噠嗪酮-酰胺衍生物的制作方法
【專利說明】噠嗪酮-酰胺衍生物
[0001] 本發(fā)明提供作為IRAK抑制劑的式（I)的噠嗪酮-酰胺衍生物和它們在癌癥及與 IRAK過表達有關(guān)的其它疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎的治療中 的用途。
[0002]背景： 激酶催化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、核苷和其它細胞代謝物的磷酸化并在真核細胞生理學(xué)的所 有方面中發(fā)揮關(guān)鍵作用。蛋白激酶和脂質(zhì)激酶尤其參與響應(yīng)細胞外介體或刺激(如生長因 子、細胞因子或趨化因子)控制細胞的活化、生長、分化和存活的信號傳導(dǎo)事件。蛋白激酶通 常分成兩類：優(yōu)先將酪氨酸殘基磷酸化的那些和優(yōu)先將絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的 那些。
[0003] 激酶是用于開發(fā)抗炎藥的重要治療祀點（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21，1-8)，例如參與獲得性和先天性免疫應(yīng)答的編制（orchestration)的激 酶。特別有意義的激酶靶點是IRAK家族的成員。
[0004] 白細胞介素-1受體相關(guān)激酶（IRAKs)關(guān)鍵性地參與控制炎癥的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo) 網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)（Ringwood和Li，2008. Cytokine 42，1-7)。IRAKs在許多細胞類型中表達 并可介導(dǎo)來自各種細胞受體，包括tol 1樣受體（TLRs)的信號。IRAK4被認為是在白細胞介 素-1 (IL-1)受體和除TLR3外的所有toll樣受體（TLRs)下游激活的初始蛋白激酶并通過 IRAKI的快速激活和IRAK2的較慢激活引發(fā)先天免疫系統(tǒng)中的信號傳導(dǎo)。首先通過與IL-1 1型受體共免疫沉淀的IL-1依賴性激酶活性的生物化學(xué)提純識別出IRAKI (Cao等人， 1996. Science 271 (5252): 1128-31)。通過與IRAKI同源的序列的人表達序列標簽（EST) 數(shù)據(jù)庫的研宄檢索識別出IRAK2 (Muzio等人，1997. Science 278(5343): 1612-5)。使 用編碼與IRAKI具有顯著同源性的多肽的鼠EST序列篩選人植物血凝素活化的外周血白細 胞（PBL)cDNA 庫以識別出 IRAK3(也稱作 IRAKM)(Wesche 等人，1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10)。通過對通用cDNA庫的IRAK類序列和PCR的數(shù)據(jù)庫研宄檢索識別出 IRAK4 (Li 等人，2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (8): 5567-5572)。
[0005] 表達IRAK4的無催化活性突變體而非野生型激酶的小鼠完全抵抗由幾種TLR激動 劑引起的敗血性休克并且它們對IL-1的響應(yīng)受損。由于基因缺陷而缺乏IRAK4活性的兒 童被化膿菌反復(fù)感染。IRAK-依賴性TLRs和IL-IRs看起來對兒童抵抗一些化膿菌的免疫 力極其重要，但在成年人對大多數(shù)感染的保護性免疫方面起到多余的作用。因此IRAK4抑 制劑可能可用于治療成年人的慢性炎性疾病而不會使他們太易受細菌和病毒感染（Cohen， 2009. Current Opinion in Cell Biology 21，1-8)。已經(jīng)開發(fā)出強效的 IRAK4 抑制劑 (Buckley 等人，2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12) :3656-60)。IRAKI 對 TLR7 介導(dǎo)和 TLR9介導(dǎo)的IRF7活化和干擾素-a (IFN-a )的生成必不可少，表明IRAKI抑制劑可能可 用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)。IRAK2在IRAK4下游活化并在促炎細胞因子生成中發(fā)揮 作用。因此IRAK2抑制劑可能可用于炎性疾病。
