi)酯9。當重復反應而不加入甲酸銨時，9的收率增加到82％。同樣，當使用乙酸銨時，反應以80％收率得到內(nèi)酯9。
總之，方案1，途徑A’的步驟A’代表了制備如下物質(zhì)的簡單、有效和選擇性方法N-芐基-3，4-二氯-1，5-二氫吡咯-2-酮，N-芳基(或烷基)-3，4-二氯-1，5-二氫吡咯-2-酮和取代γ-氨基酸。這些產(chǎn)物具有幾何確定的四取代烯烴，兩個有區(qū)別的乙烯基鹵化物和酸性視域(sight)，并可用于各種化合物的合成。
B.途徑A’/步驟B，C和D途徑A’的步驟B，C和D如對于途徑A的步驟B，C和D所提供的。
以下實施例希望用于說明本發(fā)明的各種實施方案并不旨在限制其范圍。
實施例途徑A，方案2步驟A5-芐氧基-3，4-二鹵代-5H-呋喃-2-酮在1000mL甲苯中和在裝配有迪安斯達克阱(strap)的設備中混合粘鹵酸(0.4-0.6mol，1當量)，芐醇(1.5當量)，和對甲苯磺酸(0.05當量)。在回流下加熱混合物直到迪安斯達克阱中的水收集停止。然后冷卻混合物到室溫。在真空中在35-40℃下除去甲苯，留下為非常淡的琥珀色的油的粗產(chǎn)物。由硅膠柱色譜采用在庚烷中的55％、然后10％的乙酸乙酯洗脫，精制粗產(chǎn)物。
1.5-芐氧基-3，4-二氯-5H-呋喃-2-酮.如在過程A中提供的那樣制備。95％收率。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.3(s，5H)，5.92(s，1H)，4.95(d，1H)，4.89(d，1H)。C10H8Cl2O3的元素分析實測值(理論值)C，51.12(50.99)；H，2.93(3.11)；N，＜0.05(0.00)；Cl，27.19(27.37)。
2.5-芐氧基-3，4-二溴-5H-呋喃-2-酮.如在過程A中提供的那樣制備。100％收率。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.3(s，5H)，5.92(s，1H)，4.95(d，1H)，4.89(d，1H)。C10H8Br2O3的元素分析實測值(理論值)C，38.62(37.97)；H，2.30(2.32)；N，＜0.05(0.00)；Br，44.71(45.92)。
步驟B5-芐氧基-3-鹵代-4-異丙基-5H-呋喃-2-酮替代方案1通過銅酸鹽加成將5-芐氧基-3，4-二鹵代-5H-呋喃-2-酮(0.03-0.05mol，1當量)，1-甲基-2-2吡咯烷酮(NMP)(過量)，和碘化銅(1當量)在室溫下和在惰性氣氛下混合和攪拌。在約30分鐘之后，將獲得的褐色懸浮液冷卻到約-15～約-20℃，并將溴化異丁基鎂(1.5當量)以乙醚中的2.0M溶液滴加入其中。然后將反應混合物采用氯化銨的飽和水溶液驟冷，并采用甲基叔丁基醚萃取以提供琥珀色的油的粗產(chǎn)物。由硅膠柱色譜采用在庚烷中的10％乙酸乙酯洗脫進行精制，得到無色油狀的產(chǎn)物。
1.5-芐氧基-3-氯-4-異丙基-5H-呋喃-2-酮。70％收率。MS(AP+)281.0。
2.5-芐氧基-3-溴-4-異丙基-5H-呋喃-2-酮。70％收率。MS(AP+)325.0。
替代方案2通過Suzuki偶合將5-芐氧基-3，4-二鹵代-5H-呋喃-2-酮(1當量)，硼酸(2當量)，氟化鈰(2.5當量，PdCl2(PPh3)2(0.05當量))，和氯化三乙基芐基銨(0.05當量)混合。向此混合物中加入氮氣凈化的甲苯和水溶劑混合物。將反應混合物在室溫下攪拌過夜和然后采用2N含水HCl驟冷，并采用100mL甲苯萃取。將萃取物在真空中濃縮以提供淡橙色油狀的粗產(chǎn)物，由硅膠柱色譜采用在庚烷中的10％乙酸乙酯洗脫精制該粗產(chǎn)物。
2.5-芐氧基-3-溴-4-異丙基-5H-呋喃-2-酮。30％收率。MS(AP+)325.0。
