專(zhuān)利名稱(chēng)：：稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的多環(huán)化合物及其用途。更具體地，本發(fā)明涉及新的多環(huán)化合物及其用于例如抑制蛋白激酶活性的用途。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶在控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中起到關(guān)鍵作用。蛋白激酶的異常表達(dá)或突變已經(jīng)表現(xiàn)出引起不受控制的細(xì)胞增殖例如惡性腫瘤生長(zhǎng)、和進(jìn)化過(guò)程中的包括細(xì)胞遷移和侵入在內(nèi)的各種缺陷、和血管生成。因此，對(duì)于與細(xì)胞增殖異常有關(guān)的疾病和病癥中的細(xì)胞增殖的控制、調(diào)節(jié)、和調(diào)整來(lái)說(shuō)，蛋白激酶是關(guān)鍵的。蛋白激酶還已經(jīng)涉及作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如阿爾茨海默病、炎癥性病癥例如銀屑病、骨疾病例如骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、血栓形成、代謝病癥例如糖尿病、和傳染病例如病毒和真菌感染中的靶。涉及激酶調(diào)節(jié)的最通常研究的通道之一是從細(xì)胞表面的受體到細(xì)胞核的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。通常，由表達(dá)模式、配體可用性、和特定受體激活的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的排列決定了每種受體的功能。這種通道的一個(gè)實(shí)例包括其中生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的成員通過(guò)磷酸化作用遞送信號(hào)到其它激酶的激酶級(jí)聯(lián)，其它激酶例如Src酪氨酸激酶、以及Raf、Mek和Erk絲氨酸/蘇氨酸激酶家族。這些激酶中的每一種都由起到相關(guān)作用但在官能上不同的幾個(gè)家族成員作為代表。生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通道的調(diào)節(jié)缺失是癌癥以及其它疾病狀態(tài)中常見(jiàn)的事件。Fearon,GeneticLesionsinHumanCancer,MolecularOncology,1996,143-178。一個(gè)受體酪氨酸激酶信號(hào)通道包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)受體激酶。已經(jīng)表明VEGF對(duì)受體VEGFR2的結(jié)合影響細(xì)胞增殖。例如，VEGF對(duì)VEGFR-2/flt-ll受體的結(jié)合主要在內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)，其引起受體二聚化并且引發(fā)導(dǎo)致新血管生長(zhǎng)的復(fù)雜級(jí)聯(lián)(Korpelainen和Alitalo，Curr.Opin.Cell.Biol.1998,10，159)。通過(guò)抑制VEGFR酪氨酸激酶抑制新血管形成會(huì)在各種疾病中有用，包括實(shí)體瘤、糖尿病性視網(wǎng)膜病和其它眼內(nèi)生血管綜合癥、黃斑變性、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和子宮內(nèi)膜異位癥的治療。由激酶介導(dǎo)的信號(hào)也已經(jīng)表現(xiàn)出通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的過(guò)程而控制細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞死亡、和細(xì)胞的分化。經(jīng)由真核細(xì)胞周期的進(jìn)展受到稱(chēng)為細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)的激酶家族的控制。CDK調(diào)節(jié)的喪失是過(guò)度增殖性疾病和癌癥中時(shí)常發(fā)生的事件。涉及介導(dǎo)或維持特定疾病狀態(tài)的激酶的抑制劑代表了用于這些病癥的新的治療方法。這種激酶的實(shí)例包括癌癥中的Src、raf、細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)l、2、和4;在再狹窄中的CDK2或PDGF-R激酶；在阿爾茨海默病中的CDK5和GSK3激酶；在骨質(zhì)疏松癥中的c-Src激酶;在2型糖尿病中的GSK-3激酶；在炎癥中的p38激酶；在血管生成中的VEGF-R1-3和TIE-1和-2激酶；在病毒感染中的UL97激酶；在骨疾病和造血疾病中的CSF-1R激酶、和自身免疫疾病和移植排斥中的Lck激酶。另一個(gè)激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是應(yīng)激激活的蛋白激酶(SAPK)通道(Ip和DavisCurr.Opin.CellBiol.1998，10，205)。響應(yīng)于刺激例如細(xì)胞因子、滲透壓休克、熱休克或其它環(huán)境應(yīng)激，該通道被激活并且觀察到c-junN末端激酶(JNK)的Thr-Pro-Tyr基序內(nèi)的Thr和Tyr殘基的雙重磷酸化。磷酸化激活JNK，以便進(jìn)行隨后的磷酸化和各種轉(zhuǎn)錄因子的活化，包括c-Jun、ATF2和ELK-1。JNK是由三種不同基因編碼的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，所述基因?yàn)閖nkl、jnk2和jnk3，其可以選擇性地拼接以產(chǎn)生多種不同的JNK同工型(Gupta等人，EMBOJ1996，15,2760)。所述同工型在與它們的靶底物相互作用和使其磷酸化的能力方面有所不同。JNK的活化是通過(guò)兩種MAPK激酶(MAPKK)MKK4禾口MKK7進(jìn)行的。MKK4是JNK以及另一種MAPK(p38)的活化劑，而MKK7是JNK的選擇性活化劑。許多MAPKK激酶負(fù)責(zé)MKK4禾nMKK7的活化，包括MEKK家族和混源激酶(mixedlineagekinase)、或MLK家族。MLK家族由六個(gè)成員組成，包括MLK1、MLK2、MLK3、MLK6、雙重亮氨酸拉鏈激酶(DLK)和帶有亮氨酸拉鏈的激酶(LZK)。MLK2也稱(chēng)為MST(Katoh等人，Oncogene,1994，10，1447)。已經(jīng)提出多種激酶是MAPKKK的上游，包括但不限于生發(fā)中心激酶(GCK)、造血祖細(xì)胞激酶(HPK)、和Rac/cdc42。通道內(nèi)的特異性至少部分是由結(jié)合所述級(jí)聯(lián)的選定成員的支架蛋白所貢獻(xiàn)的。例如，JNK相互作用蛋白-1(JIP-1)結(jié)合HPK1、DLK或MLK3、MKK7和JNK，產(chǎn)生增強(qiáng)JNK活化的模塊(Dickens等人，Science1997，277，693)。對(duì)SAPK通道活性的控制可以具有多種作用，包括響應(yīng)于各種促凋亡性刺激促進(jìn)細(xì)胞死亡和細(xì)胞存活。例如，在小鼠中通過(guò)遺傳學(xué)破壞編碼JNK3的基因引起所述通道的向下調(diào)節(jié)提供了對(duì)卡英酸誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的保護(hù)和預(yù)防海馬神經(jīng)元的凋亡(Yang等人，Nature1997,389,865)。同樣地，JNK通道的抑制劑例如JIP-1抑制凋亡(Dickens，同前)。相比之下，JNK通道的活性在有些情況下似乎是保護(hù)性的。其中已經(jīng)刪除MKK4的胸腺細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)CD95-和CD3介導(dǎo)的凋亡敏感性增加(Nishina等人，Nature1997,385,350)。MLK3的超量表達(dá)引起NIH3T3成纖維細(xì)胞變形(Hartkamp等人，CancerRes.1999,59，2195)。本發(fā)明的領(lǐng)域涉及調(diào)節(jié)SAPK通道的MLK成員并且促進(jìn)細(xì)胞死亡或細(xì)胞存活的化合物的鑒定。預(yù)期MLK家族成員的抑制劑引起細(xì)胞存活并且在多種疾病中表現(xiàn)出治療活性，包括慢性的神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病，和急性神經(jīng)病學(xué)病況例如腦缺血、外傷性腦損傷和脊柱損傷。引起SAPK通道抑制(JNK活性)的MLK成員的抑制劑還在炎癥性疾病和癌癥中表現(xiàn)出活性。因此，需要表現(xiàn)出對(duì)受體和非受體型蛋白激酶有活性的新的化合物類(lèi)別。己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類(lèi)化合物，在本文中被稱(chēng)為稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物，可用作用于調(diào)節(jié)蛋白激酶的藥物。因此，本發(fā)明尤其是涉及它們作為用于治療上述病癥的治療劑的用途。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物，其為激酶抑制劑。在某些目的中，本發(fā)明的化合物是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶(CDK)中的一種或多種的抑制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供藥物組合物，其中所述組合物包含可藥用載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽形式。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于治療或預(yù)防與異常的蛋白激酶活性有關(guān)的病癥的新方法。在某些目的中，所述病癥的特征在于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶(CDK)中的一種或多種的活性異常，所述方法包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物。這些目的和在以下發(fā)明詳述中變得顯而易見(jiàn)的其它重要目的已經(jīng)通過(guò)如下的發(fā)現(xiàn)而得以實(shí)現(xiàn)，即，式(I)的化合物其立體異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式的混合物或其可藥用鹽形式，其中R1、R2、R3、R4、R7、B和F如以下定義的，是有效的激酶抑制劑。發(fā)明詳述因此，在第一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的新的化合物A4R0)或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的形式，其中環(huán)B和與之相連接的碳原子一起為亞苯基環(huán)，其中所述亞苯基環(huán)的1或2個(gè)碳原子任選地被氮原子代替；環(huán)F為AV或"；W和ie獨(dú)立地選自(a)氫、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的d-C6烷基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的CVC6烯基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C2-C6炔基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C6-d2芳基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)垸基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的C5-do雜環(huán)基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C5-do雜芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-ON、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(c)其中W和W合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C廣C4烷基和-0(CRa2)nR8;或者，112和113合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5選自被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C6-C12芳基、被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)垸基、被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的CVdo雜環(huán)基、和被0-3個(gè)RS基團(tuán)取代的CVCu)雜芳基；RS選自氫、-CH2N(Rd)(Re)、和氨基酸在羧基的羥基被除去之后的殘基；R"選自氫、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的d-C6垸基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的CVC6烯基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C2-C6炔基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的Q-d2芳基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)垸基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的C5-do雜環(huán)基、和被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C5-C10雜芳基；R8選自氫、Ci-C4烷基、CVC4烯基、CVC4炔基、CVCu芳基、C3-C7環(huán)垸基、CVd。雜環(huán)基、和Cs-do雜芳基；R9選自(a)CrC6烷基、C2-C6烯基、CVCV炔基、。