大環(huán)噠嗪酮衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】大環(huán)噠嗪酮衍生物
[0001] 本發(fā)明提供作為IRAK抑制劑的式（I)的大環(huán)噠嗪酮衍生物和它們?cè)诎┌Y及與 IRAK過(guò)表達(dá)有關(guān)的其它疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎的治療中 的用途。
[0002] 背景： 激酶催化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、核苷和其它細(xì)胞代謝物的磷酸化并在真核細(xì)胞生理學(xué)的所 有方面中發(fā)揮關(guān)鍵作用。蛋白激酶和脂質(zhì)激酶尤其參與響應(yīng)細(xì)胞外介體或刺激(如生長(zhǎng)因 子、細(xì)胞因子或趨化因子)控制細(xì)胞的活化、生長(zhǎng)、分化和存活的信號(hào)傳導(dǎo)事件。蛋白激酶通 常分成兩類：優(yōu)先將酪氨酸殘基磷酸化的那些和優(yōu)先將絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的 那些。
[0003] 激酶是用于開(kāi)發(fā)抗炎藥的重要治療祀點(diǎn)（Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21，1-8)，例如參與獲得性和先天性免疫應(yīng)答的編制（orchestration)的激 酶。特別有意義的激酶靶點(diǎn)是IRAK家族的成員。
[0004] 白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶（IRAKs)關(guān)鍵性地參與控制炎癥的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo) 網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)（Ringwood和Li, 2008. Cytokine 42，1-7)。IRAKs在許多細(xì)胞類型中表達(dá) 并可介導(dǎo)來(lái)自各種細(xì)胞受體，包括toll樣受體（TLRs)的信號(hào)。IRAK4被認(rèn)為是在白細(xì)胞介 素 -I (IL-I)受體和除TLR3外的所有toll樣受體（TLRs)下游激活的初始蛋白激酶并通過(guò) IRAKI的快速激活和IRAK2的較慢激活引發(fā)先天免疫系統(tǒng)中的信號(hào)傳導(dǎo)。首先通過(guò)與IL-I 1型受體共免疫沉淀的IL-I依賴性激酶活性的生物化學(xué)提純識(shí)別出IRAKI (Cao等人， 1996. Science 271 (5252): 1128-31)。通過(guò)與IRAKI同源的序列的人表達(dá)序列標(biāo)簽（EST) 數(shù)據(jù)庫(kù)的研究檢索識(shí)別出IRAK2 (Muzio等人，1997. Science 278(5343): 1612-5)。使 用編碼與IRAKI具有顯著同源性的多肽的鼠 EST序列篩選人植物血凝素活化的外周血白細(xì) 胞（PBL) cDNA 庫(kù)以識(shí)別出 IRAK3(也稱作 IRAKM) (Wesche 等人，1999.丄81〇1.〇16111· 274 (27) : 19403-10)。通過(guò)對(duì)通用cDNA庫(kù)的IRAK類序列和PCR的數(shù)據(jù)庫(kù)研究檢索識(shí)別出 IRAK4 (Li 等人，2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572)〇
[0005] 表達(dá)IRAK4的無(wú)催化活性突變體而非野生型激酶的小鼠完全抵抗由幾種TLR激動(dòng) 劑引起的敗血性休克并且它們對(duì)IL-I的響應(yīng)受損。由于基因缺陷而缺乏IRAK4活性的兒 童被化膿菌反復(fù)感染。IRAK-依賴性TLRs和IL-IRs看起來(lái)對(duì)兒童抵抗一些化膿菌的免疫 力極其重要，但在成年人對(duì)大多數(shù)感染的保護(hù)性免疫方面起到多余的作用。因此IRAK4抑 制劑可能可用于治療成年人的慢性炎性疾病而不會(huì)使他們太易受細(xì)菌和病毒感染（Cohen， 2009. Current Opinion in Cell Biology 21，1-8)。已經(jīng)開(kāi)發(fā)出強(qiáng)效的 IRAK4 抑制劑 (Buckley 等人，2008. BioorgMedChemLett. 18(12) :3656-60)。IRAKI 對(duì) TLR7 介導(dǎo)和 TLR9介導(dǎo)的IRF7活化和干擾素- a (IFN-α )的生成必不可少，表明IRAKI抑制劑可能可 用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)。IRAK2在IRAK4下游活化并在促炎細(xì)胞因子生成中發(fā)揮 作用。因此IRAK2抑制劑可能可用于炎性疾病。
[0006] 發(fā)明概沭： 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式（I)的化合物。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供適用于治療和/或預(yù)防與IRAK有關(guān)的病癥的式（I) 的化合物。
[0008] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供能夠調(diào)節(jié)，尤其是抑制哺乳動(dòng)物，尤其是人類的疾病 狀態(tài)中IRAK的活性或功能的化合物。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供治療和/或預(yù)防選自以下的病癥的方法：自身免疫 病、炎性病癥、心、血管疾病、神經(jīng)退行性病癥、細(xì)菌和病毒感染、過(guò)敏、哮喘、胰腺炎、多器官 衰竭、腎病、血小板聚集、癌癥、移植、精子活力、紅細(xì)胞缺乏癥、移植排斥、肺損傷、呼吸疾病 和缺血病況。