步驟C5-芐氧基-4-異丙基-二氫-呋喃-2-酮將5-芐氧基-3-鹵代-4-異丙基-5H-呋喃-2-酮(5mmol，1當量)和三乙胺(1.2當量)的混合物溶于65mL的THF，轉(zhuǎn)移到高壓反應器中。加入Pd/C(0.3g)，并采用攪拌在40磅每平方英寸(psi)的氫氣壓力下氫化。氫化混合物直到氫氣吸收停止(約3小時)。過濾出Pd/C催化劑并在真空中除去溶劑。將殘余物采用乙酸乙酯稀釋，采用飽和氯化銨水溶液洗滌和通過硫酸鎂干燥。在真空中濃縮萃取物以得到無色油狀的產(chǎn)物。
1.從5-芐氧基-3-氯-4-異丙基-5H-呋喃-2-酮。38％收率。MS(AP+)249.1。
2.從5-芐氧基-3-溴-4-異丙基-5H-呋喃-2-酮。83％收率。MS(AP+)249.1。
步驟D/E3-氨甲基-4-甲基-戊酸(富加巴林)如在以上步驟C中提供的那樣，在高壓反應器中氫化5-芐氧基-4-異丙基-二氫-呋喃-2-酮。因此，將1.3g的5-芐氧基-4-異丙基-二氫-呋喃-2-酮與1.7g甲酸銨，0.3g的20％Pd/C，1.7g甲酸銨以及在25mL甲醇中的0.07g[Ir(COD)Cl]2混合。在70℃和20磅每平方英寸壓力下氫化混合物直到氫氣吸收停止(約7小時)，得到被4-異丙基-吡咯烷-2-酮(M+142.1)污染的富加巴林(M+160.1)。
可以將混合物進行堿水解專門提供富加巴林。
途徑A’，方案1步驟A’.采用芐胺的粘鹵酸還原氨化將三乙酰氧基硼氫化鈉(6.4g，3.0當量)緩慢加入到粘鹵酸(1當量)和芐胺(1.1當量)在氯仿(50mL)中的混合物中。將反應混合物在大約25℃下攪拌24小時。然后將反應混合物采用水(200mL)驟冷并采用水(100mL)洗滌。將有機層通過硫酸鎂干燥和在真空中濃縮以得到1.28g產(chǎn)物，將該產(chǎn)物由硅膠柱色譜進一步精制以提供內(nèi)酰胺(1.59g，66％收率)。
采用(R)-1-苯乙胺的粘氯酸的還原氨化遵循以上提供的方法，在精制之后提供89％收率的產(chǎn)物內(nèi)酰胺。
所有的專利和專利文獻在此引入作為參考，就好象單獨引入作為參考。參考各種具體和優(yōu)選的實施方案和技術(shù)描述本發(fā)明。然而，應當理解可以進行許多變化和改進同時仍保持在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備通式I化合物的方法 其中R1是(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3；和R2和R2’各自獨立地是H、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C7)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基烷氧基、烷基苯基、烷基苯氧基、苯基或取代苯基；該方法包括(a)在酸的存在下采用R’OH，其中R’是(C1-C6)烷基、-CH2-苯基、或-CH2-取代苯基，處理粘氯酸或粘溴酸1，其中X是Cl或Br，以提供2 (b)R2R2’CM0對2的共軛加成，其中R2和R2’如以上所定義并且其中M0是MgBr、CuBr或B(OH)2，以提供3A (c)3A的氫化以提供4A 和(d)在氫化條件下，使用甲酸銨或R1NH2的4A的還原氨化，其中R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3，隨后水解
2.權(quán)利要求1的方法，其中通式I的化合物是富加巴林或3-氨甲基-5-甲基-辛酸。
3.權(quán)利要求1的方法，步驟(a)其中R’OH是芐醇。
4.權(quán)利要求1的方法，步驟(b)，其中R2R2’CM0是 或
5.權(quán)利要求1的方法，步驟(c)在三乙胺存在下使用Pd/C作為催化劑。
6.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(d)在氫化條件下使用甲酸銨，三乙胺和Pd/C進行還原氨化。