6-(:12芳基、C3-C7環(huán)烷基、CVd()雜環(huán)基、C5-do雜芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、禾口-(CRa2)nNS(0)xR8;R"選自C廣C6垸基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、和-OR11;RH選自氫、C廣C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、CVC7環(huán)垸基、C5-d。雜環(huán)基、和Crd。雜芳基；Ra選自氫、d-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-(V炔基；Rb和RC獨(dú)立地選自氫、羥基、C廣C4烷基、C2-C4烯基、禾卩C2-C420炔基；Rd和Re獨(dú)立地選自氫、q-C4烷基、和其中Rd和Re和與之相連接的氮原子一起形成的如下基團(tuán)其中Q選自〉CH2、氧、硫和〉N(R/);R/為氫或CrC4烷基；n在每種情況中獨(dú)立地為0、1、2、3或4;和X獨(dú)立地為1或2;條件是(a)在環(huán)B為亞苯基，R1、R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為氫，和R7為氫或甲基時(shí)；則RS不能是苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、4-硝基-苯基、4-甲基-苯基或4-甲氧基-苯基；和(b)在環(huán)B為被選自溴、甲氧基和甲基的一個(gè)基團(tuán)取代的亞苯基，和^為氫時(shí);則RS不能是苯基或4-氯-苯基。在式(I)的化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)B為亞苯基，RS為被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的CVd2芳基和I^為氫。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。在這個(gè)式的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和W獨(dú)立地選自氫、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nN02、和其中W和R2合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團(tuán)。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W選自氫和甲基。在式(I)的化合物的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，環(huán)B為亞苯基，W為被0-3個(gè)RS基團(tuán)取代的C5-d。雜芳基和RS為氫。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。在這個(gè)式的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R獨(dú)立地選自氫、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nN02、和其中W和112合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團(tuán)。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W選自氫和甲基。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，所述新的化合物由式(n)表示A4R7仰或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的形式。在這個(gè)式的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W為被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的CVCu芳基，W為氫和W選自氫和甲基。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W和RS合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或-0(CR32)nRS和R2、W和R4都是氫。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W為氫、-0(0^2)!18或-(0^2)1^02，和R1、R和W都是氫。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為氫或-0(CRa2)nR8，和R1、R2和R4都是氫。在式(II)的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W為被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的C5-Cn)雜芳基，W為氫，和W選自氫和甲基。在某些另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1、R2、R3、和R4都是氫。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R"和RS合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或-0(CRa2)nR8，禾BR2、W和R4都是氫。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為氫、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，和R1、113和114都是氫。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W為氫或-0(CRa2)nR8，和R1、112和114都是氫。在式(II)的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，W為被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的苯并呋喃基，116為氫，和W選自氫和甲基。更進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案為在表I和II中列出的化合物。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，包括式(I)的化合物和可藥用載體。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，包括式(II)的化合物和可藥用載體。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，包括來(lái)自表I的化合物和可藥用載體。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，包括來(lái)自表II的化合物和可藥用載體。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供抑制激酶的方法，所述激酶選自VEGFR2、CDK5和MLK1，所述方法包括使所述VEGFR2、CDK5和MLK1接觸式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的形式，其中環(huán)B和與之相連接的碳原子一起為亞苯基環(huán)，其中所述亞苯基環(huán)的1或2個(gè)碳原子任選地被氮原子代替；環(huán)F為W和！12獨(dú)立地選自(a)氫、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的d-C6垸基、被0-3個(gè)111()基團(tuán)取代的C2-C6烯基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的C2-C6炔基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的CVd2芳基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的Cs-Cu)雜環(huán)基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C5-do雜芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(C)其中W和I^合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團(tuán)；R3和R4獨(dú)立地選自氫、卣素、C廣C4烷基、和-0(CR32)nR8;或者，112和113合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；RS選自被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的CVd2芳基、被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基、被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的C5-d。雜環(huán)基、和被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的(VCu)雜芳基；116選自氫、-CH2N(Rd)(Re)、和氨基酸在羧基的羥基被除去之后的殘基；W選自氫、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的d-C6烷基、被0-3個(gè)111()基團(tuán)取代的C2-C6烯基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的CVQ炔基、被0-3個(gè)111()基團(tuán)取代的CVd2芳基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)垸基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的CVdo雜環(huán)基、和被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C5-C1()雜芳基；R8選自氫、C廣C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4塊基、C6-C!2芳基、C3-C7環(huán)垸基、CVdo雜環(huán)基、和Cs-do雜芳基；R9選自(a)CpC6垸基、CVC6烯基、C2-C6炔基、CVd2芳基、C3-C7環(huán)烷基、CVdo雜環(huán)基、C5-do雜芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、禾口-(CRa2)nNS(0)xR8;R"選自C廣C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、鹵素、和-OR11;R"選自氫、Ci-C4垸基、C2-C4烯基、CVC4炔基、CVd2芳基、C3-C7環(huán)垸基、Cs-do雜環(huán)基、和CVdo雜芳基；Ra選自氫、CrC4烷基、C2-Ct烯基、和CVC4炔基；Rb和Re獨(dú)立地選自氫、羥基、d-C4垸基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re獨(dú)立地選自(a)氫、C廣C4垸基，和(b)其中Rd和Re和與之相連接的氮原子一起形成的如下基團(tuán)+N\_yQ其中Q選自〉CH2、氧、硫和〉N(Rf);R/為氫或CVQ烷基；n在每種情況中獨(dú)立地為0、1、2、3或4;和x獨(dú)立地為1或2。在這個(gè)式的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防血管生成病癥的方法，包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的式(I)的化合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，血管生成病癥是實(shí)體瘤癌、子宮內(nèi)膜異位癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、成血管細(xì)胞瘤、眼病或黃斑變性。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、周?chē)窠?jīng)病變、腦或脊髓損傷、癌、再狹窄、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥的方法，所述方法包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的式I的化合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防阿爾茨海默病的方法，包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的式(I)的化合物。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防選自實(shí)體瘤癌、子宮內(nèi)膜異位癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、成血管細(xì)胞瘤、眼病和黃斑變性的血管生成病癥。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、周?chē)窠?jīng)病變、腦或脊髓的損傷、癌、再狹窄、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病。由式I表示的化合物也可以稱(chēng)為化合物I，相同的情況適用于其它編號(hào)的化合物。定義以下術(shù)語(yǔ)和表達(dá)具有所示的含義。如本文中使用的，"穩(wěn)定的化合物"或"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意思是指足夠穩(wěn)固以經(jīng)受以有用的純度從反配制為有效的治療劑的化合物。本發(fā)明只涉及穩(wěn)定的化合物。如本文中使用的，"取代的"意思是指所示基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被此處稱(chēng)為"取代基"的選定基團(tuán)代替，條件是不超過(guò)被取代原子的化合價(jià)并且所述取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。應(yīng)該理解，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇本發(fā)明的化合物上的取代基和取代方式，以提供化學(xué)上穩(wěn)定并且可以容易地通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及以下所述的那些方法從容易得到的起始原料合成的化合物。