專利名稱：噠嗪酮化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及噠嗪酮化合物。
背景技術：
磷酸二酯酶(PDEs)是由21個基因編碼的酶超家族，其依據(jù)結構和功能特性細分為11個不同的家族。這些酶使普遍存在的細胞內第二信使、環(huán)腺苷單磷酸(CAMP)和環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)代謝性失活；PDh選擇性催化3 ‘-酯鍵的水解，形成失活的5 ‘-單磷酸?；诘孜锾禺愋?，PDE家族可再分為3個組群i)cAMP-PDEs(PDE4、PDE7、PDE8) ；ii) cGMP-PDEs (PDE5、PDE6 和 PDE9)；以及 iii)雙底物 PDEs (PDE1、PDE2、PDE3、PDE10 和 PDE11)。cAMP和cGMP涉及幾乎每個生理過程的調控，例如前發(fā)炎介質的產生和作用、離子通道功能、肌肉松弛、學習和記憶形成、分化、細胞凋亡、脂質合成、糖原分解和葡糖異生。尤其是，在神經元中，第二信使在突觸傳遞的調控和神經元的分化和存活上扮演重要的角色 (Nat. Rev. Drug Discov. 2006，第 5 卷660-670)。cAMP 和 cGMP 對這些過程的調控伴隨有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)的活化，其后續(xù)會磷酸化各種底物，包括調控各種生理過程的轉錄因子、離子通道和受體。細胞內cAMP和cGMP的濃度似乎是通過腺苷酸環(huán)化酶和鳥苷酸環(huán)化酶響應于細胞外信號傳遞的調控和它們通過PDh的降解而隨時間、空間及功能而有所區(qū)分(Circ. Res. 2007, vol. 100(7) :950-966)。PDh提供了在細胞內降解環(huán)狀核苷酸cAMP和cGMP的唯一方法，因此PDh在環(huán)狀核苷酸信號傳遞上扮演必要的角色。所以，PDEs可作為許多治療藥物的潛力目標。磷酸二酯酶IOA(PDElOA)于1999年由3個獨立的團體發(fā)現(xiàn)(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999，第 96 卷:8991-8996, J. Biol. Chem. 1999，第 274 卷18438-18445，Gene 1999，第234卷109-117)。表達研究顯示，在所有已知的PDE家族中，PDElOA的分布最有限；PDElOA mRNA僅在腦和睪丸中有高度表達(Eur. J. Biochem. 1999，第266卷1118-1127， J. Biol. Chem. 1999，第 274 卷18438-18445)。在腦中，PDE10A 的 mRNA 和蛋白質高度富集于紋狀體的中型多棘神經元(MSNs) (Eur. J. Biochem. 1999，第 266 卷:1118-1127, Brain Res. 2003，第985卷113-1 )。MSNs分為兩類表達負責直接(紋狀體黑質)通路的D1S 巴胺受體的MSN和表達負責間接(紋狀體蒼白球)通路的D2多巴胺受體的MSN。直接通路的功能為計劃和執(zhí)行，而間接通路則是作為行為活化的制動器。由于PDE10A在兩種MSNs 中均有表達，因此PDE10A抑制劑可活化這兩條通路?，F(xiàn)有藥品，D2或D2/5-HT2A拮抗劑，的抗精神病功效主要來自對紋狀體中的間接通路的活化。由于PDE10A抑制劑可活化該通路， 這提示PDE10A抑制劑有作為抗精神病藥物的潛力。&拮抗劑在腦中產生的過度&受體拮抗作用會引起錐體束外副作用和高催乳激素血癥。但是，PDE10A在腦中的表達受限于這些紋狀體通路，從而與現(xiàn)有的D2拮抗劑相比，預期PDE10A抑制劑引起副作用會較弱。至于高催乳激素血癥，由于在腦下垂體中缺乏A受體拮抗作用，因此PDE10A抑制劑并不會造成催乳激素提高。再者，直接通路中存在的PDE10A可能將使PDE10A抑制作用具有一些優(yōu)于現(xiàn)有D2拮抗劑的益處；所述直接通路被認為可促進所希望的作用，并且通過PDE10A活化該通路可抵消因過度D2受體拮抗作用所引起的錐體束外癥狀。此外，活化該通路可能會增進紋
14狀體-丘腦傳出、促進程序策略的執(zhí)行。另外，與現(xiàn)有抗精神病藥相比，増加第二信使水平 而不阻礙多巴胺和/或其它神經遞質受體，也可提供具有較少副作用(例如高催乳激素血 癥和體重増加)的治療優(yōu)勢。PDElOA在腦中的獨特分布和功能顯示PDElOA是神經及精神 疾病治療，特別是精神疾病如精神分裂癥的重要新靶點。W02006/072828的說明書中公開了作為磷酸ニ酯酶び腿)10抑制劑的如下式所示 的化合物
權利要求
1.式(I)化合物或其鹽
2.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中 R2表示鹵素原子、羥基、可被取代的C1,烷基、或可被取代的C1,烷氧基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R2表示可被選自鹵素原子、C1,烷氧基和C3_7環(huán)烷基的一個或多個取代基取代的C1,烷氧基。
4.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R2表示C1-10烷氧基。
5.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R1表示可被選自鹵素原子、可被取代的C1,烷基和可被取代的C1,烷氧基的1至5個取代基取代的苯基。