[0010] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供對(duì)IRAK-4和/或IRAK-I選擇性的式（I)的化合物。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥盒或套盒，其包含優(yōu)選與免疫調(diào)節(jié)劑組合的 至少一種式（I)的化合物。
[0012] 該藥盒優(yōu)選由 (a) 有效量的式（I)的化合物和/或其可藥用衍生物或互變異構(gòu)體、溶劑合物、鹽、水 合物和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物，和 (b) 有效量的其它藥物活性成分 的單獨(dú)包裝構(gòu)成。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式（I)和相關(guān)式的化合物的合成方法。
[0014] 發(fā)明詳沭： 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式（I)的化合物及其可藥用的互變異構(gòu)體、溶劑合物、 鹽和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物 其中
Rl、R3 各自彼此獨(dú)立地是指 H、（CH2) pC0N (R5) 2、0A、Hal、C00H、C00A、（CH2) pNHC0A、（CH2) pHetl、（CH2)PNR2R5 或 OH ; R2是指H或具有1、2或3個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中所述烷基的一個(gè)或兩個(gè)H 原子可以被 〇R6、NR5R6、NHC0R5、C0NR5R6 替代； R4是指H或A ; R5是指H或具有1、2或3個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基； R6是指H或具有1、2或3個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基； Z不存在或是Ar-二基或Het-二基； L是指（CH2) n，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O和/或CH=CH-基團(tuán)替代，和/或其中 一個(gè)或兩個(gè)H原子可以被0R2、NR2R5或Hetl替代； Ar-二基是指任選被 1 至 5 個(gè)獨(dú)立地選自 Hal、CN、-CF3、-0CF3、OH、OA、S02-A、COOH、 C00A、-C0-A、0-苯基、SO2-苯基、S02-CF3、Het2 和 / 或 A 的基團(tuán)取代的 1，2-、1，3-或 1,4-亞 苯基； Het-二基是指具有1至2個(gè)N、0和/或S原子的不飽和、飽和或芳族5-或6-元雜環(huán)， 其可以是未取代的或被 Hal、CN、-CF3、-0CF3、0A、S02-A、C00H、C00A、-C0-A、0-苯基、SO 2-苯 基、SO2-CF3、Het2和/或A單取代、二取代或三取代； A是指具有1至10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代和 /或其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH2基團(tuán)可以被0替代； Hetl是指嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基； Het2是指嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基； Hal 是指 F、Cl、Br、I ; η 是指 1、2、3、4、5 或 6 ; P是指〇、1或2。
[0015] 本發(fā)明特別包括互變異構(gòu)形式（Γ ):
如果R2是烷基，攜帶R2的碳原子可具有R或S絕對(duì)立體構(gòu)型。
[0016] R2優(yōu)選是指H或具有1、2或3個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)(最優(yōu) 選一個(gè)）H原子可以被0R6、NR5R6、NHC0R5、C0NR5R6替代，其中R5和R6彼此獨(dú)立地優(yōu)選是 指Η、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
[0017] R3 優(yōu)選是指 H 或（CH2) pC0N (R5) 2、0Α、F、Cl、C00H、C00A、（CH2) pNHC0A、（CH2) pHetl、 (CH2)PNR2R5或0H，其中A是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊 基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，其中1至5個(gè) H原子可以被F替代和/或其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH2基團(tuán)可以被0替代，A最優(yōu)選是指 甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代。R3最優(yōu)選是指（CH 2)2NR5R6、 (CH2) 20R5、（CH2) 2NHC0CH3、（CH2) 2C0NR5R6 或 0H，其中 R5 和 R6 彼此獨(dú)立地優(yōu)選是指 Η、甲基、 乙基、正丙基或異丙基。
[0018] 在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4是H或甲基。
[0019] Het-二基優(yōu)選是指吡啶-二基、嘧啶-二基、噠嗪-二基、吡唑-二基、咪唑-二 基、哌啶-二基或吡咯烷-二基，它們各自是未取代的或被A單取代或二取代。
[0020] 烷基特別是指甲基、乙基、正丙基或異丙基。