如果取代基本身被超過(guò)一個(gè)基團(tuán)取代，應(yīng)該理解，這些多個(gè)基團(tuán)可能在相同的碳或在不同的碳上，只要得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"垸基"是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈、或支鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、l-乙基丙基、和己基。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"是指具有3-7個(gè)碳原子的單環(huán)的飽和或部分不飽和的烴基團(tuán)。環(huán)垸基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)庚基。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"亞烷基"表示具有兩個(gè)連接點(diǎn)的烷基基團(tuán)，即，非末端烷基基團(tuán)。亞垸基的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、和亞己基。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"烯基"是指具有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的烴鏈，所述碳-碳雙鍵可以存在于沿著鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)，例如乙烯基、丙烯基、3-甲基丁烯基、己烯基等。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"炔基"是指具有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的烴鏈，所述碳-碳三鍵可以存在于沿著鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)，例如乙炔基、丙炔基、3-甲基丁炔基、己炔基等。27如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"芳基"是指具有6-12個(gè)碳原子的芳族環(huán)。這種芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基、或苊基。在其中芳基取代基是二環(huán)的并且一個(gè)環(huán)是非芳香族的情況中，應(yīng)該理解，該連接是通過(guò)芳族環(huán)進(jìn)行的。在"芳基"的定義內(nèi)包括稠合的環(huán)系統(tǒng)，包括例如其中芳族環(huán)稠合于環(huán)烷基環(huán)的環(huán)系統(tǒng)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"亞苯基"表示具有兩個(gè)連接點(diǎn)的苯基基團(tuán)，gP，非末端苯基基團(tuán)。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"CVd。雜環(huán)基"是指5-10元的單環(huán)或二環(huán)的非芳族環(huán)，其可以是飽和或部分不飽和的，并且包含除碳原子之外的至少一個(gè)選自氧、氮、硫、硒、和磷的雜原子。另外，連接雜環(huán)基的橋環(huán)原子的鍵可為稠合芳香基團(tuán)的一部分，只要所基不是芳香族的。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于2-吡咯垸基、3-吡咯垸基、哌啶基、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、四氫喹啉基、和四氫異喹啉基。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"雜芳基"或"C5-C1()雜芳基"是指具有5-10個(gè)環(huán)原子并且包含除碳原子之外的至少一個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子的芳族環(huán)系統(tǒng)。非限制性實(shí)例為吡咯基、呋喃基、吡啶基、1,2,4-噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、異嗯唑基、噻唑基、H引唑基、和喹唑啉基。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"鹵素"意思是包括氯、氟、溴和碘。在本文中作為后綴使用的術(shù)語(yǔ)"氧基"表示通過(guò)氧原子連接。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"氨基酸"表示同時(shí)包含氨基和羧基的分子。氨基酸的實(shí)例包括a-氨基酸、(3-氨基酸、Y-氨基酸。如本文中使用的，"ct-氨基酸"是通式HOOC-CH(NH2)-(側(cè)鏈)的羧酸。氨基酸的側(cè)鏈包括天然存在的和非天然存在的基團(tuán)。非天然存在的(即，非天然的)氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)窃诶绨被犷?lèi)似物中代替天然存在的氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)褂玫幕鶊F(tuán)。參見(jiàn)，例如Lehninger,Biochemistry,SecondEdition,WorthPublishers,Inc，1975，第73-75頁(yè)，其公開(kāi)被并入本文作為參考。在某些實(shí)施方案中，取代基RS的取代基團(tuán)包括"氨基酸在羧基的羥基被除去之后的殘基"，艮P，式-C(K))CH(NH2)-(側(cè)鏈)的基團(tuán)。式I的化合物或中間化合物上存在的官能團(tuán)還可以包含保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基包括芐氧羰基(Cbz;Z)和叔丁基氧羰基(Boc)。其它優(yōu)選的保護(hù)基可以在Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2d.Ed.,Wiley&Sons,1991中找到，為本領(lǐng)域中常見(jiàn)的課本，其公開(kāi)被并入本文作為參考。如本文中使用的，通常用于描述治療劑在生物系統(tǒng)、測(cè)定法等中的作用的術(shù)語(yǔ)意在具有其在本領(lǐng)域公知的含義。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"作用"在用于修飾術(shù)語(yǔ)"功能"和"存活"時(shí)是指積極或消極的更改或變化。積極的作用在本文中稱(chēng)為"增強(qiáng)"或"加強(qiáng)"，消極的作用在本文中稱(chēng)為"抑制"或"阻止"。如本文中使用的，"抑制"和"阻止"是指指定物質(zhì)的指定反應(yīng)(例如，酶活性)在本發(fā)明的化合物的存在下相對(duì)減小。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"癌"和"癌性的"是指哺乳動(dòng)物中的任何細(xì)胞惡性增殖。實(shí)例包括前列腺癌、良性前列腺增生、卵巢癌、乳癌、腦癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、胃部癌、實(shí)體瘤、頭頸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、淋巴瘤、白血病、其它已知的造血系統(tǒng)惡性腫瘤、和其它已知的癌癥。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)元"、"神經(jīng)譜系細(xì)胞"和"神經(jīng)元細(xì)胞"包括但不限于具有單個(gè)或多個(gè)遞質(zhì)和/或單個(gè)或多種功能的神經(jīng)元類(lèi)型的異源群體；有效地，這些是膽堿能神經(jīng)元和感覺(jué)神經(jīng)元。如本文中使用的，短語(yǔ)"膽堿能神經(jīng)元"是指神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的神經(jīng)元；如基底前腦神經(jīng)元、紋狀體神經(jīng)元、和脊髓神經(jīng)元所示例的。如本文中使用的，短語(yǔ)"感覺(jué)神經(jīng)元"包括響應(yīng)于來(lái)自皮膚、肌肉和關(guān)節(jié)的環(huán)境信號(hào)(例如，溫度、移動(dòng))的神經(jīng)元；如脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元所示例的。如本文中使用的"營(yíng)養(yǎng)因子響應(yīng)細(xì)胞"是包括營(yíng)養(yǎng)因子可以特異性結(jié)合的受體的細(xì)胞；實(shí)例包括神經(jīng)元(例如，膽堿能神經(jīng)元和感覺(jué)神經(jīng)元)和非神經(jīng)元細(xì)胞(例如，單核細(xì)胞和贅生性細(xì)胞)。如本文中使用的，"治療有效量"是指有效用于預(yù)防或治療特定病癥的癥狀的本發(fā)明化合物的量。這種病癥包括但不限于與本文中所述的受體活性異常有關(guān)的那些病理學(xué)和神經(jīng)病學(xué)病癥，其中所述治療或預(yù)防包括通過(guò)使所述受體接觸本發(fā)明的化合物來(lái)抑制、誘導(dǎo)、或增強(qiáng)其活性。如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)"可藥用的"是指如下的那些化合物、材料、組合物、和/或劑型，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷內(nèi)適合用于與人類(lèi)和動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有過(guò)多的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)、或其它有問(wèn)題的并發(fā)癥，具有合理的利益/危險(xiǎn)比。如本文中使用的，"可藥用鹽"是指公開(kāi)的化合物的衍生物，其中通過(guò)將母體化合物制成其酸或堿鹽而對(duì)其進(jìn)行修飾。可藥用鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基例如胺的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿或有機(jī)鹽；等等。可藥用鹽包括母體化合物從例如無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的常規(guī)的無(wú)毒鹽或季銨鹽。例如，這種常規(guī)的無(wú)毒鹽包括從無(wú)機(jī)酸衍生的那些，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸等；和從有機(jī)酸制備的鹽，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)的化學(xué)方法從包含堿性或酸性基團(tuán)的母體化合物合成本發(fā)明的可藥用鹽。通常，這種鹽可以通過(guò)使這些化合物的游離的酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的適合的堿或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備。通常優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、或乙腈。適合的鹽的列表在Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,PA，1985，p.1418中找到，其公開(kāi)被并入本文作為參考。合成本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法制備?；衔锟梢酝ㄟ^(guò)例如如下所述方法合成，或如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的通過(guò)如下所述方法的變體合成。本發(fā)明公開(kāi)的所有方法都可以以任何規(guī)模進(jìn)行實(shí)踐，包括毫克、克、數(shù)克、千克、數(shù)千克、或商業(yè)的工業(yè)規(guī)模。應(yīng)該理解，本發(fā)明的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳原子，并且可以分離為旋光活性或消旋式形式。因此，意在包括一結(jié)構(gòu)的所有手性的、非對(duì)映體的、消旋的形式以及所有的幾何異構(gòu)形式，除非明確地指出特定的立體化學(xué)或同分異構(gòu)形式。如何制備和分離這種旋光活性形式是本領(lǐng)域中公知的。例如，立體異構(gòu)體混合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離，包括但不限于消旋形式的拆分、正相、反相和手性色譜法，優(yōu)先鹽的形成、重結(jié)晶等，或者通過(guò)從手性起始原料手性合成或通過(guò)目標(biāo)手性中心的特意生成?？梢匀菀椎乩斫獾氖?，在合成過(guò)程中，式(I)的化合物上的官能團(tuán)可以包含保護(hù)基。例如，式I的化合物的氨基酸側(cè)鏈取代基可以被保護(hù)基取代，例如芐氧羰基或叔丁基氧羰基。保護(hù)基作為可以選擇性地附加于官能團(tuán)例如羥基和羧基或從所述官能團(tuán)除去的化學(xué)官能團(tuán)本身是已知的。這些基團(tuán)存在于化合物中以使得這種官能度對(duì)接觸的化學(xué)反應(yīng)條件是惰性的。本發(fā)明可以使用任何各種保護(hù)基。優(yōu)選的保護(hù)基包括芐氧羰基(Cbz;Z)和叔丁基氧羰基(BOC)。本發(fā)明的其它優(yōu)選的保護(hù)保護(hù)基可以在Greene,T.W.dWuts,P.G.M.，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"2d.Ed.,Wiley&Sons,1991中找至U。本發(fā)明的化合物可以如以下反應(yīng)路線所示制備。通常，實(shí)施例4的化合物可以通過(guò)例如反應(yīng)路線1中所述的方法制備。反應(yīng)路線1:可以通過(guò)首先用堿例如二異丙基氨基鋰(LDA)處理、然后與醛或?；确磻?yīng)將化合物1烷基化，得到相應(yīng)的醇(2)或酮(3)?？梢酝ㄟ^(guò)使用適當(dāng)?shù)难趸瘲l件例如Dess-Martin高碘化物(J.Am.Chem.Soc.1991,113,7177)或Swern條件(DMSO/TFAA)將2轉(zhuǎn)化為3。3與各種肼反應(yīng)可以產(chǎn)生化合物4。