6.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R1表示可被選自鹵素原子、C1,烷基和C1,烷氧基的1至5個取代基取代的苯基。
7.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R1表示可被1至5個鹵素原子取代的苯基。
8.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R3表示氫原子、或可被取代的C1,烷氧基。
9.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R3表示氫原子、或C1,烷氧基。
10.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R3表示氫原子。
11.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)A表示可被選自下列的1至5個取代基取代的苯環(huán) (1)鹵素原子， ⑵可被取代的C1,烷基，(3)可被取代的C1,烷氧基，(4)可被取代的含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)(5)可被取代的C1,烷基磺?；?，(6)可被取代的C3_7環(huán)烷基，(7)氰基，(8)可被取代的氨基甲?；?9)可被取代的C1,烷基磺?；趸?，(10)可被取代的C3_7環(huán)烷基-C2_6炔基，(11)可被取代的四氫吡喃基，(12)可被取代的二氫吡喃基，(13)可被取代的單-(C1,烷基-羰基)-氨基，(14)可被取代的C1,烷氧基-羰基，(15)可被取代的C1,烷基亞磺?；?，和(16)可被取代的C1,烷基硫基。
12.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)A表示可被選自下列的1至5個取代基取代的苯環(huán)(1)鹵素原子，(2)可被取代的C1,烷基，(3)可被取代的C1,烷氧基，(4)C3_7環(huán)烷基，(5)鹵代C1,烷基磺酰基氧基，(6)C3_7環(huán)烷基_C2_6炔基，和(7)含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，其可被選自鹵素原子、羥基、氧代基、C1,烷氧基-羰基、可被取代的C1,烷氧基、和可被取代的C1, 烷基的一個或多個取代基取代。
13.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)A表示可被選自下列的1至5個取代基取代的苯環(huán)(1)鹵素原子，(2)可被1至3個鹵素原子取代的C1,烷基，(3)可被1至3個鹵素原子取代的C1,烷氧基，(4)C3_7環(huán)烷基，(5)鹵代C1,烷基磺?；趸?，(6)C3_7環(huán)烷基_C2_6炔基，和(7)含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，其可被選自鹵素原子、羥基、氧代基、C1,烷氧基-羰基、可被鹵素取代的C1,烷氧基、和可被鹵素取代的C1,烷基的1至4個取代基取代。
14.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)A表示被下列基團取代的苯環(huán)(1)(i) 1或2個鹵素原子，或者(ii) 1個C1,烷氧基，和(2)—個含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，其可被選自鹵素原子、羥基、氧代基、C1,烷氧基-羰基、可被鹵素取代的C1,烷氧基、和可被鹵素取代的C1,烷基的1至4個取代基取代。
15.根據(jù)權利要求14的化合物或其鹽，其中所述含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基表示嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、二氫吡唑基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、睡唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
16.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)B表示咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、三唑環(huán)或四唑環(huán)，它們各自可被選自鹵素原子、和可被鹵素取代的 C1,烷基的1至3個取代基進一步的取代。
17.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)B表示可被選自鹵素原子、和可被鹵素取代的C1,烷基的1至3個取代基進一步取代的吡唑環(huán)。
18.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中環(huán)B表示吡唑環(huán)。
