專利名稱：4－(二芳基甲基)－1－哌嗪基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I化合物具有在哌嗪單元的1-位進(jìn)行取代的烯基部分的4-(二芳基甲基)-1-哌嗪基衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽 通式I其中X，Y，X’和Y’選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、烷氧基和鹵代烷基；R1，R2，R3和R4選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、雜芳基或芳烷基、含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈順式或反式，R3和R4任選與它們所連接的碳原子一起形成飽和的單環(huán)、芳基或取代的芳基、或含有一個或多個選自N、S或O的雜原子，且環(huán)的大小為3到6元環(huán)的雜芳基或取代的雜芳基，條件是當(dāng)R3和R4一起不形成環(huán)的一部分時，它們可以E或Z構(gòu)型存在；R5為(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n為1至6；Z選自O(shè)H，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)-N(R)R’和 其中的R和R’選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)，芳基，雜芳基或芳烷基，含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B選自-(CH2)n-(n為1至6)和-(CH2)x-D-(CH2)y，其中D為O，NR，S或SO2，x和y獨立地為1至6，且m選自1至6。
通式I中的R5代表烷氧基乙酸和其衍生物，如酯、酰胺、異羥肟酸或酰肼。這些化合物包括其非毒性的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和從堿金屬、堿土金屬或包括羥烷基和聚羥烷基胺等胺在內(nèi)的胺衍生而得的化合物。
本發(fā)明的化合物是用于治療由組胺介導(dǎo)的疾病的抗組胺化合物。
背景技術(shù)：
專利號為4525358的美國專利(未獲悉其印度文獻(xiàn))公開了抗組胺化合物西替利嗪(cetirizine) 其可用作抗過敏劑、抗組胺劑、支氣管擴(kuò)張劑或鎮(zhèn)痙劑。其可用于遭受上述適應(yīng)癥的患者。然而，其在哌嗪環(huán)上缺少烯烴側(cè)鏈。
PCT公開文獻(xiàn)WO01/79188公開了新的通式化合物 其在性質(zhì)上比西替利嗪更具疏水性，原因是Y為取代或未取代的碳環(huán)、雜環(huán)、多環(huán)烴基、雜環(huán)、多環(huán)烴基、雜多環(huán)、碳環(huán)的亞芳基、雜多環(huán)亞芳基或茶堿基。
PCT公開文獻(xiàn)WO00/58295公開了用于治療哮喘、過敏和炎癥疾病的新的通式化合物，
其中W或苯環(huán)上的取代基為羥胺。
專利號為598123的歐洲專利公開了通式的哌嗪衍生物 其由于在哌嗪環(huán)上不含有烯烴側(cè)鏈而不同于通式I的化合物。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型的抗組胺化合物。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于提供通式I的抗組胺化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明概述通式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 通式I其中X，Y，X’和Y’選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、烷氧基和鹵代烷基；R1，R2，R3和R4選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、雜芳基或芳烷基、含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈順式或反式，R3和R4任選與它們所連接的碳原子一起形成飽和的單環(huán)、芳基或取代的芳基、含有一個或多個選自N、S或O的雜原子，且環(huán)的大小為3到6元環(huán)的雜芳基或取代的雜芳基，條件是當(dāng)R3和R4一起不形成環(huán)的一部分時，它們可以E或Z構(gòu)型存在；R5為(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n為1至6；Z選自O(shè)H，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)-N(R)R’和 其中的R和R’選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)，芳基，雜芳基或芳烷基，含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B選自-(CH2)n-(n為1至6)和-(CH2)x-D-(CH2)y，其中D為O，NR，S或SO2，x和y獨立地為1至6，且m選自1至6。
發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供了通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 通式I其中X，Y，X’和Y’選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、烷氧基和鹵代烷基；R1，R2，R3和R4選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、雜芳基或芳烷基、含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈順式或反式，而R3和R4任選與它們所連接的碳原子一起形成飽和的單環(huán)、芳基或取代的芳基、含有一個或多個選自N、S或O的雜原子，且環(huán)的大小為3到6元的雜芳基或取代的雜芳基，條件是當(dāng)R3和R4一起不形成環(huán)的一部分時，它們可以E或Z構(gòu)型存在；
R5為(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n為1至6；Z選自O(shè)H，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)-N(R)R’和 其中的R和R’選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)，芳基，雜芳基或芳烷基，含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B選自-(CH2)n-(n為1至6)和-(CH2)x-D-(CH2)y，其中D為O，NR，S或SO2，x和y獨立地為1至6，且m選自1至6。
其中R3和R4與它們相連接的碳原子一起形成飽和單環(huán)、芳基或取代芳基，或含有一個或多個選自N，S和O的雜原子，且環(huán)的大小為3到6元的雜芳基或取代雜芳基環(huán)的本發(fā)明的化合物在本文中稱為通式II化合物 通式II優(yōu)選的通式II化合物是其中環(huán)為苯環(huán)的化合物 通式II其中R3和R4為E構(gòu)型的本發(fā)明化合物在本文中被稱為通式III化合物
通式III優(yōu)選地，通式I化合物中，X，Y，X’，Y’選自氫、氯和氟；R1和R2為氫；R3和R4為以E或Z構(gòu)型存在的氫，或R3和R4任選與它們所連接的碳原子一起形成苯環(huán)；以及R5為CH2-O-CH2-CO-Z，其中Z選自O(shè)H或OR，其中R可選自甲基、乙基和異丙基；且m為1。
本發(fā)明的化合物可由不同路線制備。例如由路線1到4所示的路線。
在路線1的方法中路線1 通式IV化合物與通式V的化合物進(jìn)行N-烷基化，生成通式VI的化合物，通式VI的化合物隨后與其中X1為鹵素基團(tuán)如氯的X1CH2COZ反應(yīng)生成通式I的化合物。
通式IV 通式V通式VI通式IV中X，Y，X’，Y’，R1和R2如上定義；通式V中L為選自鹵素、烷基或烷基磺酸酯基團(tuán)如甲基磺酸酯或?qū)?甲苯磺酸酯等的離去基團(tuán)。
作為起始原料的通式IV化合物可用現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法制備，如Baltzly，R.et al，J.Org.Chem.，14，775，1949；Yung，D.K et al J.Pharm.Sci.，67(7)，1978.