可以通過(guò)使用適當(dāng)?shù)拇呋瘎├?0%炭載鈀或20%氫氧化鈀將4o氫化得到實(shí)施例4q。3與取代肼(R-NHNH2)的反應(yīng)提供了制備N(xiāo)-取代噠嗪酮的方法。吲哚化合物11-p可以如反應(yīng)路線2中所示制備。反應(yīng)路線2:1I-P7l-p可以通過(guò)用含三氯氧磷的二甲基甲酰胺(DMF)將t]引哚5甲?；瘉?lái)制備醛化合物6(J.Chem.Soc.1958,3493)?？梢酝ㄟ^(guò)在堿(NaH或NaOH)的存在下用苯磺酰氯處理來(lái)對(duì)B引哚6進(jìn)行苯磺酰基保護(hù)得到7。醛7可以在適當(dāng)?shù)难趸瘲l件下氧化為相應(yīng)的酸，例如用亞氯酸鈉(ActaChem.Scand.1973,27,888)，然后順序地用三甲基甲硅垸基重氮甲垸(TMSCHN2)處理，得到甲基酯制備物ll-p?？梢詮氖惺鄣倪胚?3-甲酸酯，通過(guò)在堿(例如，氫化鈉或氫氧化鈉)的存在下與苯磺酰氯反應(yīng)合成la-k。得到N-烷基化的化合物11的合成路線表示在反應(yīng)路線3中。33反應(yīng)路線3:用垸基鹵化物和堿將吲哚-3-甲酸酯烷基化得到8。將8轉(zhuǎn)化為9或10可以如上對(duì)于2和3所述實(shí)現(xiàn)。9可以在對(duì)于3所述的條件下氧化為10。10可以在對(duì)于實(shí)施例4a-p所述的相同條件下轉(zhuǎn)化為化合物11。實(shí)施例14的合成路線表示在反應(yīng)路線4中。反應(yīng)路線4:14可以通過(guò)在適合的路易斯酸(例如四氯化錫)的存在下用?；忍幚韽腂引哚-2-甲酸酯12得到化合物13。可以使用上述對(duì)于4所述的條件通過(guò)用肼或肼衍生物處理將13轉(zhuǎn)化為14。可以使用反應(yīng)路線1-4中所示的通用方法制備氮雜化合物。作為實(shí)例，可以使用對(duì)于反應(yīng)路線1所述的條件如反應(yīng)路線5中所示制備通用結(jié)構(gòu)18的化合物。反應(yīng)路線5:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中X^X2、X3和X4選自碳和氮的氮雜衍生物15(ComptesRendusdesSeancesdeI'AcademiedesSciences,SerieC:SciencesChimiques,1967，265，1271;J.HeterocyclicChem.，1968，5，461;J.Chem.Soc,PerkinTrans.1,1976,13,1361;TetrahedronLett.2004，45,8087.;J.Chem.Soc.1960,131;Chem&Industry1975，5，215.Diss.Abstr.Int.B1974，35,1199)可以首先用堿例如二異丙基氨基鋰(LDA)處理，然后用醛或?；忍幚?，得到相應(yīng)的醇(16)或酮(17)。用肼處理可以得到18。本發(fā)明的其它特征會(huì)在以下描述示例性實(shí)施方案的過(guò)程中變得顯而易見(jiàn)。給出這些實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而不是用于對(duì)其進(jìn)行限制。實(shí)施例本文中所用的某些縮寫(xiě)定義如下"Bn"表示芐基，"DMF"表示二甲基甲酰胺，"EtOAc"表示乙酸乙酯，"MeOH"表示甲醇，"EtOH"表示乙醇，"THF"表示四氫呋喃，"DMSOd6"表示氘代二甲基亞砜，"rt"表示室溫，"d"表示二重峰，"dd"表示雙二重峰，"t"表示三重峰，"m"表示多重峰，"J"表示耦合常數(shù)，"br"表示寬峰，"eq"或"equiv"表示當(dāng)量，"卩"表示攝氏度，"mp"表示熔點(diǎn)，"g"表示克，"mg"表示毫克，"mL"表示毫升，"H"表示氫，"hr"或"h"表示小時(shí)，"mmol"表示毫摩爾，"min"或"m"表示分鐘，"ppm"表示百萬(wàn)分率，"MHz"表示兆赫，"HPLC"表示高效液相色譜，"Rt"表示保留時(shí)間，"M"表示質(zhì)量，"MS"表示質(zhì)譜，和"NMR"表示核磁共振光譜法?；衔锘衔飈al-苯磺酰基-lH-吲哚-3-甲酸甲熙在0'C向攪拌的適合的商購(gòu)的吲哚-3-甲酸甲酯(10g，57.1mmol)、四丁基硫酸氫銨(1.94g,5.71mmol)、和氫氧化鈉(22.8g，0.571mmol)在CH2C12(100mL)和水(100mL)的混合溶劑中的溶液加入苯磺酰氯(7.66mL,60.0mmol)。在0。C下10分鐘之后，使反應(yīng)升溫到室溫并且攪拌另外的4.5小時(shí)。將有機(jī)層分離并將水層用CH2C12(50mL)提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且真空濃縮。將殘余物與乙醚研磨并且干燥，得到16.8g(92。/。)的化合物la。&NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.46(s，IH)，8.16(m,2H),8.05(m，IH)，8.00(m，1H),7.76(m,1H)，7.46(m，2H)，7.47-7.39(m,2H)，3.88(s，3H)ppm;MS(m/e)316(M+l)。通過(guò)使用反應(yīng)路線1的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式2的化合物。化合物2al-苯磺?；?2-(羥基-苯基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78'C向攪拌的化合物la(2.0g,6.34mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(4.80mL，9.51mmo1)。在50分鐘之后，加入苯甲醛的溶液(612pL，6.02mmol)并且繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)用鹽水(50mL)猝滅，并且升溫到室溫。反應(yīng)混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法純化(己烷/EtOAc6:1)，得到1.40g(55。/。)的化合物2a。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)S8.13(m,1H)，7.83(m，3H),7.69(m，1H),7.54(m,2H),7.45-7.24(m,7H),6.94(m,1H),6.33(m,1H),3.76(s,3H)ppm;MS(m/e)404(M-OH)。使用用于化合物2a的方法制備化合物2b-2t?；衔?bl-苯磺?；?2-(羥基-吡啶-2-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯力NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.35(m,1H),8.11(m,2H)，8.04(m1H),7.93(m,1H),7.84(m,1H),7.69(m,2H)，7.58(m，2H),7.40-7.34(m:2H)，7.24(m,2H),6.56(m,1H),3.70(s,3H)ppm;MS(m/e)423(M+H)。化合物2cl-苯磺?；?2-(羥基-卩比啶-3-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.54(m，1H),8.46(m,IH)，8.14(m:1H)，7.94(m,2H)，7.85(m,IH),7.71(m，2H),7.57(m,2H),7.46-7.32(m3H)，7.00(m，1H)，6.59(m,IH)，3.79(s,3H)ppm;MS(m/e)423(M+H)?；衔?dl-苯磺?；?2-(羥基-卩比啶-4-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯(5'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.49(m,2H)，8.15(m，1H),8.02(m，2H),7.94(m,1H),7.72(m，1H),7.59(m,2H),7.47-7.37(m,2H)，7.29(m，2H)，7.07(m,1H),6.64(m，1H),3.78(s，3H)卯m;MS(m/e)423(M+H)?；衔?el-苯磺?；?2-[羥基-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲基]-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H雇R(400MHz，DMSO-d6)S8.13(m,1H),7.81(m,3H),7.70(m:1H),7.55(m,2H),7.46隱7.35(m，2H),6.80(m，1H),6.38(m,1H)，5.97(m:2H),3.81(s，3H)，2.22(s，3H)ppm;MS(m/e)408(M-OH)。化合物2fl-苯磺?；?2-(羥基-噻唑-2-基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.12(m,2H),8.06(m,1H),7.94(m，IH),7.72-7.57(m,5H)，7.44-7.35(m,3H),7.23(m,1H)，3.76(s，3H)ppm;MS(m/e)429(M+H)?；衔?gl-苯磺酰基-2-[羥基-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-甲基]-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.00(m,1H),7.90(m,2H),7.67(m,1H),7.55(m,2H),7.41-7.34(m，2H)57.14(s，1H)，7.01(m,1H),6.69(m,2H),3.93(s，1H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)卯m;MS(m/e)426(M+H)?；衔?hl-苯磺?；?2-[羥基-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-甲基]-lH-卩引哚-3曙甲酸甲酯畫(huà)R(備MHz，DMSO-d6)S8.10(m，2H),7.94(m,2H)57.67-7.51(m,4H),7.38(m，2H)，7.34(m,1H),7.26(m,1H),7.17(m，2H)56.98(m,1H),4.03(s,3H),3.81(s，3H)ppm;MS(m/e)476(M+H)?；衔?il-苯磺酰基-2-[聯(lián)苯基-4-基-羥基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.15(d,1H)57.86(m,2H)57.69-7.35(m,16H)，6.98(d，1H),3.79(s,3H)ppm;MS(m/e)520(M+Na)。41化合物2kl-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-基-羥基-甲基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H畫(huà)R(權(quán)MHz,DMSO-d6)S8.15(m,1H),7.95(m，2H)，7.86(m,1H),7.68(m,1H)，7.58-7.45(m,5H),7.40(m，1H),7.28-7.20(m，2H)，7.10(m,1H)，6.74(m,1H),6.63(s,1H)，3.77(s,3H)ppm;MS(m/e)444(M國(guó)OH)?；衔?1l-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-基-羥基-甲基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'H雇R(400MHz,DMSO-d6)58.06(m,1H)，7.91(m,2H),7.67(m，1H),7.57-7.49(m，4H),7.31-7.20(m,3H),7.07(m,2H)，6.71(m,1H)，6.62(s,1H)，3.80(s，3H),3.76(s,3H)ppm;MS(m/e)474(M-OH)。化合物2m5-苯磺?；?6-(苯并呋喃-2-基-羥基-甲基)-5H-[1.3]二氧雜環(huán)戊烷并[4,5-f]吲哚-7-甲酸甲酯lHNMR(400MHz，DMSO-d6)57.96(m,2H)，7.72-7.48(m,6H),7.30-7.21(m,3H),7.05(m,IH),7.62(m，2H),6.11(s,2H)，3.75(s,3H)ppm;MS(m/e)488(M-OH)。化合物2n1-苯磺?；?2-(苯并呋喃-2-基-羥基-甲基)-4-芐基氧基-111-吲哚-3-甲酸甲酯NMR(400MHz,DMSO-d6)S7.81(m,2H),7.65(m,2H)，7.57-7.20(m,15H),6.97(m,IH),6.77(m，IH),6.67(m,IH),6.48(s,IH),5.12(s,2H)ppm;MS(m/e)550(M-OH),590(M+Na)?；衔?o1-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-基-羥基-甲基)-5-芐基氧基-111-吲哚-3-甲酸甲酯43'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.06(m,1H)，7.91(m，2H),7.67(m,1H)，7.57隱7.07(m,14H),6.71(m,1H)，6.61(s，IH)，5.15(s,2H),3.76(s,3H)卯m;MS(m/e)550(M-OH)?；衔?rl-苯磺?；?2-[羥基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-lH』引哚-3-甲酸甲酯mp72-73°C;NMR(400MHz,CDC13)53.78(s，3H),3.87(s，3H)，6.05(d，J=8.5Hz,IH),6.29(d,J=7.5Hz，2H)，7.10(d，J=8.0Hz，IH),7.21(d,J=8.0Hz,2H)，7.30(m,3H),7.53(t，J=8.0Hz，IH),7.75(d,J=8.0Hz52H),8.05(d,J=8.0Hz，IH)，8.32(d,J=8.0Hz,1H)ppm;MS(m/e)M+H434?；衔?tl-苯磺酰基-2-[(4-芐基氧基-苯基)-羥基-甲基]-6-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯mp64-66°C;'HNMR(400MHz,CDC13)S3.90(s,3H)，3.95(s，3H)，5.05(s，2H),5.97(d，J=8.5Hz,IH),6.80(d,J=7.5Hz,2H)，7.00(d，J=6.0Hz,IH),7.05(d，J=8.0Hz,IH),7.15(d,J=8.0Hz,2H)，7.40(m，6H)，7.50(t,J=8.0Hz,IH)，7,75(d,J=8.0Hz，2H),7.82(s,IH),7.90(d,J=8.0Hz:lH)ppm;MS(m/e)M+H540(557-17)。通過(guò)使用反應(yīng)路線1的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式3的化合物?