專利名稱：制備3(2h)－噠嗪酮－4－取代氨基－5－氯－衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-[3，4-二甲氧基苯基]-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮的方法。 英國專利說明書No.2262526提供了新的3(2H)-噠嗪酮-4-取代氨基-5-鹵代-衍生物，其具有良好的抗心率失常性能和防止心室和心房纖維性顫動。式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮在上述專利說明書中予以了描述。
按照英國專利說明書No.2262526，式(I)化合物的制備是通過式(XI)的4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮 與式(X)的胺反應制備的
該方法的缺點在于所得到的是所需式(I)化合物和它的式(IA)區(qū)域異構體的混合物。 其主要成分是不需要的式(IA)異構體，而需要的式(I)化合物僅僅以百分之幾的產率作為副產物存在。只有通過昂貴和煩瑣的柱色譜才能將式(I)化合物從所得混合物中以純凈形式分離出來。該方法的另一個缺陷是通過多步反應才得到昂貴的式(X)氨基組分要相當過量地(2.5-3倍摩爾)使用，使得該方法不夠經濟。
本發(fā)明的目的在于提供更具選擇性的制備式(I)的5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基-氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮的方法，它沒有迄今已知方法的缺點。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明方法生產式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮或其可藥用的酸加成鹽，可以實現(xiàn)上述目的，該方法包括a1)使通式(II)化合物 其中X表示離去基團與式(VI)的N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺反應，或者 a2)使通式(III)化合物 其中R表示低級烷?；?、芳?；蚍蓟?(低級烷酰基)與含有離去基團X的試劑反應，然后將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應；或者a3)使式(IV)的4-(3-羥基丙氨基)-3，5-二氯-噠嗪和適于引入R基團的試劑反應， 將所獲得的通式(III)化合物與含有離去基團X的試劑反應，將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應；或者a4)使式(V)的3，4，5-三氯噠嗪 與3-氨基-1-丙醇反應，將所獲得的式(IV)化合物和適于引入R基團的試劑反應，將所獲得的通式(III)化合物與含有離去基團X的試劑反應，將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應；或者b1)從通式(IX)化合物中除去基團R(其中R如上所定義) 或者b2)將式(VIII)化合物和適于引入R基團的試劑反應， 以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團R；或者b3)使通式(VII)化合物 其中X如上所定義與式(VI)化合物反應，將所獲得的式(VIII)化合物和適于引入R基團的試劑反應，以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團R；或者b4)將式(IV)化合物與含有離去基團X的試劑反應，將所獲得的通式(VII)化合物與式(VI)化合物反應，將所獲得的通式(VIII)化合物和適于引入R基團的試劑反應，以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團R；以及若需要的話，將所獲得的式(I)化合物轉化為其酸加成鹽。