在路線2的方法中，路線2 其中R3和R4共同形成環(huán)、芳基或取代芳基，或含有一個或多個選自N，S和O的雜原子，且環(huán)的大小為3到6元的雜芳基或取代雜芳基環(huán)的通式I化合物，即在本文中稱為通式II的化合物可通過與上述類似的方法制備，其中通式IV化合物與通式VII化合物進(jìn)行N-烷基化，生成通式VIII化合物，通式VIII化合物隨后與其中X1為例如氯的鹵素基團(tuán)的X1CH2COZ反應(yīng)，生成通式I化合物，
通式VII 通式VIII通式VII中L為選自鹵素、烷基或烷基磺酸酯基團(tuán)如甲基磺酸酯或?qū)?甲苯磺酸酯等的離去基團(tuán)。
在路線3的方法中，路線3 其中R3和R4為氫且呈E或Z構(gòu)型的通式I化合物可由通式IV化合物與通式IX化合物進(jìn)行N-烷基化，生成通式X化合物，然后通式X化合物被還原為通式XI化合物。通式XI化合物在需要的地方除去保護(hù)基之后，然后與其中X1為例如氯的鹵素基團(tuán)的X1CH2COZ反應(yīng)生成通式I的化合物， 通式IX通式X 通式XI
在通式IX中，P可為H或例如醋酸酯的任何保護(hù)基團(tuán)。
在路線4的方法中，路線4 其中R3和R4為E構(gòu)型的通式I化合物可由通式IV化合物與通式XII化合物進(jìn)行N-烷基化，生成通式XIII化合物，其隨后被還原為通式XIV化合物。
通式XII 通式XIII用其中X1為例如氯的鹵素基團(tuán)的X1CH2COZ處理通式XIV的化合物，生成通式I的化合物。
通式XIV
本發(fā)明的另一方面涉及可向患者給藥的、合適劑型的通式I化合物制劑。
可采用本發(fā)明的化合物作為用于治療組胺介導(dǎo)的疾病的藥物組合物。該組合物包括通式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。
此類組合物可通過混合通式I的化合物和藥學(xué)上可接受的成分可制備得到。通常該組合物適于口服給藥。然而，它們可適于其它的給藥模式，如腸胃外給藥、舌下給藥、經(jīng)過皮膚給藥或眼部給藥。
該組合物可為片劑、膠囊、粉末、顆粒、鼻噴霧劑、氣霧劑、錠劑、油膏、乳霜、皮膚貼劑、可復(fù)水的粉末或液體制劑，如口服或無菌溶液或懸浮液等形式。
為獲得給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明的組合物是單一劑量的形式。
用于口服給藥的代表性單位劑型可為片劑和膠囊，且可包括常規(guī)的賦形劑如粘結(jié)劑、填充劑、壓片潤滑劑、崩解劑或藥學(xué)上可接受的潤濕劑，其中粘結(jié)劑的例子有糖漿、阿拉伯樹膠、白明膠、山梨糖醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑的例子有乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或氨基乙酸；壓片潤滑劑的例子有硬脂酸鎂；崩解劑的例子有淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥乙酸鈉或微晶纖維素；藥學(xué)上可接受的潤濕劑的例子有十二烷基硫酸鈉。
該組合物優(yōu)選為單位劑型，其量適合于相關(guān)的日劑量。
固態(tài)的口服組合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的混合、填充或壓片等常規(guī)方法制備得到?？刹捎弥貜?fù)的混合操作以使活性成分分散于使用了大量填充劑的整個組合物中。此類操作當(dāng)然在本領(lǐng)域使公知的。片劑可采用標(biāo)準(zhǔn)制藥實踐中公知的方法進(jìn)行包衣。
口服液體制劑可為例如乳液、糖漿或酏劑的形式，或也可為在使用前復(fù)水或加入其它合適載體的干產(chǎn)品形式。此類液體制劑可包括常規(guī)的添加劑如懸浮劑、乳化劑、非水性載體(其可包括食用油)、防腐劑以及視需要而加入的常規(guī)調(diào)味劑或著色劑，其中懸浮劑的例子有山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、白明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化的可食用脂肪；乳化劑的例子有卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯或阿拉伯樹膠；非水性載體的例子有杏仁油、分餾的椰子油、油酯如丙三醇、丙二醇或乙醇的酯；防腐劑的例子有對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸。
對于腸胃外給藥，利用化合物和無菌溶媒，根據(jù)所采用的濃度可進(jìn)行懸浮或溶解于溶媒中，從而制備液體單位劑型。在制備溶液中，可將化合物溶于注射用水并進(jìn)行無菌過濾，然后裝入合適的瓶中或安瓿中進(jìn)行密封。有利地，可在溶媒中溶解例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的輔劑。為提高穩(wěn)定性，在裝入小瓶中后可使組合物被冷凍，在真空下除去水。
對于眼部給藥，可制備無菌溶液或懸浮液。通過將化合物和合適的防腐劑、鰲合劑、酶原、增稠劑、抗氧化劑和緩沖劑一起溶解于注射用水中制備得到眼部溶液。溶液進(jìn)行無菌過濾，然后裝入合適的瓶中或用合適材料制成的瓶中。類似地，通過將無菌化合物無菌地分散在含有合適的防腐劑、鰲合劑、酶原、懸浮劑、抗氧化劑和緩沖劑的無菌水性溶媒中，可制備得到懸浮液。不含防腐劑的單位劑型也可以與制備溶液和懸浮液的類似方式制備得到，然后在無菌條件下裝入單位劑型的容器中。
根據(jù)給藥方式，組合物可包括0.1wt％到99.0wt％，優(yōu)選為10-60wt％的活性物質(zhì)。
如果需要，組合物的形式可為帶有書寫的或打印的使用說明書的包裝品。
被制劑的通式I化合物用于各種組胺介導(dǎo)的疾病中。測定由本發(fā)明制備的化合物的IC50值。
具體實施例方式
實施例實施例14-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VIa，X＝X’＝4-F；Y＝Y(jié)’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)將含有1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(140g，0.485mol)，甲苯(700ml)，4-氯-2-丁烯-1-醇(67.25g，0.631mol)，以及二異丙基乙基胺(125.8g，0.971mol)的溶液在47-49℃下攪拌5小時。向反應(yīng)混合物中加入水(350ml)，分離有機(jī)層并用二氯甲烷(2×200ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層用水(200ml)洗滌，然后濃縮得到粗產(chǎn)物，采用二氯甲烷-甲醇(9.6∶0.4)作為流動相在硅膠上通過閃柱色譜純化粗產(chǎn)物，得到純化的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)2.15-2.80(m，8H)，3.01(d，J＝4.90Hz，2H)，4.13(d，J＝3.96Hz，2H)，4.20(s，1H)，5.55-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，6.96(t，J＝8.14Hz，4H)，7.20-7.40(m，4H).