[0021] 在另一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R3 是 H 且 Rl 是指（CH2)pC0N(R5)2、0A、Hal、C00H、C00A、 (CH 2)pNHC0A、（CH2)pHetU (CH2)PNR5R6或0H。在這些實(shí)施方案中，A優(yōu)選是指甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或 2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代和/或其中一個(gè) 或兩個(gè)不相鄰的CH2基團(tuán)可以被0替代，A最優(yōu)選是指甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5 個(gè)H原子可以被F替代。
[0022] 如果Rl和R3都不是H，R1和R3優(yōu)選是相同基團(tuán)（例如Rl = R3 = (CH2)pC0N(R5)2、 0A、Hal、C00H、C00A、（CH 2)pNHC0A、（CH2)pHetU (CH2)pNH2S 0H)。在這些情況下，A 最優(yōu)選 是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、 1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基，其中 1至5個(gè)H原子可以被F替代和/或其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH 2基團(tuán)可以被0替代，A最 優(yōu)選是指甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代。
[0023] 如果不存在Ζ，η優(yōu)選是4、5或6。如果存在Ζ，η優(yōu)選是指1或2。在不存在Z的 優(yōu)選實(shí)施方案中，L的一個(gè)CH2基團(tuán)被0替代且L的一個(gè)H原子被OH替代。在另一實(shí)施方 案中，L的一個(gè)CH 2基團(tuán)被0替代且L的另一 CH2基團(tuán)被CH=CH-基團(tuán)替代。
[0024] Z優(yōu)選是指1，3-亞苯基，其是未取代的或被A、Hal、0H或OA單取代。在這些情況 下，A最優(yōu)選是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或 3- 甲基丁基、1，1_、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、 異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代和/或其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的01 2基團(tuán)可以 被〇替代。A最優(yōu)選是指甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代。
[0025] A優(yōu)選是指甲基、以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、以及戊 基、1_、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2_、3-或 4- 甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙 基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，還優(yōu)選例如三氟甲 基。
[0026] 在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4是H或甲基，Het-二基是指吡啶-二基、嘧啶-二 基、噠嗪-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、哌啶-二基或吡咯烷-二基，它們各自是未取代 的或被A單取代或二取代，且基團(tuán)L的η是指1或2。此外，在這些實(shí)施方案中，A最優(yōu)選 是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、 1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1 至5個(gè)H原子可以被F替代和/或其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH 2基團(tuán)可以被0替代。A最 優(yōu)選是指甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代。
[0027] 在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R4是H或甲基，Z是指1，3_亞苯基，其是未取代的或被 A、Hal、OH或OA單取代，且基團(tuán)L的η是指1或2。此外，在這些實(shí)施方案中，A也最優(yōu)選 是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、 1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1 至5個(gè)H原子可以被F替代和/或其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH 2基團(tuán)可以被0替代。A最 優(yōu)選是指甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代。
[0028] 根據(jù)式⑴的化合物，其中R2是H或具有1、2或3個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷 基，其中一個(gè)或兩個(gè)(最優(yōu)選一個(gè)）H原子可以被（CH 2)2NR5R6、（CH2)20R5、（CH2) 2NHCOCh3或 (CH2)2C0NR5R6 替代且 R4 是 H 或甲基，Rl 是指 H 且 R3是指（CH2)PC0N(R5)2、0A、Hal、C00H、 C00A、（CH2) pNHC0A、（CH2)pHetU (CH2) PNR5R6 或 0H，Het-二基是指吡啶-二基、嘧啶-二基、 噠嗪-二基、吡唑-二基、咪唑-二基、哌啶-二基或吡咯烷-二基，它們各自是未取代的 或被A單取代或二取代，且基團(tuán)L的η是指1或2。在這些情況下，A最優(yōu)選是指甲基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或 2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原 子可以被F替代和/或其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的CH 2基團(tuán)可以被0替代。A最優(yōu)選是指甲 基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代。