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)當使用式(V)3，4，5-三氯噠嗪作為起始物時，反應的區(qū)域選擇性可得到顯著提高。如果將式(V)化合物與3-氨基-1-丙醇反應，得到大約1∶1的所需式(IV)化合物和式(IVA)的其區(qū)域異構體的混合物 使用式(V)化合物作為起始物的另一個優(yōu)點在于式(IV)和(IVA)的異構體可以很容易地通過結晶進行分離，因而，對于工業(yè)規(guī)模的昂貴而煩瑣的柱色譜就可以省去。本發(fā)明方法的另一個優(yōu)點是生成第一個中間體時，在合成的開始就將區(qū)域異構體分離開，因而，實施其它反應步驟和結束步驟，只使用一種區(qū)域異構體。所以，與迄今已知的方法相比較，可以減少損失并以較高的純度從反應混合物中分離出所需產物。無法預見的是式(IV)和(IVA)區(qū)域異構體能夠如此簡單地通過結晶進行分離，并且以如此高的產率轉化為通式(II)和(III)化合物。
在本發(fā)明變體a)的第一步驟中，將式(V)3，4，5-三氯噠嗪和3-氨基-1-丙醇反應。該反應在有機溶劑中進行，作為反應介質，優(yōu)選使用低級烷醇(如甲醇、乙醇或正丙醇，優(yōu)選乙醇)或偶極非質子性溶劑(如乙腈或二甲基甲酰胺)。反應在酸結合劑存在下進行，為此目的，可以使用無機酸結合劑(例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，或有機酸結合劑(例如胺如三乙胺或二乙基異丙基胺)，根據本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，過量的反應物3-氨基-1-丙醇可以作為溶劑，反應可以在50℃-100℃溫度下進行，優(yōu)選在反應混合物的沸點下進行。
反應完成以后，將反應混合物進行后處理，優(yōu)選除去溶劑，并用蒸餾水或5-15％的氯化鈉溶液處理殘留物。這樣兩種異構體可以容易地分離，沉淀物中富含不需要的式(IVA)異構體，可以通過簡單的過濾從富含所需的式(IV)異構體的水溶液中分離出來。如果需要，兩種異構體可以進行進一步純化。式(IVA)異構體可以用醇重結晶進行提純，而式(IV)化合物的純化可以這樣進行用有機溶劑(如乙酸乙酯或鹵代烴，如二氯乙烷或氯仿)萃取，然后干燥并蒸發(fā)萃取物，殘留物用乙醚重結晶。
在本發(fā)明變體a)的第二反應步驟中，將所獲得的式(IV)化合物與適于引入R基團的試劑反應，其中R為低級烷?；?如乙?；?、丙?；蚨□；?、芳?；?如苯甲?；芜x帶有選自鹵素、烷氧基和三氟甲基的取代基)或芳基-(低級烷酰基)(如苯乙?；??？梢灾苽湓赗的位置含有乙酰基的通式(III)化合物并很好地用于合成。
用于所述合成第二步驟的式(IV)起始化合物可以進行純化或不進行純化。出人意料地發(fā)現(xiàn)，相比較于以經過純化的式(IV)化合物為起始物，當式(IV)化合物未經純化時，通式(III)化合物至少獲得同樣高的純度和產率。如果制備在R的位置含有乙?；耐ㄊ?III)化合物，可在過量的乙酸鈉存在下，將式(IV)化合物與乙酸反應。優(yōu)選冰乙酸作為反應介質并使用2.5-3倍摩爾過量的乙酸鈉。反應可以在80℃-120℃，優(yōu)選在大約100℃的溫度下進行。反應混合物的后處理可以這樣進行用有機溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)萃取，然后干燥并蒸發(fā)有機相。用醇(優(yōu)選甲醇)重結晶將產物純化。
將變體a)的第三反應步驟所獲得的式(III)化合物與含有離去基團X的試劑反應，其中X優(yōu)選表示鹵原子(如氯或溴)或烷基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基或對-溴苯磺酰氧基)。
優(yōu)選經由通式(II)的中間體(其中X表示溴)進行所述反應。在此情況下，通式(III)化合物與氫溴酸水溶液反應。優(yōu)選使用48％的氫溴酸水溶液。這樣，可以在一個反應步驟中，以優(yōu)異的產率將R基團從氨基上脫去和將羥基取代，得到式(II)4-(3-溴丙基氨基)-5-氯-3(2H)-噠嗪酮。反應在80℃-110℃，優(yōu)選約98℃溫度下進行。反應混合物很容易后處理，通過過濾或離心分離將產物分離出來并可任選用醇重結晶。在X位置含有溴的通式(II)化合物是特別優(yōu)選的中間體，因為溴原子是易于裂解的離去基團。