實施例2(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VIb(R，S)，X＝Cl；X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)按照類似于實施例1的方式將(R，S)-1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪8.0g(mol)轉(zhuǎn)化為(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇。獲得的粗產(chǎn)物為糖漿狀物質(zhì)，采用甲苯-甲醇(9∶1)作為流動相通過硅膠閃柱色譜純化粗產(chǎn)物，得到純化的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.10-2.90(m，8H)，3.01(d，J＝5.75Hz，2H)，4.13(d，J＝-5.25Hz，2H)，4.19(s，1H)，5.50-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，7.00-7.40(m，9H).
實施例34-{4-二苯甲基哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VIc，X＝X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝H；R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)將含有1-二苯甲基哌嗪(3g，0.0119mol)，甲苯(20ml)，4-氯-2-丁烯-1-醇(1.65g，0.0155mol)，二異丙基乙胺(3.81g，0.0295mol)，以及DMF(3ml)的溶液在55-60℃下攪拌5小時。加水(20ml)停止反應(yīng)，分離有機(jī)層，用二氯甲烷(2×20ml)萃取水層。用水(10ml)洗滌有機(jī)提取物，并濃縮得到粗產(chǎn)物，以二氯甲烷-甲醇(9.3∶0.7)作為流動相通過硅膠閃柱色譜純化該粗產(chǎn)物，得到純產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.10-2.80(m，8H)，3.01(d，J＝5.52Hz，2H)，4.13(dd，J1＝5.19Hz，J2＝0.68Hz，2H)，4.21(s，1H)，5.50-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，7.00-7.50(m，10H).
實施例44-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VId，X＝X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝F，R1＝R2＝R3＝R4＝H，m＝n＝1)按照與實施例1類似的方式將1-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪(20.0g，0.0617mol)轉(zhuǎn)換為4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇。得到的粗產(chǎn)物為糖漿狀物質(zhì)，以甲苯-甲醇(9∶1)作為流動相通過硅膠閃柱色譜純化該粗產(chǎn)物，得到純產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.20-2.85(m，8H)，3.02(dd，JL＝6.00Hz，J2＝0.74HZ，2H)，4.14(dd，J1＝5.31HZ，J2＝0.98Hz，2H)，4.94(s，1H)，5.50-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，6.55-7.00(m，4H)，7.30-7.60(m，2H).
實施例54-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(VIe，X＝X’＝Cl；Y＝Y(jié)’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H，m＝n＝1)按照與實施例1類似的方式將1-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪(5.044g，mol)轉(zhuǎn)換為4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇。以甲苯-甲醇(9∶1)作為流動相，通過硅膠閃速柱色譜法純化粗產(chǎn)物以獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.10-2.80(m，8H)，3.01(d，J＝5.87Hz，2H)，4.13(dd，JL＝5.26Hz，J2＝0.88，2H)，4.18(s，1H)，5.50-5.75(m，1H)，5.75-6.00(m，1H)，7.00-7.40(m，8H).
實施例6{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基-甲基}苯基}甲醇(VIIIa，X＝X’＝F，Y＝Y(jié)’＝R1＝R2＝H，m＝n＝1，A＝苯環(huán))采用2-(氯甲基)芐基醇按照與實施例1類似的方式將1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(5.0g，0.0173mol)轉(zhuǎn)換為{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇。得到的粗產(chǎn)物為棕黃色糖漿狀物質(zhì)，以甲苯-甲醇(9.2∶0.8)作為流動相通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物以獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.00-2.80(m，8H)，3.6(s，2H)，4.18(s，1H)，4.57(s，2H)，6.70-7.03(m，4H)，7.05-7.40(m，8H).
實施例7{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇，(VIIIb，X＝Cl；X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝R1＝R2＝H；m＝n＝1；A＝苯環(huán))按照與實施例1類似的方式將1-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪(4.0g，0.0140mol)轉(zhuǎn)換為{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇。以甲苯-甲醇(9.2∶0.8)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得白色泡沫狀固體純化產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.00-2.80(m，8H)，3.60(s，2H)，4.16(s，1H)，4.56(s，2H)，6.86(br，可用D2O交換)，6.95-7.40(m，13H).