7.一種制備富加巴林的方法 富加巴林包括(a)在酸的存在下，采用芐胺處理粘氯酸或粘溴酸1，其中X是Cl或Br，以提供2 其中M1是MgBr、CuBr，或 (在此插入結(jié)構(gòu)式)，其中M2是B(OH)2對2的共軛加成，以提供3B，其中“---”不存在或是一個鍵； (c)3B的氫化以提供4B 和(d)使用甲酸銨的4B的還原氨化，隨后水解
8.一種制備通式I化合物的方法 其中R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3；和R2和R2’各自獨立地是H、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C7)鏈烯基、(C3-C7)環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基烷氧基、烷基苯基、烷基苯氧基、苯基或取代苯基；該方法包括(a)在甲酸銨或R1NH2，其中R1是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3，和酸催化劑的存在下使用還原劑，將粘氯酸或粘溴酸1還原氨化，其中X是Cl或Br，以提供2C (b)R2R2’CM0對2C的共軛加成，其中M0是MgBr、CuBr或B(OH)2，以提供3C (c)3C的氫化以提供4C 和(d)4C的水解
9.權(quán)利要求8的方法，其中通式I的化合物是富加巴林或3-氨甲基-5-甲基-辛酸。
10.權(quán)利要求7的步驟(a)的方法，其中R1NH2是芐胺或R或S-1-苯乙胺；還原劑選自三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硅烷、Ti(OiPr)4/NaBH3CN、硼氫化物交換樹脂、Zn/乙酸、硼氫化鈉/高氯酸鎂、或硼氫化鋅/氯化鋅；酸催化劑選自乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、甲酸、氯化鎂、三氟甲磺酸鎂、三氟化硼乙醚合物、AlCl3、FeCl3、ZnCl2、AlBr3、ZnBr2、TiCl4、SiCl4和SnCl4；其中反應組分的化學計量是(a)1當量粘氯酸；(b)1-2當量胺；(c)1-3當量還原劑；和(d)足以保持約4-約5的pH的HOAc；并且其中溫度是約10℃-約30℃并且時間是約12小時-36小時。
11.權(quán)利要求8的步驟(b)的方法，如在權(quán)利要求4中提供。
12.權(quán)利要求8的步驟(c)的方法，如在權(quán)利要求5中提供。
13.一種制備富加巴林的方法 富加巴林包括(a)在芐胺或1-苯乙胺的存在下，使用三乙酰氧基硼氫化鈉，將粘氯酸或粘溴酸1還原氨化，其中X是Cl或Br，以提供2D 或 的共軛加成，以提供3B，其中“---”不存在或是一個鍵； (c)3D的氫化以提供4D ；和(d)4D的堿水解
14.一種還原氨化粘鹵酸的方法，包括(a)使粘氯酸或粘溴酸1，其中X是Cl或Br，與三乙酰氧基硼氫化鈉，乙酸和R3NH2接觸，其中R3是H、(C1-C8)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、(CH2)n-芳基、雜環(huán)、(CH2)n-雜環(huán)、雜芳基、或(CH2)n-雜芳基，其中n是0、1、2或3，以提供2E
全文摘要
本發(fā)明涉及由粘鹵酸或它的衍生物的還原氨化制備高度官能化γ－丁內(nèi)酰胺和γ－氨基酸的方法，還公開了制備具有所需醫(yī)藥活性的GABA類似物(通式I)富加巴林或3－氨甲基－5－甲基－辛酸的方法。
文檔編號C07C229/34GK1649827SQ03809641
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月30日
發(fā)明者P·G·布拉澤卡, J·G·戴維森三世, 張 申請人:沃尼爾·朗伯有限責任公司