在變體a)的下一個反應步驟中，將通式(II)化合物與N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-胺(N-甲基-高藜蘆胺)反應。反應在酸結合劑存在下于溶劑中進行，優(yōu)選偶極非質子性溶劑(如丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺)作為反應介質?？梢允褂脽o機化合物(例如堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)，或有機化合物(例如胺，如三乙胺或二乙基異丙基胺)作為酸結合劑。反應在40℃-反應混合物沸點的溫度下進行。也可以使用過量的式(VI)胺，它可以作為酸結合劑。
反應混合物可以通過已知方法進行后處理，例如將其蒸發(fā)，殘留物倒入水中，用有機溶劑(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，將有機萃取物過濾、干燥以及通過結晶純化。
本發(fā)明方法的變體b)的第一步驟中，將式(IV)化合物與含有離去基團X的試劑反應。當制備的通式(VII)化合物在X位置含有溴或氯時，將式(IV)化合物分別與亞硫酰溴或三溴氧磷，或者亞硫酰氯或三氯氧磷反應，反應于惰性有機溶劑中在-10℃-100℃溫度下進行。作為溶劑，可以使用鹵代烴(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、氯苯或四氯化碳)、偶極非質子性溶劑(如乙腈)或芳族溶劑(如苯或甲苯)。制備X表示溴的通式(VII)化合物，也可以將式(IV)化合物在有機酸(例如乙酸或甲酸)中于20℃-150℃溫度下和氫溴酸水溶液反應。
制備X表示烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基的通式(VII)化合物，可以在酸結合劑的存在下，在-20℃-60℃溫度下于惰性溶劑中將式(IV)化合物與適當?shù)幕酋Ｂ确磻?。作為反應介質，可以使用鹵代烴(如三氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、氯苯或四氯化碳)或芳族溶劑(如苯或甲苯)?？梢允褂糜袡C堿(如三乙胺或吡啶)作為酸結合劑。
在變體b)的下一個反應步驟中，將所獲得的式(VII)化合物與式(VI)的胺反應。反應優(yōu)選在酸結合劑的存在下于偶極非質子性溶劑(如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺)中進行?？梢允褂脽o機化合物(如碳酸鉀或碳酸氫鉀)或有機化合物(如三乙胺)作為酸結合劑，過量的式(VI)胺也可以作為酸結合劑。反應在10℃-反應混合物沸點的溫度下進行，反應混合物可以按照已知方法進行后處理，例如除去溶劑，殘留物倒入水中，用有機溶劑(如二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，將有機萃取物過濾和干燥。
然后將獲得的通式(VIII)化合物與適于引入基團R的試劑反應。在上述式(IV)化合物轉化為式(III)化合物的相關條件下進行。優(yōu)選制備在R位置上含有乙?；氖?IX)化合物。為此目的，優(yōu)選將式(VIII)化合物在冰乙酸中，在1-5倍摩爾過量的無水乙酸鈉的存在下，于40℃-140℃，優(yōu)選80℃-120℃溫度下進行反應。
在變體b)的最后反應步驟中，除去通式(IX)化合物中的R基團。反應優(yōu)選使用氫溴酸，尤其是48％的氫溴酸水溶液。
任選將所獲得的通式(I)化合物轉化為可藥用的酸加成鹽，鹽的形成可以按照公知的方法，使用藥業(yè)領域常用的酸來進行。可以使用無機酸(如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)或有機酸(如馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、琥珀酸等)。優(yōu)選用鹽酸或富馬酸制備式(I)化合物的酸加成鹽。
可以通過4，5-二氯-3(2H)-噠嗪酮與三氯氧磷反應制備式(V)化合物(T.Kuraishi《藥物通報》(pharm.Bull.)(Tokyo)4，497(1956)).