實施例84-[4-二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇，(Xa，X＝X’＝4-F；Y＝Y(jié)’＝R1＝R2＝H；m＝1)方法A采用4-氯-2-丁炔-1-醇在10-15℃的溫度條件下于1hr期間，向含有1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(300g，1.040mol)，四氫呋喃(1800ml)和二異丙基乙胺(242.1g，1.873mol)的溶液中逐滴加入4-氯-2-丁炔-1-醇(130.5g，1.248mol)。在0-15℃的溫度條件下攪拌1.5hr，然后逐漸升溫到25-30℃并繼續(xù)攪拌7小時。此后，加入檸檬酸(437.3g，2.08mol)的水(500ml)溶液，在低于60℃的減壓條件下濃縮混合物以除去大部分的溶劑。用甲苯(2×400ml)洗滌得到的含水物質(zhì)，用堿調(diào)節(jié)PH＝9-10，并用二氯甲烷(2×400ml)萃取產(chǎn)物。用水(300ml)洗滌二氯甲烷層，進(jìn)行脫氣而得到粗產(chǎn)物，以甲苯-甲醇(9∶1)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，得到純產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)1.84(br，1H，可用D2O交換)，2.20-2.80(m，8H)，3.31(t，J＝1.84Hz，2H)，4.21(s，1H)，4.29(t，J＝1.80Hz，2H)，6.80-7.05(m，4H)，7.10-7.50(m，4H).
方法B采用2-丁炔-1，4-二醇在0-5℃的溫度條件下在2hr的期間，將含有甲磺酰氯(48.69g，0.425mol)和四氫呋喃(100ml)的溶液滴加到處于攪拌下、含有2-丁炔-1，4-二醇(100g，1.162mol)和二異丙基乙胺(62.45g，0.483mol)的四氫呋喃(400ml)溶液中。在0-5℃的溫度條件下攪拌1hr，然后逐漸升溫到25-30℃并繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到10-15℃，并在30分鐘內(nèi)按份數(shù)向混合物中加入二異丙基乙胺(99.34g，0.769mol)，隨后加入1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(110.81g，0.384mol)。使反應(yīng)物在10-15℃下攪拌1hr，然后在25-30℃下繼續(xù)攪拌8hr。向其中加入甲苯(500ml)，用水(2×400ml)進(jìn)行洗滌。此后，加入檸檬酸(161.52g，0.769mol)的水(500ml)溶液，在低于60℃的減壓條件下濃縮混合物以除去大部分的溶劑。用己烷(2×250ml)洗滌得到的含水物質(zhì)，用堿調(diào)節(jié)PH＝9-10，用乙酸乙酯(2×300ml)萃取產(chǎn)物。用水(200ml)洗滌乙酸乙酯層，進(jìn)行脫氣而得到粗產(chǎn)物，以甲苯-甲醇(9.3∶0.7)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，得到提純的產(chǎn)物。
實施例9(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(采用實施例8的方法A)，(Xb，X＝Cl；X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝R1＝R2＝H；m＝1)將含有(R，S)-1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪(10g，0.0349mol)，甲苯(50ml)，4-氯-2-丁炔-1-醇(4.74g，0.0453mol)，以及二異丙基乙胺(9.02g，0.0698mol)的溶液在45-50℃下攪拌6hr。用水(20ml)停止反應(yīng)。分離有機(jī)層并用二氯甲烷(2×30ml)萃取水層。用水(20ml)洗滌有機(jī)層并將有機(jī)層濃縮得到粗產(chǎn)物，其為糖漿狀物質(zhì)。以二氯甲烷-甲醇(9.6∶0.4)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，得到提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)1.88(br，1H)，2.20-2.75(m，8H)，3.31(t，J＝1.72Hz，2H)，4.20(s，1H)，4.29(t，J＝1.63Hz，2H)，7.05-7.50(m，9H).
實施例10(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(采用實施例8的方法B)，(Xc，X＝F；X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝R1＝R2＝H；m＝1)在0-5℃的溫度條件下于30分鐘內(nèi)將含有甲磺酰氯(1.86g，16.27mmol)和四氫呋喃(5ml)的溶液滴加到處于攪拌下、含有2-丁炔-1，4-二醇(3.82g，44.3mmol)和二異丙基乙胺(6.30g，48.8mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。攪拌1hr后升溫到25-30℃并繼續(xù)攪拌1小時。在5-10℃的溫度條件下于1hr內(nèi)將得到的含有2-丁炔-1，4-二醇的甲磺酸酯的混合物滴加到處于攪拌下的(R，S)-1-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪(4.0g，14.79mol)的四氫呋喃(25ml)溶液中。反應(yīng)物在5-10℃下攪拌1hr，然后在25-30℃繼續(xù)攪拌5小時。此后，加入檸檬酸(3.2g，0.01523mol)，在低于60℃的減壓條件下濃縮混合物以除去大部分的溶劑。向殘留物中加入水(50ml)，用己烷(2×30ml)洗滌得到的含水層，用堿調(diào)節(jié)PH＝9-10，用二氯甲烷(3×30ml)萃取產(chǎn)物。用水(25ml)洗滌二氯甲烷層，進(jìn)行脫氣而得到粗產(chǎn)物，其為粘性固體。以二氯甲烷-甲醇(9.2∶0.8)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，得到提純的產(chǎn)物，其為濃稠的糖漿狀物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)1.87(b)，2.25-2.70(m，8H)，3.30(t，J＝1.83Hz，2H)，4.21(s，1H)，4.29(t，J＝1.78Hz，2H)，6.85-7.02(m，2H)，7.13-7.42(m，7H).