[0006] 發(fā)明概沭： 根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供式（I)的化合物。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供適用于治療和/或預(yù)防與IRAK有關(guān)的病癥的式（I) 的化合物。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供能夠調(diào)節(jié)，尤其是抑制哺乳動物，尤其是人類的疾病 狀態(tài)中IRAK的活性或功能的化合物。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供治療和/或預(yù)防選自以下的病癥的方法：自身免疫 病、炎性病癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性病癥、細菌和病毒感染、過敏、哮喘、胰腺炎、多器官 衰竭、腎病、血小板聚集、癌癥、移植、精子活力、紅細胞缺乏癥、移植排斥、肺損傷、呼吸疾病 和缺血病況。
[0010] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供相對于其它亞型對IRAK-4和/或IRAK-1呈選擇性的 式⑴的化合物。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒或套盒，其包含優(yōu)選與免疫調(diào)節(jié)劑組合的 至少一種式（I)的化合物。該藥盒優(yōu)選由 (a) 有效量的式（I)的化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽、水合物和立體異 構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物，和 (b) 有效量的其它藥物活性成分 的單獨包裝構(gòu)成。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式（I)和相關(guān)式的化合物的合成方法。
[0013] 發(fā)明詳述： 在一個實施方案中，本發(fā)明提供式（I)的化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物、互變異 構(gòu)體、鹽、水合物和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物
其中 Z是指基團
其中 X是CH或N， Y是CH或N， Ra、Rc、Rl各自獨立地是指H、Hal或Al， Rb是H或烷基 A1是具有1至12個C原子的支鏈或直鏈烷基，其中一個或多個，如1至7個H原子可 以被Hal、0Rb、C00Rb、CN或N(Rb)2替代，且其中一個或多個，優(yōu)選l至5個CH2基團可以被 0、CO、NRb 或 S、SO、S02、1，2_、1，3-或 1，4-亞苯基、-CH=CH-或-Cec-替代， 且 Hal 是指 F、Cl、Br、I。
[0014] 本發(fā)明特別包括互變異構(gòu)形式（r):
如果沒有另行指明，烷基是指具有1至12個碳原子，優(yōu)選1至8個碳原子，最優(yōu)選1至 6個碳原子的碳鏈。烷基非常優(yōu)選是指甲基、以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基 或叔丁基、以及戊基、1_、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己 基、1_、2-、3-或 4-甲基戊基、1，I-、1，2-、1，3-、2, 2-、2, 3-或 3, 3-二甲基丁基、I-或 2-乙 基丁基、1_乙基_1_甲基丙基、1 _乙基_2_甲基丙基、1，1，2_或1，2, 2_二甲基丙基。
[0015] 基團0烷基優(yōu)選是指甲氧基和乙氧基。
[0016] R優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基或正丁基。
[0017] Ra優(yōu)選是H、Hal、ORd或烷基，其中Rd是H、烷基或CORb。
[0018] R1 優(yōu)選是指 H、烷基、Hal、0 烷基、ORd 或（CH2) nC0NHRb 或（CH2) nC00Rb，其中 n 是 0、1、2、3、4、5或6且Rb如上定義，且其中Rd是H、烷基或CORb。
[0019] Rb優(yōu)選是H、甲基或乙基。
[0020] Z優(yōu)選是指吡啶基或嘧啶基。
[0021] 在上下文中，除非明確地另行指定，所有基團和指數(shù)具有式（I)下指出的含義。
[0022] 通常，式I的化合物攜帶的取代基越優(yōu)選，它們就越優(yōu)選。
[0023] 下面給出式I的優(yōu)選化合物1至17以及它們的活性(根據(jù)實施例18中描述的IRAK 1和IRAK 4酶分析法獲得的IC5(I值）：
*：im< ic50< 5 m **:〇? 1剛〈ic5(l〈1剛***: IC50〈0? 1 MM n. d:未測定。