與迄今已知的方法相比較，本發(fā)明方法的優(yōu)點如下- 反應的區(qū)域選擇性比已知方法要高很多；- 所需異構體可以簡單地通過結晶從所得的區(qū)域異構體中分離，對于工業(yè)化規(guī)模，可以省去復雜而煩瑣的柱色譜；- 區(qū)域異構體可以在合成的前階段分離，然后在該方法的其余步驟只使用一種區(qū)域異構體；- 反應步驟可以以高產率實施(例如，式(II)和(III)的化合物的制備)，以高產率和高純度獲得式(I)最終產物。
通過以下非限定性的實施例對本發(fā)明子以進一步闡明。
母液水溶液萃取5次，每次用乙酸乙酯200cm3，用硫酸鎂干燥，濾過活性炭，蒸發(fā)至干，大部分殘留粗產物為式(IV)化合物。粗產物的產量28.02g(48.32％)，根據HPLC分析，它含有7-8％的的(IVA)和1-2％未知結構的雜質，將粗產物按照以下方法從冷的乙醚中重結晶將300ml乙醚分5份加入其中并于室溫下攪拌油性產物。每次將乙醚溶液倒出，并再使用新鮮的乙醚。將乙醚溶液合并，蒸發(fā)至100ml的體積，過濾析出的晶體，得到15.6g(26％)式(IV)化合物，M.p.65-66℃，提純后，經HPLC分析，(IVA)＜3％，而(IV)＞97％。通過柱層析制備了少量標樣用于精確HPLC方法。HPLC方法柱Ultrasphere SI 3mm.75cm×4.6mm.洗脫劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯(1∶1)流速1.0ml/mm.檢測器UV 254 nm.進樣體積20ml(0.8％稀釋液)保留時間化合物(IV)5.13分鐘，化合物(IVA)13.46分鐘4-(3-羥基丙基氨基)-3，5-二氯噠嗪(IV)的物理-化學性質M.p.65-66℃TLC乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶0.5Rf＝0.36C7H9Cl2NO3(222.08)的元素分析C H Cl N計算值37.86％4.09％31.93％ 18.92％實測值37.62％4.12％31.71％ 18.67％IR(KBr)νcm-13249，2947，1591，1454，1390，1353，1212，1177，1124，1075，1037，908，683，522，4601H-NMR(DMSO)δ8.70[s，(1H)噠嗪C-6]6.8[t，(1H)4-NH]，4.7[t，(1H)OH]，3.74[qa，(2H)N-CH2]，3.5[qa，(2H)CH2-O-]，1.73[m，(2H)C-CH2-C].13CNMR(DMSO)δppm150.8，116.0，140.1，114.7(噠嗪碳原子)，(60 C-OH)，(43.0 NH-C)，(31.9 C-CH2-C).5-(3-羥基丙基氨基)-3，5-二氯噠嗪(IVA)的物理-化學性質M.p.157-158℃TLC乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶0.5Rf＝0.16式C7H9Cl2N3O(222.08)的元素分析C H ClN計算值37.86％4.09％31.93％18.92％實測值37.68％4.11％31.77％18.73％IR(KBr)νcm-13269，2935，1568，1334，1283，1224，1139，1070，1043，861，830，795，661，540，514.1H-NMR(DMSO)δppm8.73[s，(1H)噠嗪C-6]7.59[t，(1H)5-NH]，4.66[t，(1H)OH]，3.4-3.6[m，(4H)CH2-X，X＝雜原子]，1.73[m，(2H)C-CH2-C].5位上的NH質子和6位上的噠嗪質子的空間鄰近(stereoscopicvicinity)已經通過DNOE實驗得到證實13CNMR(DMSO)δppm152.1，143.7，137.2，114.4(噠嗪碳原子)，(58.4 C-OH)，(39.9 C-NH)，(31.4 C-CH2-C).