實施例114-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(XIVa，X＝X’＝4-F；Y＝Y(jié)’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)在-10-0℃下于2-3hrs的時間期間，向處于攪拌下的4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯酸酯(380g，0.984mol)的四氫呋喃(1900ml)溶液中滴加入DIBALH(560g，3.983mol，為20％的甲苯溶液)。滴加完畢之后，反應(yīng)物在0-10℃下繼續(xù)攪拌1hr，然后用隨后加入的乙酸乙酯(400ml)和水(800ml)停止反應(yīng)。劇烈攪拌2小時后過濾反應(yīng)物。從濾液中分離出有機(jī)層，用水(1500ml)洗滌該有機(jī)層并濃縮得到粗產(chǎn)物。
將粗產(chǎn)物置于甲苯(2000ml)中，用10％乙酸(2000ml)萃取，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)含水提取物至PH9-10，用二氯甲烷(3×1500ml)萃取該產(chǎn)物。用水(800ml)洗滌該二氯甲烷層，并將其濃縮得到糖漿狀物質(zhì)，以甲苯-甲醇(9∶1)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該糖漿狀物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)1.70(br，可用D2O替換)，2.20-2.70(M，8H)，3.00(d，J＝5.38Hz，2H)，4.12(d，J＝4.40HZ，2H)，4.21(s，1H)，5.65-5.90(m，2H)，6.85-7.05(m，4H)，7.28-7.40(m，4H).
實施例124-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(XIa，X＝X’＝4-F；Y＝Y(jié)’＝R1＝R2＝H；m＝1)在5-10℃下于3-4hrs內(nèi)向處于攪拌下的4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(135g，0.379mol)的四氫呋喃(4300ml)溶液中按照份數(shù)加入氫化鋰鋁(43.1g，1.136mol)。反應(yīng)物繼續(xù)攪拌5-6hr，然后加入乙酸乙酯(135ml)，隨后加入水(100ml)停止反應(yīng)。過濾反應(yīng)物，從濾液中分離出有機(jī)層，并濃縮得到粗產(chǎn)物。以甲苯-甲醇(9∶1)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)R(CDCl3，BPPM)1.77(br，可被D2O交換)，2.20-2.70(m，8H)，3.00(d，J＝4.91HZ，2H)，4.11(d，J＝3.71HZ，2H)，4.21(s，1H)，5.55-5.90(m，2H)，6.80-7.05(m，4H)，7.10-7.50(m，4H).
實施例13(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇，(XIb，X＝Cl；X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝R1＝R2＝H；m＝1)按照與實施例12相類似的方式將(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(3.5g，mol)轉(zhuǎn)化為(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇。獲得的粗產(chǎn)物為糖漿狀物質(zhì)，以甲苯-甲醇(9∶1)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.20-2.65(m，8H)，3.00(d，J＝4.83Hz，2H)，4.11(d，J＝3.52Hz，2H)，4.20(s，1H)，5.60-5.90(m，2H)，7.00-7.50(m，9H).
實施例14(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇，(XIc，X＝F；X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝R1＝R2＝H；m＝1)按照與實施例12相類似的方式將(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丁-2-炔-1-醇(2.13g，0.0063mol)轉(zhuǎn)化為(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇。獲得的粗產(chǎn)物為糖漿狀物質(zhì)，以二氯甲烷-甲醇(9.3∶0.7)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)1.71(br，可被D2O交換)，2.10-2.70(m，8H)，3.00(d，J＝5.23Hz，2H)，4.11(d，J＝4.20Hz，2H)，4.22(s，2H)，5.65-5.90(M，2H)，6.85-7.02(M，2H)，7.10-7.45(m，7H).
實施例154-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯酸甲基酯(XIIIa，X＝X’＝4-F；R＝CH3；Y＝Y(jié)＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)在25-30℃下于30分鐘內(nèi)將甲基-4-溴丁烯酸酯(46.56g，0.260mol)的甲苯(50ml)溶液滴加到甲苯(250ml)中含有1-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪(50g，0.173mol)和二異丙基乙胺(49.30g，0.381mol)的混合物中。攪拌8hrs后，相繼用水(2×150ml)，0.2N鹽酸(3×150ml)和水(150ml)洗滌反應(yīng)物。向處于5-10℃的有機(jī)層中加入3N鹽酸(200ml)，進(jìn)行攪拌，然后分離出含有產(chǎn)物的含水層。接下來用甲苯(200ml)洗滌含水層，用20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)至pH＝9-10，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取產(chǎn)物。用水(100ml)洗滌有機(jī)層一次，濃縮并進(jìn)行脫氣處理。用己烷(150ml)研磨殘留物并過濾出固體。用環(huán)己烷重結(jié)晶得到產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)1.63(br，1H，可被D2O交換)，2.20-2.65(m，8H)，3.13(d，J＝5.00Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.22(s，1H)，5.88-6.03(m，1H)，6.80-7.05(m，5H)，7.20-7.40(m，4H).
實施例164-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯酸甲基酯(XIIIb，X＝Cl；X’＝Y(jié)＝Y(jié)’＝R1＝R2＝R3＝R4＝H；m＝n＝1)將含有(R，S)-1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪(5g，0.0174mol)、DMF(30ml)、甲基4-溴丁烯酸酯(4.7g，0.0263mol)以及二異丙基乙胺(6.75g，0.0522mol)的溶液在27-30℃下攪拌6hrs。加水(40ml)停止反應(yīng)，用二氯甲烷(3×30ml)萃取產(chǎn)物。用水(2×30ml)洗滌有機(jī)層并濃縮得到粗產(chǎn)物，以乙酸乙酯-己烷(6.5∶3.5)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.20-2.65(m，8H)，3.14(dd，J1＝6.20Hz，J2＝1.39Hz，2H)，3.72(s，3H)，4.20(s，1H)，5.85-6.05(m，1H)，6.8-7.05(m，1H)，7.05-7.50(m，9H).