；衔?al-苯磺酰基-2-苯甲?；?lH-吲哚-3-甲酸甲酯在室溫向攪拌的化合物2a(1.30g,3.08mmol)的CH2C12(30mL)溶液加入Dess-Martin高碘化物(1.96g,4.62mmol)。在1.5小時(shí)之后，加入NaHC03的飽和水溶液(80mL)并且攪拌，直到有機(jī)層澄清。反應(yīng)混合物用CH2Cl2提取(100mL和50mL)。合并的提取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，真空濃縮，并且真空干燥，得到1.23g(95。/。)的化合物3a。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.11-8.04(m，4H)，7.87(m,2H),7.80-7.66(m，4H),7.60陽(yáng)7.46(m,4H)，3.65(s,3H)ppm;MS(m/e)420(M+H)。使用用于化合物3a的方法制備化合物3b-3h、3k-3p、3r和3t?；衔?bl-苯磺酰基-2-(吡啶-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.69(m,1H)，8.28(m，1H)8.17-8.13(m,1H),8.10-8.04(m，3H)，7.96(m,1H),7.80-7.67(m，4H)7.51-7.43(m,2H),3.63(s，3H)卯m;MS(m/e)421(M+H)?；衔?cl-苯磺?；?2-(吡啶-3-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>HNMR(400MHz,DMSO-d6)S9.06(m，1H)，8.88(m，1H),8.28(m1H)，8.11-8.05(m，4H),7.80(m，1H),7.72-7.47(m,5H),3.68(s，3H)ppm;MS(m/e)421(M+H)?；衔?dl-苯磺?；?2-(吡啶-4-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-^)S8.87(m,2H),8.11-8.04(m，4H),7.82-7.79(m:3H)，7.70(m,2H)，7.58-7.48(m,2H),3.67(s,3H)ppm;MS(m/e)421(M+H).化合物3el-苯磺酰基-2-(5-甲基-呋喃-2-羰基)-lH-ti引哚-3-甲酸甲酯&NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.09-8.05(m,4H),7.77(m,1H)，7.67(m,2H),7.54誦7.44(m，2H)，7.29(s,1H),6.45(m,1H),3.72(s，3H),2.41(s，3H)ppm;MS(m/e)424(M+H)?；衔?fl-苯磺?；?2-(噻唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-d6)58.39(m,1H),8.16(m，1H),8.04(m4H)，7.78(m，1H)，7.68(m，2H),7.55-7.46(m，2H),3.69(s，3H)ppm;MS(m/e)427(M+H)。化合物3gl-苯磺?；?2-(l-甲基-lH-咪唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(糊MHz,DMSO-d6)S8.12(m,2H),8.04(m,1H),7.95(m:1H),7.76(m,1H),7.65(m,3H),7.50-7.42(m,2H),7.15(m，1H),4.13(s3H)，3.70(s,3H)ppm;MS(m/e)424(M+H)?；衔?hl-苯磺酰基-2-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯48'H麗R(400MHz，DMSO-d6)S8.18(m,2H),8.09-8.06(m,2H)7.97(m,1H)，7.87-7.75(m，3H)，7.67(m,2H),7.56(m，2H)，7.41-7.37(m:1H),4.32(s，3H)，3.70(s，3H)ppm;MS(m/e)474(M+H)?；衔?jl-苯磺?；?2-(喹喔啉-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78t:向攪拌的化合物la(1.6g,5.19mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(3.90mL,7.79mmol)。在40分鐘之后，加入喹喔啉-2-羰基氯(l.Og,5.19mmol)的溶液(5mLx2)并且繼續(xù)攪拌5.5小時(shí)。反應(yīng)用鹽水(50mL)猝滅，并且升溫到室溫。反應(yīng)混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法純化(己院/EtOAc3:1)，得到641mg(26。/。)的化合物3j。力NMR(400MHz,DMSO-d6)S9.77(s,1H),8.30(m,1H)，8.15-8.07(m,5H),8.00-7.95(m,2H)，7.79(m，IH)，7.70(m,2H),7.57-7.48(m,2H)，3.64(s,3H)ppm;MS(m/e)472(M+H)?；衔?kl-苯磺酰基-2-(苯并呋喃-2-羰基)-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.13-8.06(m,4H),7.89(s，1H)，7.85-7.78(m，3H),7.68(m，2H),7.63-7.48(m，3H)，7.41(m,1H),3.71(s,3H)卯m;MS(m/e)460(M+H)?；衔?1l-苯磺?；?2-(苯并呋喃-2-羰基)-5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-ctf)S8.04-7.98(m,3H)，7.86-7.77(m,4H)，7.69-7.59(m，4H)，7.41(m,IH)，7.17(m,IH)，3.83(s,3H)，3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)4卯(M+H).化合物3m5-苯磺?；?6-(苯并呋喃-2-羰基)-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烷并[4,5-f]噴哚-7-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-^)S8.09(m,2H),7.84-7,58(m,8H)，7.43(m,2H),6.16(s,2H),3.67(s,3H)ppm;MS(m/e)503(M*),504(M+H).化合物3nl-苯磺?；?2-(苯并呋喃-2-羰基)-4-芐基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-^)S8.02(m，3H)，7.86-7.77(m,4H),7.69-7.59(m,4H),7.49-7.33(m，6H),7.25(m,1H),5.18(s，2H)，3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H).化合物3ol-苯磺?；?2-(苯并呋喃-2-羰基)-5-節(jié)基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-A)58.05-7.98(m，3H),7.86-7.77(m,4H)，7.69-7.59(m，4H),7.48(m，2H),7.43-7.38(m,3H)，7.33(m,1H)，7.25(m,1H),5.18(s'2H),3.69(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H),化合物3pl-苯磺?；?2-(苯并呋喃-2-羰基)-6-芐基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S7.98-7.37(m,17H),7.22(m，1H),5.29(s'2H),3.68(s,3H)ppm;MS(m/e)566(M+H).化合物3rl-苯磺酰基-2-(4-甲氧基-苯甲?；?-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(4p0MHz,CDC13)S3,69(s,3H)，3.89(s,3H)，6.97(d,/=8,0Hz,2H)，7.40(m,2H),7.52(d,/=8.0Hz,2H),7.59(t,J=8.0Hz,1H)，7.90(d，/=8.0Hz,2H),'8.00(<!,/=8.0Hz,1H)，8.10(d,■/=8.0Hz,2H),8.26(d，/=8.0Hz,1H)卯m;MS(m/e)M+H450.化合物3tl-苯磺酰基-2-(4-芐基氧基-苯甲?；?-6-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz,CDC13)S3.65(s,3H)，3》0(s，3H)，5.15(s，2H),7.05(m'3H)，7.40(m,5H)，7.52(m，2H),7,58(ra，2H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),8.00(d,/=8.0Hz，1H),8.07(d，8.0Hz，2H)ppm;M+H556.通過(guò)使用反應(yīng)路線2的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式6的化合物?；衔?05-芐基氧基-lH-吲哚-3-甲醛在室溫向攪拌的三氯氧磷(2.29mL,24.6mmol)的DMF(15mL)溶液中加入5-芐基氧基吲哚(5.00g，22.4mmol)的DMF(20mL)溶液。在30分鐘之后，反應(yīng)混合物傾倒在冰水中(50mL)。向這個(gè)混合物加入固體NaOH(4.80g，0.112mol)和水(50mL)。收集沉淀，用EtOH洗滌，并且干燥，得到4.67g(83。/o)的化合物6o。]HNMR(400MHz,DMSO-d6)S12.01(s,1H),9.89(s，1H)，8.21(s,1H),7.68(m，IH)，7.49-7.30(m,6H),6.97(m,1H),5.12(s,2H)ppm;MS(m/e)251(M)，252(M+H)。使用用于化合物6o的方法制備化合物61、6m和6p。53化合物615-甲氧基-lH』引哚-3-甲醛NMR(400MHz,DMSO-rfs)S12.00(s,1H)，9.89(s，1H),8.20(m,1H),7.58(m,1H),7.40(m,1H),6.88(m,1H)，3.78(s，3H)ppm;MS(m/e)175(M1),176(M+H).化合物6m5H-[l，3]二氧雜環(huán)戊垸并[4.5-f]吲哚-7-甲醛H'HNMR(400MHz，DMSO-A)511.91(s，1H),9.83(s,1H),8.07(m,1H),7.46(s,1H),7.02(s，1H),6.00(s,2H)ppm;MS(m/e)190(M+H).化合物6p6-節(jié)基氧基-lH』引哚-3-甲醛NMR(400MHz,DMSO-A)S11,92(s,1H),9.86(s,1H),8.14(m，1H)，7.94(m，1H),7.48-7.32(m，5H),7.06(m,1H)，6.95(m,1H)，5.14(s'2H)ppm;MS(m/e)252(M+H).通過(guò)使用反應(yīng)路線2的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式7的化合物?；衔?ol-苯磺酰基-5-芐基氧基-lH-吲哚-3-甲醛54在(TC向攪拌的化合物6o(3.0g，11.9mmol)、NaOH(4.76g,119mmol)、和四丁基硫酸氫銨(808mg,2.38mmol)在CH2C12(30mL)和H2O(30mL)的混合溶劑中的混合物加入苯磺酰氯(1.60mL,12.5mmol)。使反應(yīng)升溫到室溫并且加入THF(20mL)。在攪拌1.5小時(shí)之后，混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾，真空濃縮，并且干燥，得到4.92g的化合物7o。NMR(400MHz,DMSO-d6)510.05(s,1H),8.84(s,IH)，8.10(m,2H),7.87(m,IH)，7.77(m，IH)，7.66(m,3H),7.46-7.30(m,5H),7.14(m,1H),5.13(s，2H)ppm;MS(m/e)391(M+),392(M+H)。使用用于化合物7o的方法制備化合物71、7m、7n和7p?；衔?1l-苯磺?；?5-甲氧基-lH』引哚-3-甲醛'HNMR(400MHz,DMSO-A)S10.06(s,1H),8.84(s，IH)，8.10(m,2H),7.87(m,1H),7.77(m,1H),7.65(m,2H),7.58(m,1H),7.06(m,1H),3.78(s'3H)ppm;MS(m/e)315(M"'316(M+H).化合物7m5-苯磺?；?5H-[l，3]二氧雜環(huán)戊垸并[4,5-f]吲哚-7-甲醛557m:'HNMR(400MHz,DMSO-&)59.99.(s,1H),8.71(s,1H)，8.13(m,2H),7.78(m，1H),7.67(m,2H)，7.47(m,2H),6.09(s,2H)ppm;MS(m/e)329(M+),330(M+H).化合物7nl-苯磺酰基-4-節(jié)基氧基-lH-吲哚-3-甲醛'HNMR(400MHz,DMSO-rfff)510.35(s,1H)，8.40(s,1H),8.15(m,2H)，7.76(m,1H),7.66-7.58(m,3H)，7.50(m，2H0,7.41-7.32(m,4H),7.08(m,1H),5.28(s,2H)ppm;MS(m/e)392(M+H).化合物7pl-苯磺?；?6-芐基氧基-lH-B引哚-3-甲醛H:NMR(400MHz;DMSCW6)S10.01(s,IH);8.74(s，1H),7鄰(m,3H),7.75(m,IH)，7.61(m,2H)，7.50-7.37(m，6H),7,12(m，1H),5.23(s,2H)ppra;MS(m/e)414(M+Na).56通過(guò)使用反應(yīng)路線2的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式1的化合物。化合物lol-苯磺?；?S-芐基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯向攪拌的化合物7o(6.41g,16.4mmol)、四丁基硫酸氫銨(l.llg，3.28mmol)、2-甲基-2-丁烯(25mL,0.298mol)的CH2C12(70mL)溶液中緩慢加入亞氯酸鈉(13.9g，0.123mol)和磷酸二氫鈉一水合物(17.0g，0.123mol)在水(70mL)中的溶液。在攪拌1.5小時(shí)之后，向反應(yīng)加入水(50mL)并且酸化到pH2。將有機(jī)層分離，并將水層用乙酸乙酯提取(IOOmLx3)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并且真空濃縮。向這個(gè)殘余物中加入CH2C12(100mL)并且室溫?cái)嚢?。緩慢加入三甲基甲硅烷基重氮甲?8.6mL,17.2mmol)并且攪拌30分鐘。