[0024] 下列縮寫是指下面使用的縮寫： 八(：（乙?；?、8預(yù)4?(2,2'-雙（雙苯基膦基）-1，1'-聯(lián)萘)、此&(二亞芐基丙酮)、811 (丁基)、tBu (叔丁基)、DCE (二氯乙烷)、DCM (二氯甲烷)、DIEA (二-異丙基乙胺)、DMA (二 甲基乙酰胺)、DMS0 (二甲亞砜)、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、Dppf (1，1'_雙（二苯膦二茂 鐵））、EtOAc (乙酸乙醋）、EtOH (乙醇）、g (克）、cHex (環(huán)己燒)、HATU (六氟磷酸N_[(二甲 基氨基）（3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基）亞甲基]-N-甲基甲銨)、HBTU (六 氟磷酸N，N，N'，N'-四甲基-0_(1H-苯并三唑-1-基）脲鑰)、HPLC (高效液相色譜法)、 hr (小時)、LC (液相色譜法)、LDA (二異丙基氨基鋰)、LiHMDS (雙（三甲基甲硅烷基）氨基 鋰)、MHz (兆赫)、MeOH (甲醇)、min (分鐘）、mL (毫升)、mmol (毫摩爾）、mM (毫摩爾濃度)、 mp (熔點)、MS (質(zhì)譜法)、MW (微波)、NMM (N-甲基嗎啉)、NMP (N-甲基吡咯烷)、NMR (核磁 共振)、〇/N (整夜)、PBS (磷酸鹽緩沖鹽水)、PPh3 (三苯膦)、RT (室溫)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟乙酸)、THF (四氫呋喃)、TLC (薄層色譜法)、oTol (鄰甲苯基)、T3P (丙基膦酸酐)、UV (紫外線)。
[0025] -般而言，本發(fā)明的根據(jù)式（I)和相關(guān)式的化合物可由易得的原材料制備。如果 這樣的原材料不可購得，它們可通過標準合成技術(shù)制備。一般而言，任何獨立的式（I)和 相關(guān)式的化合物的合成途徑取決于各分子的具體取代基，此類因素是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 理解的。下面在實施例中描述的下列通用方法和程序可用于制備式（I)和相關(guān)式的化合 物。下列方案中描述的反應(yīng)條件，如溫度、溶劑或共試劑僅作為實例給出而不是限制性的。 要認識到，在給出典型或優(yōu)選實驗條件（即反應(yīng)溫度、時間、試劑摩爾數(shù)、溶劑等）時，除非 另行指明，也可以使用其它實驗條件。最佳反應(yīng)條件可隨所用的特定反應(yīng)物或溶劑而變， 但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用常規(guī)優(yōu)化程序確定這樣的條件。關(guān)于所有保護和脫保護方法， 參見 Philip J. Kocienski, "Protecting Groups"，Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 和 Theodora W. Greene 和 Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"， Wiley Interscience,第 3 版，1999。
[0026] 根據(jù)UR'XJ和Z的性質(zhì)，可以選擇不同合成策略合成式⑴的化合物。在 下列方案中例舉的方法中，除非另外提到，#、1^、妒、乂、￥和2如說明書上文中定義。
[0027] 式（I)的化合物可通過如方案1中概述的其中A是H、Li、Na或K的通式（II)的 羧酸化合物和其中R 1和Rb如上定義的通式（III)的氨基_苯并咪唑的偶聯(lián)制備。下面在實 施例中給出此類反應(yīng)的通用程序，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件和方法?？梢栽诤线m的 溶劑，如DMF、乙腈、THF或DCM中在從大約0°C升至50°C的溫度下在存在或不存在添加劑， 如HOBt和堿，如DIEA、TEA或NMM的情況下使用標準偶聯(lián)劑，如HBTU、EDC、T3P或氯甲酸異 丁酯?；蛘撸梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件和方法，在堿，如吡啶或DIEA存在下在合 適的溶劑，如甲苯、DCM、THF或DMF中在從大約0°C升至RT的溫度下，優(yōu)選在RT下使羧酸衍 生物(如?；龋┡c氨基-苯并咪唑偶聯(lián)幾小時。
[0028]方案1
可以如方案2中概述在兩個步驟中制備其中A是H或Li、Na或K且1^和Z如上定義的 式（II)的化合物：其中1^是鹵素或三氟甲磺酸酯基團且R是烷基的通式（VI)的噠嗪酮與 其中R是烷基的式（V)的硼酸或酯之間的Suzuki-Miyura偶聯(lián)反應(yīng)以產(chǎn)生其中R是烷基的 通式（IV)的醋、接著醋（IV)水解成酸或酸式鹽（II)。下面在實施例中給出Suzuki-Miyura 偶聯(lián)反應(yīng)的通用程序，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的條件和方法進行這種偶聯(lián)(參見例如 Miyaura, N.