權利要求
1.式(I)5-氯-4-{3-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基]-N-甲基氨基]-丙基氨基}-3(2H)-噠嗪酮和其可藥用的酸加成鹽的制備方法，該方法包括 a1)將通式(II)化合物 其中X表示離去基團，與式(VI)的N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺反應； 或者a2)將通式(III)化合物 其中R表示低級烷?；⒎减；蚍蓟?(低級烷?；?，與含有離去基團X的試劑反應，并將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應；或者a3)將式(IV)的4-(3-羥基丙基氨基)-3，5-二氯-噠嗪 和適于引入R基團的試劑反應，將所獲得的通式(III)化合物與含有離去基團X的試劑反應，并將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應；或者a4)將式(V)的3，4，5-三氯噠嗪 與3-氨基-1-丙醇反應，將所獲得的式(IV)化合物和適于引入R基團的試劑反應，將所獲得的通式(III)化合物與含有離去基團X的試劑反應，并將所獲得的通式(II)化合物與式(VI)化合物反應；或者b1)從通式(IX)化合物中除去基團R 其中R如上所定義；或者b2)將式(VIII)化合物 和適于引入R基團的試劑反應，以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團R；或者b3)將通式(VII)化合物 其中X如上所定義，與式(VI)化合物反應，將所獲得的式(VIII)化合物和適于引入R基團的試劑反應，以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團R；或者b4)將式(IV)化合物與含有離去基團X的試劑反應，將所獲得的通式(VII)化合物與式(VI)化合物反應，將所獲得的式(VIII)化合物和適于引入R基團的試劑反應，以及從所獲得的通式(IX)化合物中除去基團R；以及若需要的話，將所獲得的式(I)化合物轉化為其酸加成鹽。
2.根據權利要求1的變體a3)或a4)的方法，它包括將式(IV)化合物與適于引入乙酰基的試劑反應。
3.根據權利要求2方法，它包括用乙酸和乙酸鈉的混合物進行所述反應。
4.根據權利要求3方法，它包括在80℃-110℃的溫度下進行所述反應。
5.根據權利要求1的變體a2)或a4)任一項的方法，它包括將通式(III)化合物與含有鹵原子、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，優(yōu)選氯或溴原子或者甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基或對-溴苯磺酰氧基的試劑反應。
6.根據權利要求5的方法，它包括將通式(III)化合物與溴化氫反應。
7.根據權利要求6的方法，它包括在80℃-110℃的溫度下進行所述反應。
8.根據權利要求1的變體a3)或a4)的方法，它包括將未經純化的式(IV)化合物與適于引入R基團的試劑反應。
9.根據權利要求1的變體a1)-a4)任一項的方法，它包括將式(II)和(VI)化合物在酸結合劑存在下，于偶極非質子性溶劑中進行反應。
10.根據權利要求9的方法，它包括用丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺作為溶劑，以及用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或胺，優(yōu)選三乙胺或過量的式(IV)反應試劑作為酸結合劑。
11.根據權利要求1的變體a4)的方法，它包括將式(V)的化合物和3-氨基-1-丙醇在酸結合劑存在下于低級烷醇或偶極非質子性溶劑中進行反應。
12.根據權利要求11的方法，它包括用乙醇、乙腈或二甲基甲酰胺作為溶劑，以及用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或有機胺，優(yōu)選三乙胺或過量的3-氨基-1-丙醇作為酸結合劑。
13.根據權利要求12的方法，它包括在50℃-100℃溫度下進行所述反應。
14.式(IV)的化合物。
15.通式(III)的化合物，其中R表示低級烷?；?、芳?；蚍蓟?(低級烷酰基)。
16.權利要求15的通式(III)化合物，其中R表示乙酰基。
17.通式(II)化合物，其中X表示離去基團。
18.權利要求17的通式(II)化合物，其中X表示溴。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)5－氯－4－{3－[N－[2－(3,4－二甲氧基苯基)－乙基]－N－甲基－氨基]－丙基氨基}－3(2H)－噠嗪酮及其可藥用酸加成鹽的新方法。本發(fā)明的一個重要特征是使用3,4,5,－三氯噠嗪作為合成的起始物。
文檔編號C07D237/20GK1347407SQ98814170
公開日2002年5月1日 申請日期1998年6月5日 優(yōu)先權日1998年6月5日
發(fā)明者P·考泰拿戈, G·絲米戈, J·巴庫克茲, I·索托哈, L·巴拉茲, I·多曼, Z·戈瑞弗, Z·拉塔凱, P·瑟瑞斯, T·卡蘭斯 申請人:埃吉斯藥物工廠