反應(yīng)用幾滴乙酸猝滅，干燥(MgS04)，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法純化(己烷/EtOAc5:1，然后為3:1)，得到4.12g(60。/。)的化合物1oJHNMR(400MHz,DMSO-d6)S8.39(s，1H)，8.12(m，2H),7.88(m，1H),7.75(m,1H),7.65-7.57(m，3H)，7.46-7.32(m,5H),7.13(m,1H),5.13(s,2H)，3.85(s，3H)ppm;MS(m/e)421(M+)，422(M+H)。使用用于化合物lo的方法制備化合物11、lm、ln、和lp。化合物11l-苯磺?；?5-甲氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯57NMR(400MHz,DMSO-^)S8.39(s,1H),8.11(m,2H),7.87(m,1H)，7.75(m,1H)，7.63(m>2H)，7.48(m,1H),7.05(m，1H),3.86(s，3H),3.78(s，3H)ppm;MS(m/e)346(M+H).化合物lm5-苯磺?；?5H-[l，3]二氧雜環(huán)戊垸并[4，5-f]吲哚-7-甲酸甲酯NMR(400MHz，DMSO-rftf)S8.27(s,1H)，8.15(m,2H),7.65(m,1H),7.64(m，2H),7.49(s，1H)，7.39(s，1H),6.09(s，2H),3.84(s,3H)ppm;MS(m/e)359(M+),360CM+H).化合物Inl-苯磺?；?4-節(jié)基氧基-lH-B引哚-3-甲酸甲酯'HNMR(400MHz，DMSO-^)S8.21(s,1H),8.09(m,2H),7.75(m,1H),7.64(m，2H)，7.56(m,1H)，7.49(m,2H)，7.40-7.29(m，4H)，6.98(m,1H)，5.17(s,2H)'3.63(s,3H)ppm.化合物lpl-苯磺?；?6-芐基氧基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯HNMR(400MHz,DMSO-rfs)S8.30(m，1H),8.02(m,2H),7.90(m，1H),7.73(m,1H)，7.59(m'2H)，7.51-7.36(m，6H),7.12(m,1H),5.2"(s,2H),3.84(s，3H)ppm;MS(m/e)444(M+Na).通過(guò)使用反應(yīng)路線3的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式9的化合物?；衔?a2-(苯并呋喃-2-基-羥基-甲基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯其制備方法與對(duì)于合成化合物2a所述相同。'HNMR(400MHz，DMSO"^;)S8.05(m，1H),7.60-7,49(m,3H),7.36-7.19(m，5H)，6.89(ih，1H),6.77(s,1H)，3.91(s,3H),3.88(s,3H)ppm;MS(m/e)318(M-OH)，358(M+Na).通過(guò)使用反應(yīng)路線3的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式IO的化合物。59化合物10a2-(苯并呋喃-2-羰基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯其制備方法與對(duì)于合成化合物3a所述相同。NMR(400MHz，DMSO-d6)S8.09(m,1H)，7.82-7.70(m,4H),7.59(m,1H),7.46-7.35(m,3H)，3.80(s，3H)，3.58(s,3H)ppm;MS(m/z)334(M+H)?；衔?0b2-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-l-甲基-lH-吲哚-3-甲酸甲酯在-78"C向攪拌的l-甲基-n引哚-3-甲酸甲酯(1.0g,3.54mmol)的THF(20mL)溶液中加入LDA(2.67mL,5.31mmol)并且攪拌50分鐘。加入苯并[b]噻吩-2-羰基氯(696mg,3.54mmol)的THF(IOmL)溶液。在攪拌4.5小時(shí)之后，反應(yīng)用鹽水猝滅并且升溫到室溫。反應(yīng)混合物用EtOAc提取(50mLx3)。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法純化(己烷/EtOAc3:1)，得到591mg(48。/o)的化合物10b。NMR(400MHz,DMSO-d6)58.11(m，2H),7.99(m，1H)，7.94(s,1H),7.73(m，1H)，7.58(m，1H),7.48-7.35(m，3H),3.77(s，3H),3.60(s,3H)ppm;MS(m/e)350(M+H)。通過(guò)使用反應(yīng)路線4的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式13的化合物?；衔?3a3-(4-甲基-苯甲酰基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在(TC向攪拌的吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g，5.29mmol)的CH2C12(10mL)溶液中加入氯化錫(IV)(6.35mL，6.35mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入4-甲基-苯甲酰氯(700mg，5.29mmol)的CH3N03(7.5mL)溶液并且攪拌2小時(shí)。反應(yīng)傾倒在冰水(30mL)中并且升溫到室溫。反應(yīng)混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法純化(己垸/EtOAc4:1)，得到1.38g(85。/。)的化合物13a。^NMR(400MHz,DMSO-d6)S12.46(s,1H)，7.64(m，2H),7.55(m,2H),7.36-7.29(m，3H)，7.15(m,1H),3.98(m,2H),2.37(s，3HO,0.86(m,3H)ppm;MS(m/e)308(M+H)。使用用于化合物13a的方法制備化合物13c和13d?；衔?3c3-(萘-2-羰基)-lH-吲哚-2-甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)312.56(s,1H),8.27(s，1H),8.05-8.00(m，3H),7.93(m,1H),7.67-7,55(m,4H),7.38(m,1H),7.19(m,IH)，3,86(m,2H)，0.68(m，3H)ppm;MS(m/e)344(M+H).化合物13d3一"陽(yáng)田氨其_架田西4其、—1W—Ml卩5=—，—甲酸乙西旨H—\'HNMR(400MHz,DMSO-ctf)S12.42(s,1H),7.72(m,2H),7.57-7.49(m,2H),7.37-7.32(m,1H)'7.17-7.13(m,1H),7.02(m,2H),4,05-4.00(m,2H),0.92-0..88(m，3H)ppm;MS(m/e)324(M+1).通過(guò)使用反應(yīng)路線1的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式4的化合物。化合物4a4-苯基-2,5-二氫-噠嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮將在50mL燒瓶中的化合物3a(268mg，0.639mmol)、H2NNH2-H20(62pL,1.28mmol)、禾卩EtOH(8mL)的混合物加熱回流過(guò)夜。在冷卻到室溫之后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用EtOH漂洗，并且干燥，得到107mg(64y。)的化合物4a。力NMR(400MHz，DMSO-d6)512.84(s，1H),12.09(s,1H)，8.24(m,1H),7.84(m,2H),7.69(m,1H),7.64-7.55(m，3H)，7.49(m,1H),7.35(m,1H)ppm;MS(m/z)262(M+H)。使用用于化合物4a的方法制備實(shí)施例4b-4p和4r。實(shí)施例4b4-吡啶-2-基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮62'HNMR(400MHz,DMSO-rffi)S13.01(s,IH),12.31(s,IH),8.85(m,IH)，8.24(m,2H)'8,03(m,IH),7,92(m，IH),7.57-7.50(m，2H)，7.35(m,1H)ppm;MS(m/z)263(M+H).N3^'HNMR(400MHz,DMSO匿^)512.96(s,IH)，12.27(s,IH),9.03(m，IH)'8.76(m,IH),8.24(m,2H),7.69-7.62(m,2H),7.51(m，IH),7.36(m,IH)ppm;MS(m/e)263(M+H).'HNMR(400MHz,DMSO-d。)S13.05(s,IH)，12.24(s'IH)，8.81(m,2H),8.24(ni,IH),7.85(m,2H,7.70(m,IH),7.52(m,IH),7.36(m，IH)ppm;MS(m/e)263(M+H).實(shí)施例4e實(shí)施例4c4-吡啶-3-基-25-二氫-噠嗪并[4,5-blB引哚-l-酮實(shí)施例4d4-吡啶-4-基-25-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮4-(5-甲基-呋喃-2-基)-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮泣NMR(400MHz,DMSO-rf<j)S12.77(s,1H),11.88(s，1H),8.23(m，1H)，7.80(m，1H0，7.53(m,1H)，7.36(m,1H),7.0S(m,1H),6.39(ra,1H)，3.40(s,3H)ppm;MS(m/e)266(M+H〉.實(shí)施例4f4-噻唑-2-基-2，5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400顧z，DMSO-crf)S13.07(s，1H),12,20(s,1H),8.22(m,1H)，8.15(m,1H)，7.95(m,2H),7.52(m,1H),7.36(m，1H)ppm;MS(m/e)269(M+H).實(shí)施例4g4-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400MHz，DMSO-rf6)S12.86(s,1H),12.05(s'1H),8.20(m,1H),7.94(m,1H),7.48(m，2H),7.33(m，H),7.25(m，1H)，4.04(s，3H)ppm;MS(m/e)266(M+H).實(shí)施例4h4-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)-2，5-二氫-噠嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮64'HNMR(400固z，DMSOOS13,17(s,1H)，12.19(s,1H),8.24(m,1H)，7.99(m，1H),7.91(m,1H),7.73(m，1H),7.53(m，1H),7.44-7.35(邁，3H),4.22(s，3H)ppm;MS(m/e)316(M+H).實(shí)施例4i4-聯(lián)苯-4-基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>'HNMR(400MHz,DMSO-A)S12.87(s,1H)，12.17(s'1H),8.25(m，IH)，7,93(m,4H),7,79(m,2H),7.70(m,1H)，7.52(m，3H)，7.43(m，1H),7.35(m,1H)ppm;MS(m/e)338(M+H),實(shí)施例4j4-喹喔啉-2-基-2，二氫-噠嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>&NMR(400MHz,DMSOO513.34(s,1H)，12.29(s，1H),9.74(s,1H),8.700n，1H)'8.28(m，1H),8.18(m,1H)，8.03-7,92(m，3H)，7.59(m，1H),7.40(m，1H)ppm;MS(m/e)314(M+H).實(shí)施例4k4-苯并呋喃-2-基-25-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400固z,DMSOOS13.08(s,1H),12.23(s,1H),8.26(m,1H),7.83(m，2H),7.64(s,1H),7.56(m,1H),7,46(m，1H)，7.38(m，3H)ppm;MS(m/e)302(M+H).實(shí)施例414-苯并呋喃-2-基-8-甲氧基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮HNMIiL(400MHz，DMSO-rftf)S13.01(s,1H)，12.12(s,1H)，7.81-7.68(m，4H),7.62(s,1H),7.46(m,1H),7.36(m,1H),7.20(m,1H),3.87(s,3H)ppm;MS(m/e)332(M+H).實(shí)施例4m8-苯并呋喃-2-基-6,9-二氫-l，3-二氧雜-6,7，9-三氮雜-環(huán)戊垸并[b]芴-5-酮66'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S12.93(s，1H),12.09(s,1H),7.79(m，2H)，7.58(m，2H),7.46(m，1H)，7.36(m,1H)，7.28(s,1H),6.14(s,2H)卯m;MS(m/e)346(M+H).實(shí)施例4n4-苯并呋喃-2-基-9-芐基氧基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮NMR(400MHz,DMSO-A)S12.92(s,1H),12.18(s,1H)，7.92(m'2H),7.81(m,2H)'7.60(s,1H),7.48-7.23(m,7H)，6.95(m,1H),5.35(s,2H)ppra;MS(m/e)408(M+H).實(shí)施例4o4-苯并呋喃-2-基-8-芐基氧基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]卩引哚-l-酮'HNMR(400MHz,DMSO-dtf)513.01(s,1H),12.14(s,1H),7.81-7.74(m，4H),7.63(s,1H),7.53-7.27(m，8H),5.22(s，2H)ppm;MS(m/e)408(M+H).67實(shí)施例4p4-苯并呋喃-2-基-7-芐基氧基-2,5-二氫-噠嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮'HNMR(400MHz,DMSO-^)813.02(s,1H),12.08(s,1H),8.12(m,1H),7.79(m,2H),7.60(s,1H),7.53-7.34(m,8H),7.11(m，1H),5.26(s,2H)ppm;MS(m/e)408(M+H).