19.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R1表示可被選自鹵素原子、可被取代的C1,烷基和可被取代的C1,烷氧基的1至5個取代基取代的苯基， R2表示鹵素原子、羥基、可被取代的C1,烷基、或可被取代的C1,烷氧基， R3表示氫原子、或可被取代的C1,烷氧基， 環(huán)A表示可被選自下列的1至5個取代基取代的苯環(huán)(1)鹵素原子，(2)可被取代的C1,烷基，(3)可被取代的C1,烷氧基，(4)可被取代的含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，(5)可被取代的C1,烷基磺?；?，(6)可被取代的C3_7環(huán)烷基，(7)氰基，(8)可被取代的氨基甲?；?，(9)可被取代的C1,烷基磺?；趸?，(10)可被取代的C3_7環(huán)烷基-C2_6炔基，(11)可被取代的四氫吡喃基，(12)可被取代的二氫吡喃基，(13)可被取代的單-(C1,烷基-羰基)-氨基，(14)可被取代的C1,烷氧基-羰基，(15)可被取代的C1,烷基亞磺?；?16)可被取代的C1,烷基硫基，和環(huán)B表示咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、三唑環(huán)或四唑環(huán)，它們各自可被選自鹵素原子、和可被鹵素取代的 C1,烷基的1至3個取代基進一步的取代。
20.根據(jù)權利要求19的化合物或其鹽，其中環(huán)A表示可被選自下列的1至5個取代基取代的苯環(huán)(1)鹵素原子，(2)可被取代的C1,烷基，(3)可被取代的C1,烷氧基，(4)C3_7環(huán)烷基，(5)鹵代C1,烷基磺酰基氧基，(6)C3_7環(huán)烷基_C2_6炔基，和(7)含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，其可被選自鹵素原子、羥基、氧代基、C1,烷氧基-羰基、可被取代的C1,烷氧基、和可被取代的C1, 烷基的一個或多個取代基取代。
21.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R1表示可被選自鹵素原子、C1,烷基和C1,烷氧基的1至5個取代基取代的苯基， R2表示可被選自鹵素原子、C1,烷氧基和C3_7環(huán)烷基的一個或多個取代基取代的C1,烷氧基， R3表示氫原子、或C1,烷氧基， 環(huán)A表示可被選自下列的1至5個取代基取代的苯環(huán) (1)鹵素原子，(2)可被1至3個鹵素原子取代的C1,烷基，(3)可被1至3個鹵素原子取代的C1,烷氧基，(4)C3_7環(huán)烷基，(5)鹵代C1,烷基磺?；趸?，(6)C3_7環(huán)烷基_C2_6炔基，和(7)含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，其可被選自鹵素原子、羥基、氧代基、C1,烷氧基-羰基、可被鹵素取代的C1,烷氧基、和可被鹵素取代的C1,烷基的1至4個取代基取代。環(huán)B表示可被選自鹵素原子、和可被鹵素取代的C1,烷基的1至3個取代基進一步取代的吡唑環(huán)。
22.根據(jù)權利要求2的化合物或其鹽，其中 R1表示可被1至5個鹵素原子取代的苯基， R2表示 Il-IO 烷氧基， R3表示氫原子， 環(huán)A表示被下列基團取代的苯環(huán)(1)(i) 1或2個鹵素原子，或者(ii) 1個C1,烷氧基，和(2)—個含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，其可被選自鹵素原子、羥基、氧代基、C1,烷氧基-羰基、可被鹵素取代的C1,烷氧基、和可被鹵素取代的C1,烷基的1至4個取代基取代，環(huán)B表示吡唑環(huán)。
23.據(jù)權利要求22的化合物或其鹽，其中所述含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基表示嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、二氫吡唑基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
24.根據(jù)權利要求1的化合物或其鹽，其中 R1表示可被取代的芳香基， 環(huán)A表示被下列基團取代的芳香環(huán) (a)選自下列的一個取代基(1)可被取代的C3_7環(huán)烷基，和(2)可被取代的含有選自氮原子、硫原子和氧原子的1至5個雜原子的4-至6-元雜環(huán)基，以及(b) 一個或多個另外的取代基。
25.根據(jù)權利要求M的化合物或其鹽，其中R1表示可被取代的苯基， R2表示氫原子、鹵素原子、羥基、可被取代的C1,烷基、或可被取代的C1,烷氧基， R3表示氫原子、或可被取代的C1,烷氧基， 環(huán)A表示被選自下列的一個取代基取代的苯環(huán)(1)可被取代的C3_7環(huán)烷基，(2)可被取代的二氫吡喃基，(3)可被取代的四氫吡喃基，和(4)可被取代的含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)并且可被另外的取代基取代；和環(huán)B表示咪唑環(huán)、批唑環(huán)、三唑環(huán)、四唑環(huán)、異噁唑環(huán)、1，3-噁唑環(huán)、呋喃環(huán)、或噻吩環(huán)，它們各自可被取代。
26.根據(jù)權利要求25的化合物或其鹽，其中所述含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基表示嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、二氫吡唑基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑基、咪唑烷基、異噁唑基、吡啶基、哌嗪基、或噻唑基。