實施例174-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸二鹽酸鹽，(Ia)向處于攪拌下、在60-65℃下預(yù)熱1hr的處于氮氣氛圍中，無水叔丁醇(776ml)中的4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇(97.0g，0.271mol)和叔丁氧基鉀(54.7g，0.487mol)的溶液中加入干燥氯乙酸鈉(63g，0.541mol)。反應(yīng)物質(zhì)回流5hrs。在低于60℃的減壓條件下濃縮混合物直至叔丁醇完全除去。將殘余物置于水(800ml)中并用乙酸乙酯(2×500ml)洗滌。然后將水溶液酸化至Ph5-6，用二氯甲烷(3×500ml)萃取。用水(300ml)洗滌二氯甲烷層，并濃縮得到粗產(chǎn)物，以甲苯-甲醇(4∶1)作為流動相通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.40-2.80(m，4H)，2.80-3.20(m，4H)，3.65(d，J＝7.51Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.19(d，J＝4.51Hz，2H)，4.32(s，1H)，5.00-5.30(m，1H)，5.30-6.10(m，1H)，6.80-7.05(m，4H)，7.00-7.50(m，4H)將4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(83.8g，0.201mol)和水(335ml)的懸浮液在攪拌條件下用6N鹽酸于25-30℃酸化至pH1-2，過濾溶液，在低于50℃的減壓條件下進(jìn)行濃縮(直至溶液體積約為170ml)，凍干得到二鹽酸鹽。
實施例18(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸二鹽酸鹽，(Ib，(R，S))按照與實施例17相類似的方式將(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇(100.0g，0.28mol)轉(zhuǎn)化為(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸。獲得的粗產(chǎn)物為泡沫狀固體，以甲苯-甲醇(4∶1)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.40-2.75(m，4H)，2.75-3.20(m，4H)，3.62(d，J＝7.43Hz，2H)，3.95(s，2H)，4.17(d，J＝4.9Hz，2H)，4.28(s，1H)，5.50-5.80(m，1H)，5.80-6.1(m，1H)，6.95-7.40(m，9H)，8.98(br，可被D2O交換)按照實施例17的方法可將其轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例19[4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-(Z)-丁-2-烯氧基]乙酸二鹽酸鹽，(Ic)按照與實施例17相類似的方式將4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-(Z)-丁-2-烯-1-醇(2.1g，0.0065mol)轉(zhuǎn)化為[4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-(Z)-丁-2-烯氧基]乙酸。獲得的粗產(chǎn)物為泡沫狀固體，以甲苯-甲醇(8.5∶1.5)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.40-2.85(M，4H)，2.85-3.20(m，4H)，3.68(d，J＝7.53HZ，2H)，3.96(s，2H)，4.18(d，J＝4.60HZ，2H)，4.33(s，1H)，5.50-5.80(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，7.00-7.50(m，10H)按照實施例17的方法將其轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例20{4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸二鹽酸鹽，(Id)按照與實施例17相類似的方式將4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇(6.2g，0.0157mol)轉(zhuǎn)化為{4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸。獲得的粗產(chǎn)物為泡沫狀固體，以甲苯-甲醇(4∶1)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化該粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.20-2.75(m，4H)，2.75-3.20(m，4H)，3.57(d，J＝6.07Hz，2H)，3.96(s，2H)，4.17(d，J＝3.90Hz，2H)，4.99(s，1H)，5.50-6.10(m，2H)，6.45-7.0(m，4H)，7.20-7.65(m，2H)，9.87(br)將產(chǎn)物置于乙酸乙酯(12ml)中，用乙酸乙酯中的無水HCl酸化至pH1.0-2.0，濃縮并脫氣得到二鹽酸鹽。
實施例21{4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸二鹽酸鹽，(Ie)按照與實施例17相類似的方式將4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯-1-醇，(2.26g，mol)轉(zhuǎn)化為{4-[4-[二-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸。以甲苯-甲醇(4∶1)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.50-2.80(m，4H)，2.80-3.20(m，4H)，3.60(d，J＝7.38Hz，2H)，3.94(s，2H)，4.20(d，J＝4.08Hz，2H)，4.31(s，1H)，5.23(br，可被D2O交換)，5.50-5.80(m，1H)，5.80-6.10(m，1H)，7.10-7.40(m，8H).
按照實施例17的方法將其轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例22{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸甲基酯二鹽酸鹽，(If)向處于攪拌下、溶于甲醇(560ml)中的{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(35g，0.084mol)的溶液中加入乙酸乙酯中的干燥HCl溶液直至pH為1-2。將溶液回流約2hrs，冷卻到25-30℃，并攪拌4hrs。過濾結(jié)晶的固體，用乙酸乙酯(2×5ml)洗滌并在烤箱中于60-65℃下干燥，得到產(chǎn)物。
1H-NMR(D2O，δPPM)3.20-3.60(m，8H)，3.64(s，3H)，3.94(d，J＝7.66Hz，2H)，4.00-4.20(m，4H)，5.31(s，1H)，5.50-5.78(m，1H)，5.90-6.20(m，1H)，6.85-7.15(m，4H)，7.30-7.60(m，4H).
實施例23{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸乙基酯二鹽酸鹽，(Ig)
向處于攪拌下、溶于乙醇(20ml)中的{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(1.0g，0.0024mol)的溶液中加入無水的乙醇中的HCl直至pH為1-2。將溶液回流約2hrs，冷卻到25-30℃，并攪拌4hrs。過濾結(jié)晶的固體，用乙醇(2×5ml)洗滌并在烤箱中于60-65℃下干燥，得到產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)1.28(t，J＝7.10Hz，3H)，2.70-4.30(m，17H)，5.70-6.20(m，2H)，7.10(t，J＝8.62Hz，4H)，7.40-7.80(m，4H).