在Parr裝置上將實(shí)施例4o(68mg,0.167mmol)和10%Pd/C(20mg)在THF(IOmL)中的混合物在50psi氫化24小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土墊，將其用EtOAc洗滌。將濾液濃縮并且干燥，得到51mg(96。/o)的實(shí)施例4q。&NMR(400MHz,DMSO-d6)512.91(s,IH)，U.97(s,IH),9.34(s，IH),7.79(m,2H)，7.65-7.60(m,3H),7.48-7.35(m72H),7.06(m,1H)ppm;MS(m/e)318(M+H)。實(shí)施例4r4-(4-甲氧基-苯基)-2,5-二氫-噠嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮實(shí)施例4q4-苯并呋喃-2-基-8-羥基-2，5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮mp>300°C;'HNMR(400MHz,DMSO-de)63.93(s,3H),7.22(d,/=8.0Hz，2H),7.30(t,>/=8.0Hz,IH),7.48(t，J-8.0Hz,IH)，7.71(d,/=8.0Hz,IH)，7.79(d,>/=8.0Hz,2H)，8.20(d,/=8.0Hz,IH),12.10(bs,IH),12.80,(s,1H)ppm;MS(m/e)292(M+H).在0"C在氮?dú)鈿夥障孪驅(qū)嵤├?r(200mg,0.69毫摩爾)在5mL中的漿狀物加入lNBBr3(4.0mL)。使反應(yīng)在18小時(shí)內(nèi)升溫到環(huán)境溫度。將固體濾出并與MeOH研磨，得到實(shí)施例4s(180mg)94%收率mp>300°C;&雇R(400MHz,DMSO-d6)S6.40(bs,IH)，6.98(d，J=8.0Hz,2H),7.32(t,J=8.0Hz，IH),7.45(t,J=8.0Hz5IH),7.72(m,3H)，8.22(d,J=8.0Hz,IH)，1L98(s,1H)，12.71(s，1H)ppm;MS(m/e)278(M+H)。實(shí)施例4t4-(4-芐基氧基-苯基)-7-甲氧基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]卩引哚-l-酮實(shí)施例4s4-(4-羥基-苯基)-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮200780029707.3向化合物3t(295mg，0.53毫摩爾)在20mLMeOH中的漿狀物加入肼一水合物(0.2mL,4.4毫摩爾)并且回流18小時(shí)。有固體沉淀出來(lái)，將其濾出，得到實(shí)施例4t(140mg，66%):mp>300°C;&NMR(400MHz，DMSO-d6)S3.85(s,3H),5.20(s,2H),6.95(d，J-8.0Hz，1H),7.10(d,J=2,0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz，2H),7,33(t,J=8.0Hz,IH),7.40(t,J=8.0Hz,2H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),7.75(d，J=8.0Hz,2H),8.05(d，J=8.0Hz,IH),11.91(bs，IH),12.70，(s,lH)ppm;MS(m/e)398(M+l)。實(shí)施例4u4-(4-羥基-苯基)-7-甲氧基-2，5-二氫-噠嗪并[4，5-b]吲哚-l-酮將實(shí)施例4t(120mg，0.30mmol)禾卩10%Pd/C(12mg)在18mLDMF和2mLMeOH中的漿狀物在45psi的H2下氫化6小時(shí)。使混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土并且真空除去溶劑，得到實(shí)施例4u(33mg,35%):mp>300°C;&應(yīng)R(棚MHz,DMSO-d6)S3.87(s,3H),6.95(d，J=8.0Hz,3H)，7.15(s，IH),7.55(d,J=8.0Hz，2H)，8.05(d,J=8.0Hz,IH)，9.75(s，IH)11.80(s，IH),12.55,(s,lH)ppm;MS(m/e)308(M+l)。70實(shí)施例4v8-硝基_4-吡啶-4-基-2，5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮向攪拌的實(shí)施例4d(50mg,0.191mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入硝酸(250.392mmol)。將反應(yīng)加熱回流17小時(shí)。向反應(yīng)加入另外的硝酸(400pL)并且繼續(xù)回流3小時(shí)。收集沉淀，用水、乙醚洗滌，并且在5(TC真空干燥，得到48mg(82。/。)的實(shí)施例4v。&NMR(400MHz,DMSO-d6)S13.55(s，1H)，12.98(s,IH)，9.01(m,3H),8.39(m,1H),8.20(m2H),7.87(m，1H)ppm;MS(m/e)308(M+H)。通過(guò)使用反應(yīng)路線3的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式11的化合物。實(shí)施例11a4-苯并呋喃-2-基-5-甲基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚隱l-酮實(shí)施例11a和lib的制備方法與對(duì)于合成化合物4a和實(shí)施例4b所述相同。_—'HNMR(400MHz,DMSO-rftf)S13.21(s,IH)，8.30(m，1H),7.82-7.73(m,3H):7.60(m，1H),7.47-7.36(m,4H),3.64(s,3H)卯m;MS(m/e)316(M+H).實(shí)施例lib4-苯并[b]噻吩-2-基-5-甲基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮'H麗R(400MHz,DMSOOS13.09(s，1H),8.31(m,1H)'8.09(m,1H)，7.98(m，1H),7.87(s,1H),7.77(m，1H),7.59(m，1H),7.48(m,2H),7.42(m,1H),3.68(s,3H)ppm;MS(m/e)332(M+H).在-78°。向攪拌的1-甲基-吲哚-3-甲酸甲酯(1.50g，5.31mmol)的THF(30mL)溶液中加入LDA(4.0mL,5.31mmol)并且攪拌50分鐘。加入萘-2-羰基氯(1.01g,5.31mmol)的THP(12mL)溶液。在4小時(shí)之后，反應(yīng)用鹽水猝滅并且升溫到室溫。將其用EtOAc提取(50mlx3)并將合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，并且真空濃縮，得到1.82g的粗產(chǎn)物10c。將520mg的粗產(chǎn)物10c與H2NNH2*H20在乙二醇(15mL)中加熱回流4小時(shí)。在將反應(yīng)冷卻到室溫之后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用EtOH洗滌，真空干燥，得到57mg(12。/。)的實(shí)施例llc。&NMR(400MHz，DMSO-d6)S12.94(s,1H),8.33(m,1H),8.22(s,1H),8.11-8.05(m,3H),7.79-7.71(m,2H),7.64-7.55(m,3H)，7.41(m，1H),3.45(s，3H)ppm;MS(m/e)326(M+H)。實(shí)施例llc5-甲基-4-萘-2-基-2,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-l-酮72通過(guò)使用反應(yīng)路線4的通用方法的本文所公開(kāi)的方法以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備以下式14的化合物。化合物14al-對(duì)甲苯基-3，5-二氫-噠嗪并[4,5-b]B引哚-4-酮化合物14a的制備方法與對(duì)于合成實(shí)施例4a所述相同。&NMR(400MHz，DMSO-d6)S12.92(s,1H),12.90(s,1H)7.65陽(yáng)7.58(m,3H)，7.48-7.39(m，4H),7.16(m,1H),2.45(s，3H)ppm;MS(m/e)276(M+H)。實(shí)施例14bl-苯并[b]噻吩-2-基-3,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-4-酮在(TC向攪拌的吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g,5.29mmol)的CH2C12(10mL)溶液中加入氯化錫(IV)(5.82mL，5.82mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入苯并[b]噻吩-2-羰基氯(1.04g,5.29mmol)的CH3N03(7.5mL)溶液并且攪拌40小時(shí)。將反應(yīng)傾倒在冰水(30mL)中并且升溫到室溫。反應(yīng)混合物用CH2Cl2提取(50mLx3)。合并的有機(jī)提取液用鹽水洗滌，73干燥(MgS04)，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)快速色譜法純化(己烷/EtOAc3:1)，得到1.45g(78。/。)的化合物13b。將500mg的化合物13b與H2NNH2H20在乙二醇(10mL)中加熱回流1小時(shí)。在冷卻到室溫之后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，用EtOH洗滌，真空干燥，得到158mg(35n/。)的實(shí)施例14b。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)S13.15(s，1H)，13.07(s,1H)，8.09-8.02(m,3H),7.95(m,1H),7.69(m,IH)，7.55-7.46(m，3H),7.27(m，lH)ppm;MS(m/e)318(M+1)。實(shí)施例14c和化合物14d的制備方法與對(duì)于合成化合物4a所述相同。實(shí)施例14cl-萘-2-基-3,5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-4-酮HNMR(400MHz,DMSCW《)513.04(s,IH)，12.97(s，IH)，8.28(s,1H),8.14(m,舊)，8.07(m,2H),7.85(m,IH)，7.68-7.62(m,3H),7.4S-7.40(ra，2H),7.12(m，1H)ppm;MS(m/e)312(M+H).化合物14dl-(4-甲氧基-苯基)-3,5-二氫-噠嗪并[4,5-15]吲哚-4-酮74'HNMR(400MHz,DMSO-^j)S12.89(d,2H),7.64(m,3H),7.51-7.45(m,2H),:19-7.14(m,3H),3.88(s,3H)ppm;MS(m/e)292(M+1).在0°C向攪拌的化合物14d(100mg,0.343mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三溴化硼(446mL,0.446mmol)。在攪拌18小時(shí)之后，加入另外的三溴化硼(lmL，1mmol)，并且繼續(xù)攪拌54小時(shí)。將反應(yīng)小心地用水(IOmL)猝滅。收集沉淀物，用水、乙醚洗滌并且真空干燥，得到91mg(96o/。)的實(shí)施例14e。'HNMR(400MHz，DMSO-d6)512.85(d，2H),9.79(s,1H),7.63(m，1H),7.53-7.50(m，3H),7.48-7.44(m,1H),7.19-7.16(m，1H)，6.97-6.95(m，2H)ppm;MS(m/e)278(M+1)。實(shí)施例在表I和表II中給出。提供這些化合物用于舉例說(shuō)明本發(fā)明而不是用于對(duì)其進(jìn)行限制。實(shí)施例14el-(4-羥基-苯基)-3，5-二氫-噠嗪并[4,5-b]吲哚-4-酮75<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>本發(fā)明的化合物尤其可用作治療劑。特別地，所述化合物可用于激酶抑制。本發(fā)明的化合物已經(jīng)表現(xiàn)出抑制例如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)激酶、混源激酶(MLK)或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶(CDK)中的一種或多種。本發(fā)明的化合物的性能對(duì)于治療是有用的?？梢詫?duì)本發(fā)明的稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物對(duì)于某些酶的活性進(jìn)行開(kāi)發(fā)，以對(duì)抗這些酶引起的有害后果。特別地，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)可用于例如血管生成病癥，例如實(shí)體瘤癌、子宮內(nèi)膜異位癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、成血管細(xì)胞瘤、以及其它眼睛的疾病和癌癥。抑制混源激酶(MLK)可用于例如阿爾茨海默病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病癥(例如肌萎縮性側(cè)索硬化)、帕金森病、腦血管病癥(例如，卒中、缺血)、亨廷頓舞蹈病、AIDS癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、包括糖尿病性神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的外周神經(jīng)病(例如，在化療相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變中影響DRG神經(jīng)元的那些)、由興奮性氨基酸誘導(dǎo)的病癥、和與腦或脊髓的震蕩性或穿透性損傷有關(guān)的病癥。抑制周期素依賴(lài)性蛋白激酶(CDK)可用于例如過(guò)度增殖性疾病和癌癥以及阿爾茨海默病。由于它們的各種應(yīng)用，可以在其它環(huán)境下開(kāi)發(fā)稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物的性能，例如在研究的環(huán)境下。例如，所述化合物可用于開(kāi)發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞存活、功能、鑒定的體外模型，或用于篩選具有與稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物相似活性的其它合成的化合物。