[0029] 本發(fā)明還特別涉及根據(jù)式（I)的化合物，其中R4是H或甲基，Rl是指H且R3是 指（CH 2)PC0N(R5)2、0Α、Hal、C00H、C00A、（CH2) pNHC0A、（CH2)pHetU (CH2)PNR5R6 或 0Η，Z 是指 1，3-亞苯基，其是未取代的或被A、Hal、OH或OA單取代，且基團(tuán)L的n是指I或2。在這 些情況下，A最優(yōu)選是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、 2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基或己基，最優(yōu)選甲基、乙基、 丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代和/或其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的01 2基團(tuán) 可以被〇替代。A最優(yōu)選是指甲基、乙基、丙基、異丙基，其中1至5個(gè)H原子可以被F替代。
[0030] 在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下列化合物及其可藥用衍生物、溶劑合物、鹽 和立體異構(gòu)體，包括它們所有比率的混合物 其中
Ra、Rb各自獨(dú)立地是指H、Hal或X， Z 是 Ar 或 Het， L是具有1至4個(gè)C原子的亞烷基或亞烷氧基烷基 Ar是指任選被1至5個(gè)獨(dú)立地選自Hal、CN、-CF3、-0CF3、OH (包括ex. 12)、0-烷基、 SO2-烷基、C00R、-CO-烷基、0-苯基、SO2-苯基、S02-CF 3、O-(CH2)n-烷基、X的基團(tuán)取代的 1，2-、1，3 -或 1，4-亞苯基， R是指H或具有1至12個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基， Het是指單環(huán)5-8-元二價(jià)環(huán)，其是飽和、不飽和或芳族的，含有1至3個(gè)獨(dú)立地選自N、 0和S的雜原子和或基團(tuán)C0,并任選被1至5個(gè)獨(dú)立地選自Hal、CN、-CF3、-0CF3、0-烷基、 SO2-烷基、C00R、-CO-烷基、0-苯基、SO2-苯基、S02-CF 3、O-(CH2)n-烷基、X的基團(tuán)取代， X是具有1至12個(gè)C原子的支鏈或直鏈烷基，其中一個(gè)或多個(gè)，如1至7個(gè)H原子可以 被Hal、OR、COOR、CN或NR2替代，且其中一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1至5個(gè)CH 2_基團(tuán)可以被0、C0、 NR 或 S、SO、S02、1，2_、1，3-或 1，4-亞苯基、-CH=CH-或-C ξ C-替代， 且 Hal 是指 F、Cl、Br、I。
[0031] 本發(fā)明特別包括互變異構(gòu)形式：
如果沒(méi)有另行指明，烷基是指具有1至12個(gè)碳原子，優(yōu)選1至8個(gè)碳原子，最優(yōu)選1至 6個(gè)碳原子的碳鏈。烷基非常優(yōu)選是指甲基、以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基 或叔丁基、以及戊基、1-、2_或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己 基、1_、2-、3-或 4-甲基戊基、1，I-、1，2-、1，3-、2, 2-、2, 3-或 3, 3-二甲基丁基、I-或 2-乙 基丁基、1_乙基_1_甲基丙基、1 _乙基_2_甲基丙基、1，1，2_或1，2, 2_二甲基丙基。
[0032] 基團(tuán)0烷基優(yōu)選是指甲氧基和乙氧基。
[0033] Ar優(yōu)選是指1，3-亞苯基，其可以是未取代的或被選自Ar的定義下提到的組的取 代基單取代、二取代或三取代。Ar最優(yōu)選是未取代的或被烷基、Hal或CN取代。
[0034] R優(yōu)選是甲基、乙基、正丙基或正丁基。
[0035] Ra優(yōu)選是H、Hal、0烷基或烷基。
[0036] Rb 優(yōu)選是指 H、烷基、Hal、0 烷基或（CH2) nC0NHR 或（CH2) nC00R，其中 η 是 0、1、2、3、 4、5或6且R如上定義。
[0037] Z優(yōu)選是Ar，最優(yōu)選1，3-亞苯基。
[0038] L 優(yōu)選是（CH2)n或（CH2)nO(CH 2)n或（CH2)nO,其中 η 是 0、1、2、3、4、5 或 6。在另一 優(yōu)選實(shí)施方案中，L是亞烷基，其中一個(gè)H原子被OH替代。
[0039] Het優(yōu)選是指，盡管有進(jìn)一步取代，例如，二價(jià)嘧啶或吡啶基團(tuán)。
[0040] 在上下文中，除非明確地另行指定，所有基團(tuán)和指數(shù)具有在通用結(jié)構(gòu)式下指出的 含義。
[0041] 通常，式I的化合物攜帶的取代基越優(yōu)選，它們就越優(yōu)選。
[0042] 在本發(fā)明全文中，出現(xiàn)一次以上的所有取代基可以相同或不同，即彼此獨(dú)立。
[0043] 式I的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心并因此可以以各種立體異構(gòu)形式存在。 式I包括所有這些形式。
[0044] 因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上文指出的優(yōu)選含義之一的式 I的化合物。
[0045] 下面給出式（I)的優(yōu)選化合物No. 1至42以及它們的活性(根據(jù)實(shí)施例42中描 述的IRAK 1和TRAK 4 法益潛的了匕"佶·).