實施例24{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸異丙基酯二鹽酸鹽，(Ih)向處于攪拌下、溶于異丙基醇(20ml)中的{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(1.0g，0.0024mol)的溶液中加入異丙基醇中的無水HCl直至pH為1-2。將溶液回流約2hrs，冷卻到25-30℃，并攪拌4hrs。過濾結(jié)晶的固體，用異丙基醇(2×5ml)洗滌并在烤箱中于60-65℃下干燥，得到產(chǎn)物0.968g(收率75.85％)。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)1.23(d，J＝5.25Hz，6H)，2.60-3.70(m，8H)，3.70-4.40(m，7H)，4.80-5.20(m，1H)，5.60-5.90(m，1H)，5.90-6.10(m，1H)，7.16(t，J＝8.56Hz，4H)，7.40-7.90(m，4H).
實施例25(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸異丙基酯二鹽酸鹽，(Ii)按照類似于實施例24的方式，采用(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸進(jìn)行制備。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)1.26(d，J＝6.26Hz，6H)，2.80-3.70(m，8H)，3.80-4.15(m，3H)，4.21(d，J＝5.57Hz，4H)，4.90-5.15(m，1H)，5.70-5.95(m，1H)，5.95-6.15(m，1H)，7.10-7.90(m，9H).
實施例26(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸甲基酯二鹽酸鹽，(Ij)向處于攪拌下、溶于甲醇(20ml)中的(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸(1g，0.0024mol)的溶液中加入乙酸乙酯中的無水HCl直至pH為1-2。將溶液回流約2hrs，冷卻到25-30℃，加入無水二乙醚直到出現(xiàn)輕微的渾濁，并攪拌4hrs。過濾結(jié)晶的固體，用二乙醚(2×5ml)洗滌并在烤箱中于60-65℃下干燥，得到產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)3.10-3.90(m，8H)，3.73(s，3H)，3.90-4.30(m，7H)，5.70-6.00(m，1H)，6.00-6.20(m，1H)，7.10-7.50(m，5H)，7.50-8.00(m，4H).
實施例27(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸乙基酯二鹽酸鹽，(Ik)按照類似于實施例25的方式，采用(R，S)-{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸進(jìn)行制備而獲得產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6，δPPM)1.27(t，J＝7.12Hz，3H)，3.10-3.90(m，8H)，3.90-4.30(m，9H)，5.75-5.95(m，1H)，5.95-6.15(m，1H)，7.10-7.50(m，5H)，7.50-8.00(m，4H).
實施例28{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯甲氧基}乙酸二鹽酸鹽，(IIa)按照類似于實施例17的方式，將{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇(5.0g，0.0122mol)轉(zhuǎn)化為{2-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯甲氧基}乙酸。以甲苯-甲醇(8.5∶1.5)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物，其為白色泡沫狀固體。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.40-2.75(m，4H)，2.75-3.20(m，4H)，4.06(s，2H)，4.10(s，2H)，4.28(s，1H)，4.58(s，2H)，6.70-7.10(m，4H)，7.10-7.50(m，8H).
將產(chǎn)物置于乙酸乙酯(12ml)中，用乙酸乙酯中的無水HCl溶液酸化至pHl.0-2.0，濃縮并脫氣得到二鹽酸鹽，其為白色固體。
實施例29(R，S){2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯甲氧基}乙酸二鹽酸鹽，(IIb)按照類似于實施例17的方式，將{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯基}甲醇(4.0g，9.83mmol)轉(zhuǎn)化為{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基甲基}苯甲氧基}乙酸。以甲苯-甲醇(8.5∶1.5)作為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化呈米色泡沫狀固體的粗產(chǎn)物，獲得提純的產(chǎn)物，其為白色泡沫狀固體。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.40-2.80(m，4H)，2.80-3.20(m，4H)，4.06(s，2H)，4.14(s，2H)，4.28(s，1H)，4.58(s，2H)，7.00-7.50(m，13H).
采用乙酸乙酯中的無水HCl溶液按照實施例28的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例30{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸二鹽酸鹽，(IIIa)向處于攪拌下、于60-65℃預(yù)熱1hr且處于氮氣氛圍中的，含有溶于無水叔丁醇(2000ml)中的4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(247.0g，0.689mol)和叔丁氧基鉀(139.2g，1.240mol)的溶液中加入干燥氯乙酸鈉(160.5g，1.378mol)。然后使反應(yīng)物質(zhì)回流5hrs。在低于60℃的減壓條件下濃縮混合物直至叔丁醇完全除去。將殘余物置于水(1500ml)中并用乙酸乙酯(2×1500ml)洗滌。然后將水溶液酸化至Ph5-6，用二氯甲烷(2×750ml)萃取。用水(300ml)洗滌二氯甲烷層，并濃縮得到呈泡沫固體狀的粗產(chǎn)物。以甲苯-甲醇(4∶1)作為流動相通過硅膠閃柱色譜法純化粗產(chǎn)物。按照實施例17的方法將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
1H-NMR(D2O，δPPM)3.20-3.70(m，8H)，3.82(d，J＝6.79Hz，2H)，3.93-4.05(m，4H)，5.35(s，1H)，5.65-5.80(m，1H)，5.97-6.12(m，1H)，6.80-7.00(m，4H)，7.36-7.50(m，4H).
實施例31(R，S)-{4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸二鹽酸鹽，(IIIb)按照實施例30的方法將(R，S)-4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(1.9g，0.0053mol)轉(zhuǎn)化為(R，S)-{4-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸。所得的粗產(chǎn)物為泡沫狀固體，以甲苯-甲醇(8∶2)作為流動相通過硅膠閃柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.40-2.75(m，4H)，2.75-3.20(m，4H)，3.30-3.50(m，2H)，3.93(s，2H)，4.00-4.15(m，2H)，4.26(s，1H)，5.70-6.00(m，2H)，6.82(br)，7.00-7.50(m，9H)按照實施例17的方法將其轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
實施例32(R，S)-{4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸二鹽酸鹽，(IIIc)按照實施例30的方法將(R，S)-4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯-1-醇(0.7g，2.06mmol)轉(zhuǎn)化為(R，S)-{4-{4-[(4-氟苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸。所得的粗產(chǎn)物(0.77g)以甲苯-甲醇(3∶2)為流動相，通過硅膠閃柱色譜法純化得到提純的產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3，δPPM)2.40-3.20(m，8H)，3.20-3.50(m，2H)，3.92(s，2H)，4.00-4.15(m，2H)，4.26(s，1H)，5.65-5.95(m，2H)，6.80-7.03(m，2H)，7.07-7.50(m，7H)，10.70(br，可替換).