27.根據(jù)權利要求M的化合物或其鹽，其中所述另外的取代基是選自下列的1至4個取代基(1)鹵素原子，(2)氧代基，(3)羥基，(4)可被取代的C1,烷基，(5)可被取代的C1,烷氧基， (B)C1^10烷基磺?；?7)嗎啉-4-基磺?；?，(8)氰基，(9)氨基甲酰基，(10)鹵代C1,烷基磺?；趸?，(11)C3_7環(huán)烷基_C2_6炔基，(12)二 -Ch0燒基-氨基，(13)單-(C1,烷基-羰基)-氨基， (H)C1,烷氧基-羰基，(15)苯氧基， (Ie)C1,烷基亞磺酰基，(17)二-C1,烷基-氨基，(18)苯并咪唑-2-基氧基，和(19)苯并咪唑-2-基磺?；?。
28.權利要求M的化合物或其鹽，其中 R1表示可被1至5個鹵素原子取代的苯基， R2表示氫原子或C1,烷氧基， R3表示氫原子， 環(huán)A表示苯環(huán)，其可被一個含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基取代，該雜環(huán)可被選自鹵素原子、羥基、氧代基、鹵代C1,烷氧基、Ci,烷氧基-羰基、和可被鹵素取代的C1,烷基的1至4個取代基取代，并且其還可被1或2個選自鹵素原子和C1,烷氧基的取代基進一步取代，和環(huán)B表示吡唑環(huán)。
29.權利要求觀的化合物或其鹽，其中所述含有0或1個氧原子、和1至3個氮原子作為雜原子的4-至6-元雜環(huán)基表示嗎啉基、吡咯基、二氫吡咯基、吡唑基、二氫吡唑基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑基或咪唑烷基。
30.1-[2-氟-4-(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)苯基]_5_甲氧基-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
31.1-[2-氟-4- (2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
32.1-[4-(3,4- 二氟-IH-吡咯-1-基)_2_氟苯基]_5_甲氧基-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
33.1-[2-氟-4-(1Η-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基) 噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
34.1-[4-(4-氯-IH-吡唑-1-基)-2-氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
35.1-[2-氟-4- (2-氧代-1，3- _唑烷-3-基)苯基]_5_甲氧基-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
36.3-[1-氟苯基)-IH-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
37.3-[1-(3-氯苯基)-IH-吡唑-5-基]-1-[2-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
38.1-[4-(4,4- 二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2_氟苯基]_5_甲氧基-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
39.1-[4- (5，5- 二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)~2~氟苯基]-5-甲氧基-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基)噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
40.5-甲氧基-l-[2-甲氧基-4-(1Η-吡唑-1-基)苯基]-3-(1-苯基-IH-吡唑-5-基) 噠嗪-4 (IH)-酮、或其鹽。
41.根據(jù)權利要求1所述化合物或其鹽的前藥。
42.一種藥物，其包括根據(jù)權利要求1的所述化合物或其鹽或其前藥。
43.其中 R1表示取代基，R2表示氫原子、或取代基， R3表示氫原子、或取代基， 環(huán)A表示可被取代的芳香環(huán)，和環(huán)B表示可被取代的5-元雜芳香環(huán)。
44.根據(jù)權利要求43的藥物，其是磷酸二酯酶IOA的抑制劑。
45.根據(jù)權利要求43的藥物，其是用于預防或治療精神分裂癥的藥物。
46.一種預防或治療精神分裂癥的方法，其包括向哺乳動物給予有效量的式(Itl)的化合物、或其鹽、或其前藥
47.式(Itl)的化合物、或其鹽、或其前藥用作藥物的用途
48.式(Itl)的化合物、或其鹽、或其前藥在制造預防或治療精神分裂癥的藥物中的用途
全文摘要
本發(fā)明提供了具有PDE抑制效果的化合物，其適用于作為預防或治療精神分裂癥等的藥物。式(I0)的化合物，或其鹽其中R1表示取代基；R2表示氫原子或取代基；R3表示氫原子或取代基；環(huán)A表示可被取代的芳香環(huán)；和環(huán)B表示可被取代的5-元雜芳香環(huán)。
文檔編號A01N43/58GK102365020SQ201080014965
公開日2012年2月29日 申請日期2010年2月4日 優(yōu)先權日2009年2月5日
發(fā)明者J.F.奎因, 伏見真, 吉川真人, 國友潤, 河田彰, 谷口孝彥, 近藤光代 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社