*: ?μΜ < IC50 < 5 μΜ **: 0· 1 μΜ〈 IC5q〈 1 μΜ ***: IC50〈 〇· 1 μΜ η. d:未測(cè)定。
[0046] 藥用鹽和其它形式 本發(fā)明的所述化合物可以以它們的最終非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還包括以可 由各種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸和堿通過(guò)本領(lǐng)域中已知的程序制成的它們的可藥用鹽形式使用這些 化合物。主要通過(guò)常規(guī)方法制備式I的化合物的可藥用鹽形式。如果式I的化合物含有羧 基，可通過(guò)使該化合物與合適的堿反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)的堿加成鹽來(lái)形成其合適的鹽之一。這樣 的堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如 氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機(jī)堿，如哌啶、二乙醇 胺和N-甲基谷氨酰胺。還包括式I的化合物的鋁鹽。在某些式I的化合物的情況中，可通 過(guò)用可藥用的有機(jī)和無(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸，如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，其它無(wú)機(jī)酸及其相應(yīng) 的鹽，如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，和烷基-和單芳基磺酸鹽，如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和 苯磺酸鹽，和其它有機(jī)酸及其相應(yīng)的鹽，如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀 酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等處理這些化合物來(lái)形成酸加成鹽。相應(yīng) 地，式I的化合物的可藥用酸加成鹽包括下列：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬 氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、二氫磷酸鹽、二硝 基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、galacterate (由粘酸形成)、半乳糖醛 酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁 酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、 甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、palmoate、果膠 酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、苯基乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但這不代表 限制。
[0047] 此外，本發(fā)明的化合物的堿式鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵（III)鹽、鐵（II) 鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳（III)鹽、錳（II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽，但這無(wú)意代表限制。在上述鹽 中，優(yōu)選的是銨鹽；堿金屬鹽鈉鹽和鉀鹽，和堿土金屬鹽鈣鹽和鎂鹽。衍生自可藥用的有機(jī) 無(wú)毒堿的式I的化合物的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、環(huán) 胺和堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、Ν，Ν'-二芐基乙二 胺(芐星)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、 乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺（glucamine)、氨基葡萄糖（glucosamine)、 組氨酸、哈胺（hydrabamine )、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、 哌嗪、哌啶、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三（羥 甲基）甲基胺(氨丁三醇）的鹽，但這無(wú)意代表限制。
[0048] 含有堿性含氮基團(tuán)的本發(fā)明的化合物可以用如（C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙 基、異丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二（C 1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、 硫酸^乙酯和硫酸^戊酯；(CltJ-C 18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和 十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；和芳基（C 1-C4)烷基鹵，例如芐基氯和苯乙基溴之類 的試劑季銨化。本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物都可以使用這樣的鹽制備。
[0049] 優(yōu)選的上述可藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡 糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸 鹽、油酸鹽、膦酸鹽、特戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋 果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨丁三醇，但這無(wú)意代表限制。
[0050] 特別優(yōu)選的是鹽酸鹽、二鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽 和琥珀酸鹽。
[0051] 通過(guò)使游離堿形式與足量的所需酸接觸以致以常規(guī)方式形成鹽來(lái)制備式I的堿 性化合物的酸加成鹽?？赏ㄟ^(guò)使該鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離游離堿來(lái)再生游離 堿。游離堿形式在某些方面就某些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度而言，不同于其相應(yīng) 的鹽形式；但對(duì)本發(fā)明目的而言，該鹽在其它方面相當(dāng)于其各自的游離堿形式。
[0052] 如所提到的，用金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機(jī)胺形成式I的化合物的可 藥用堿加成鹽。優(yōu)選的金屬是鈉 、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機(jī)胺是Ν，Ν'-二芐基乙二胺、氯普 魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
[0053] 通過(guò)使游離酸形式與足量的所需堿接觸以致以常規(guī)方式形成鹽來(lái)制備本發(fā)明的 酸性化合物的堿加成鹽。可通過(guò)使該鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式分離游離酸來(lái)