按照實施例17的方法將其轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
采用分離出的豚鼠回腸功能試驗測定IC50從Dunken Hartley豚鼠腸系膜附件分離出的回盲腸上立即切出長約10cm的回腸匯合處的末端片斷，并放置到組成為NaCl 137.0mM、KCl2.7mM、CaCl2 1.05mM、NaHCO3 11.9mM、NaH2PO4 0.42Mm和葡萄糖5.6mM的Tyrode溶液中，保存于35℃下。
用Tyrode輕輕洗凈回腸的內(nèi)腔，以除去顆粒物質(zhì)，而并不影響到組織粘膜層。將回腸切成1.5-2.0cm長的片并放置到容積為20ml的器官浴中，該器官浴的一端與組織儲存器相連，而另一端通過棉線與傳感器連接。在每個實驗開始之前，預(yù)先對系統(tǒng)進(jìn)行校準(zhǔn)。在0.5-0.75g的靜止張力下保存組織。連續(xù)向浴液中鼓入95％ O2和5％ CO2構(gòu)成的氣泡，并保持溫度為35℃。在最初的30分鐘平衡時間之后，記錄基線并開始記錄采用亞最大劑量的組胺(7.2×10-7M)的非累計性響應(yīng)，直至響應(yīng)發(fā)生重現(xiàn)。在15分鐘的穩(wěn)定培養(yǎng)時間之后，對縮減至不含該典型劑量的組胺(僅有溶媒)和存在至少三種不同濃度的測試化合物的情況進(jìn)行記錄。用測試化合物的各個濃度導(dǎo)致的抑制百分比對測試化合物的摩爾濃度的對數(shù)值進(jìn)行作圖，以確定IC50值。
表1采用通式I的化合物的鹽酸鹽對其活性進(jìn)行測試

權(quán)利要求
1.通式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽 通式I其中X，Y，X’和Y’選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、烷氧基和鹵代烷基；R1，R2，R3和R4選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、雜芳基或芳烷基、含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，和具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈順式或反式構(gòu)型，而R3和R4任選與它們所連接的碳原子一起形成飽和的單環(huán)、芳基或取代的芳基、或含有一個或多個選自N、S或O的雜原子，且含有3到6個環(huán)原子的雜芳基或取代的雜芳基，條件是當(dāng)R3和R4不一起形成環(huán)的一部分時，它們可能以E或Z構(gòu)型存在；R5為(CH2)n-O-CH2-CO-Z，其中n為1至6；Z選自O(shè)H，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)-N(R)R’和 其中的R和R’選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、雜芳基或芳烷基、含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2-6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B選自-(CH2)n-(n為1至6)和-(CH2)x-D-(CH2)y，其中D為O，NR，S或SO2，x和y獨立地為1至6，且m選自1至6。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X，Y，X’和Y’選自氫、氯和氟；R1和R2為氫；R3和R4為以E或Z構(gòu)型存在的氫，或為Z構(gòu)型時，R3和R4任選與它們所連接的碳原子一起形成苯環(huán)；以及R5為CH2-O-CH2-CO-Z，其中Z選自O(shè)H或OR，其中R可選自甲基、乙基和異丙基；且m為1。
3.{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.[4-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-(Z)-丁-2-烯氧基]乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.{4-{4-[二-(2，4-二氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.{4-{4-[二-(4-氯苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸甲基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸乙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.{4-{4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基}-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸異丙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸異丙基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸甲基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(Z)-丁-2-烯氧基}乙酸乙酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.{2-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基]苯甲氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.{2-{4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基甲基]-苯甲氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.{4-[4-[二-(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1-基]-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.{4-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18.{4-[4-[(4-氟苯基)苯基甲基]-哌嗪-1-基]-(E)-丁-2-烯氧基}乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-18中任意一項的通式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
通式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X，Y，X’和Y’選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、烷氧基和鹵代烷基；R1，R2，R3和R4選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)、芳基、雜芳基或芳烷基、含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2－6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基，其中哌嗪基部分上的取代基R1和R2相互呈順式或反式，而R3和R4任選與它們所連接的碳原子一起形成飽和的單環(huán)、芳基或取代的芳基、含有一個或多個選自N、S或O的雜原子，且含有3到6個環(huán)原子的雜芳基或取代的雜芳基；條件是當(dāng)R3和R4一起不形成環(huán)的一部分時，它們可能以E或Z構(gòu)型存在；R5為(CH2)n－O－CH2－CO－Z，其中n為1至6；Z選自O(shè)H，OR，NRR’，N(OR)R’，N(R)－N(R)R’，其中的R和R’選自氫、取代或未取代的烷基(直鏈、支鏈或環(huán)狀)，芳基，雜芳基或芳烷基，含有一個或多個雜原子(即N，S，O)的雜環(huán)，具有2－6個碳原子的取代或未取代的烯基或炔基；以及B選自－(CH2)n－(n為1至6)和－(CH2)x－D－(CH2)y，其中D為O，NR，S或SO2，x和y獨立地為1至6，且m選自1至6。
文檔編號C07D295/145GK1649856SQ03809564
公開日2005年8月3日 申請日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月27日
發(fā)明者阿賈伊·索漢拉·邁扎, 赫曼特·阿什溫?！炭ㄊ? 特里納扎·拉奧·希圖里, 拉賈馬納爾·泰納提 申請人:太陽醫(yī)藥工業(yè)有限公司