因此，本發(fā)明提供的化合物可用作標(biāo)準(zhǔn)化合物或參考化合物，用于在藥物研究計(jì)劃中試驗(yàn)或測(cè)定法中測(cè)定藥物的活性。所述化合物還可以用于研究、限定和確定與功能性反應(yīng)有關(guān)的分子靶。例如，通過(guò)對(duì)與特定細(xì)胞功能(例如，有絲分裂發(fā)生)相關(guān)的稠合的[d]噠嗪-7-酮化合物放射性標(biāo)記，可以鑒定、分離、和純化該衍生物所結(jié)合的靶實(shí)體，以便用于表征。作為更進(jìn)一步的說(shuō)明，化合物可用于開(kāi)發(fā)測(cè)定法和模型以便進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)抑制絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸蛋白激酶在相關(guān)病癥和疾病的機(jī)理方面所起到的作用的了解。因此，本發(fā)明的化合物可用作診斷分析中的診斷劑，例如用于本文中所述的測(cè)定法?？梢允褂美缫韵聹y(cè)定法測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)酶活性的抑制:1.血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2)激酶抑制分析；2.混源激酶l(MLKl)抑制分析；和3.周期素依賴(lài)性蛋白激酶5(CDK5)抑制分析。關(guān)于這些測(cè)定法和由其得到的結(jié)果的說(shuō)明在以下給出。所述結(jié)果意在為說(shuō)明性的，并且不應(yīng)看作是對(duì)本公開(kāi)范圍的限制。為了方便起見(jiàn)，在描述結(jié)果時(shí)使用了某些縮寫(xiě)，其在本文中進(jìn)行限定。其它術(shù)語(yǔ)定義如下"嗎"表示微克，"mg"表示亳克，"g"表示克，"pL"表示微升，"mL"表示毫升，"L"表示升，"nM"表示納摩，"pM"表示微摩，"mM"表示毫摩，"M"表示摩爾濃度，"nm"表示納米。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2激酶活性的抑制使用時(shí)間分辨熒光(TRF)檢測(cè)系統(tǒng)試驗(yàn)化合物抑制重組桿狀病毒表達(dá)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2(VEGFR2)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的激酶活性的能力。IC5o的測(cè)定在96孔Costar高結(jié)合度板(CorningCostar#3922,Corning,NY)中進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，將每個(gè)板涂以100fiL/孔的在Tris-緩沖鹽水(TBS)中的10|_ig/mL重組底物谷胱甘膚S-轉(zhuǎn)移酶-磷酸基脂肪酶C-y融合蛋白(GST-PLCyLot#—3P5.1A)。然后向測(cè)定板加入VEGFR2分析混合物(總體積=100nL/孔，其由20mMHEPES,pH7.2、40jaMATP、10mMMnCl2、0.1。/。牛血清清蛋白(BSA)、和試驗(yàn)化合物(在DMSO中稀釋?zhuān)诜治鲋蠨MSO的最終濃度為2.5%)組成。加入酶(30ng/mLVEGFR2Lot#V2g-2.1A)并使反應(yīng)在37。C進(jìn)行15分鐘。通過(guò)加入100jiL/孔的在含0.25%BSA的包含0.05%土溫-20的TBS(TBS-T)中以1:5000稀釋的Eu-Nl標(biāo)記的PY100抗體(PerkinElmerLifeSciences81#AD0160，Boston,MA)進(jìn)行磷酸化產(chǎn)物的檢測(cè)。然后在37'C培養(yǎng)1小時(shí)，隨后加入lOO(iL的增強(qiáng)溶液(PerkinElmerLifeSciences#1244-105,Boston,MA)。將板溫和地?fù)u動(dòng)并且在30分鐘之后使用PerkinElmerEnVision2100(或2102)多標(biāo)記讀板器測(cè)量所得溶液的熒光。結(jié)果概括在表III中。表m稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物對(duì)VEGFR-2活性的抑制作用化合物編號(hào)VEGFR-2在300nM時(shí)的抑制％4b74c144d184e44f0化04h04i164j04k04194m04n24o104p144q2111a0lib011c14b314c1混源激酶-1活性的抑制使用96孑LMilliporeMultiscreen板進(jìn)行MLK1的活性分析。每個(gè)50-|aL分析混合物包含50mMHEPES(pH7.0)、1mMEGTA、10mMMgCl2、1mMDTT、25mM(3-磷酸甘油、60(iMATP、1(iCi[y-32P]ATP、0.1%BSA、500jig/mL髓鞘堿性蛋白(Upstate#13-104)、2%DMSO、不同濃度的試驗(yàn)化合物、和1fig/mL的桿狀^毒GST-MLKlKD(Lot23.1A)。將樣本在37°(3培養(yǎng)15分鐘。通過(guò)加入冰冷的50%三氯乙酸82(TCA)結(jié)束反應(yīng)，并且允許蛋白質(zhì)在4'C沉淀30分鐘。然后將板用冰冷的25。/。TCA洗滌。加入Supermix閃爍雞尾酒并使板平衡1-2小時(shí)，之后在WallacMicroBeta1450Plus閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。結(jié)果概括在表IV中。表IV稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物對(duì)MLK-1活性的抑制作用化合物編號(hào)MLK-1在lpM時(shí)的抑制Q/。(IC5o(nM))4b04c04d04e104f54g24h04i144j04k41(2662)4153(1020)4m464n444o73(381)4p04q67(@300nM)C138)lla19lib0lie014b014c1283細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶的抑制使用TRF檢測(cè)系統(tǒng)檢驗(yàn)化合物抑制與GST-p25絡(luò)合的桿狀病毒表達(dá)的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶-5(CDK5/GST-p25)的激酶活性的能力。為每個(gè)96孔Costar高結(jié)合度板(CorningCostar#3922,Corning,NY)涂以100pL/孔的在TBS中的50pg/mL重組GST-標(biāo)記的底物[GST-成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Rb)Lot#5.1A]。然后向分析板加入CDK5/GST-p25分析混合物(總體積400jaL/孔)，其由20mMHEPES,pH7.2、10nMATP、10mMMgCl2、5mMEGTA、25mM(3-磷酸甘油、0.1%BSA、2.5%DMSO、和不同濃度的試驗(yàn)化合物組成。加入酶(2ng/mLCDK5/GST-p25Lot#p25/CD5-3)并使反應(yīng)在37。C進(jìn)行20分鐘。通過(guò)加入100/孔的在TBS-T中以1:10,000稀釋的磷酸-Rb(Ser-780)抗體(CellSignaling#9307，Beverly,MA)進(jìn)行磷酸化產(chǎn)物的檢測(cè)。在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)之后，加入100)iL/孔的在抗體稀釋緩沖液(PerkinElmerLifeSciences#AD0105，Boston,MA)中以1:50,000稀釋的Eu-Nl標(biāo)記的抗兔抗體。然后在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，隨后加入lOO)al的增強(qiáng)溶液(PerkinElmerLifeSciences#1244-105，Boston,MA)。將板溫和地?fù)u動(dòng)并且在幾分鐘之后使用PerkinElmerEnVision2100(或2102)多標(biāo)記讀板器測(cè)量所得溶液的熒光。結(jié)果概括在表V中。表V稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物對(duì)CDK-5活性的抑制作用化合物編號(hào)IC50(nM)4d38184r>10004s6574t>10004u7564v>300014e>300084劑型和制劑對(duì)于治療的目的，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)使活性劑與其在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的作用位置接觸的任何方式給予。化合物可以通過(guò)適合用于藥物的任何常規(guī)方式給予，作為單獨(dú)的治療劑或作為治療劑的組合給予。優(yōu)選將其作為藥物組合物中的唯一活性劑給予，但是，選擇性地，可以將其與其它活性成分(例如促進(jìn)神經(jīng)元存活或軸突再生的其它生長(zhǎng)因子)組合使用。優(yōu)選將化合物與基于所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐而選擇的藥物載體組合?？梢詫⒒衔锱渲茷樗幬锝M合物，例如通過(guò)與可藥用無(wú)毒的賦形劑和載體混合。這種組合物可以制備為用于非腸道給藥，特別是以液體溶液或懸浮液的形式；用于口服給藥，特別是以片劑或膠囊的形式；或鼻內(nèi)給藥，特別是以粉劑、滴鼻劑、或氣霧劑的形式；或者經(jīng)皮給藥，例如透皮貼片。組合物可以方便地以單元?jiǎng)┬徒o藥，或者可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域公知的任何方法帝U備，例如在Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,Eastern,PA，1980)中所述的。用于非腸道給藥的制劑可以包含作為常見(jiàn)賦形劑的無(wú)菌水或鹽水、聚亞烷基二醇例如聚乙二醇、油和植物來(lái)源的、氫化萘等。特別地，可以將生物相容的、生物可降解的交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物作為有用的賦形劑來(lái)控制活性化合物的釋放。用于這些活性化合物的其它可能有用的非腸道遞送系統(tǒng)包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入的輸注系統(tǒng)、和脂質(zhì)體。用于吸入給藥的制劑包含例如乳糖作為賦形劑，或者可以是包含例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或用于以滴鼻劑形式給藥的油溶液，或作為用于鼻內(nèi)應(yīng)用的凝膠劑。非腸道給藥的制劑還可以包括用于經(jīng)頰給藥的甘膽酸鹽、用于直腸給藥的水楊酸酯、或用于陰道給藥的檸檬酸。用于透皮貼片的制劑優(yōu)選為親脂性乳劑。式I的化合物及其可藥用鹽可以口服給藥或非口服給藥，例如作為軟膏或注射劑。本發(fā)明化合物在治療用組合物中的濃度可以不同。濃度取決于如下的因素，例如要給藥的藥物總劑量、所用化合物的化學(xué)特性(例如，疏水性)、給藥途徑、患者的年齡、體重和癥狀等等。本發(fā)明的化合物可以在包含約0.1-10%W/V化合物的生理學(xué)含水緩沖溶液中提供，用于非腸道給藥。一般的劑量范圍為每天約1mg-約lpg/kg體重；優(yōu)選的劑量范圍為每天約0.01mg-約100mg/kg體重，并且優(yōu)選為約0.1-20mg/kg，每天一次到四次。要給藥的藥物的優(yōu)選劑量可以依靠于如下變量，例如疾病或病癥的類(lèi)型和進(jìn)展程度、特定患者的總的健康狀態(tài)、所選化合物的相對(duì)生物學(xué)效力、和化合物賦形劑的制劑、及其給藥途徑。本發(fā)明的藥物組合物可以如下制備，將有效量的作為活性成分的式I的化合物或其可藥用鹽與可藥用載體均勻混合。根據(jù)適合于給藥的組合物的形式，載體可為各種形式。所期望的是這種藥物組合物制備為適合于口服或非口服給藥的單元?jiǎng)┬?。用于非口服給藥的形式包括軟膏和注射劑。片劑可以使用賦形劑例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和甲基纖維素，崩解劑例如淀粉、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈣和結(jié)晶纖維素，潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂和滑石粉，粘合劑例如明膠、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯垸酮、羥丙基纖維素和甲基纖維素，表面活性劑例如脂肪酸糖酯和山梨糖醇脂肪酸酯等以常規(guī)方式來(lái)制備。優(yōu)選每個(gè)片劑包含15-300mg的活性成分。顆粒劑可以使用賦形劑例如乳糖和蔗糖，崩解劑例如淀粉，粘合劑例如明膠等以常規(guī)方式來(lái)制備。粉劑可以使用賦形劑例如乳糖和甘露糖醇等以常規(guī)方式來(lái)制備。膠囊可以使用明膠、水、蔗糖、阿拉伯樹(shù)膠、山梨糖醇、甘油、結(jié)晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉等以常規(guī)方式來(lái)制備。優(yōu)選每個(gè)膠囊包含15-300mg的活性成分。糖漿制備物可以使用糖例如蔗糖、水、乙醇等以常規(guī)方式來(lái)制備。軟膏可以使用軟膏基質(zhì)例如凡士林、液體石蠟、羊毛脂和聚乙二醇，乳化劑例如月桂基乳酸鈉、苯扎氯銨、山梨糖醇酐單脂肪酸酯、羧甲基纖維素鈉和阿拉伯樹(shù)膠等以常規(guī)方式來(lái)制備。可注射制備物可以使用溶劑例如水、生理鹽水、植物油(例如，橄欖油和花生油)、油酸乙酯和丙二醇，增溶劑例如苯甲酸鈉、水楊酸鈉和氨基甲酸乙酯，等滲劑例如氯化鈉和葡萄糖，防腐劑例如苯酚、甲酚、對(duì)羥基苯甲酸酯和氯丁醇，抗氧化劑例如抗壞血酸和焦亞硫酸鈉等以常規(guī)方式來(lái)制備。如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，根據(jù)上述的教導(dǎo)，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行多種修飾和改變。因此，應(yīng)該理解，在權(quán)利要求的范圍內(nèi)，可以以與本文中明確描述的不同方式實(shí)踐本發(fā)明，并且意在本發(fā)明的范圍包括所有這種變體。8權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的形式，其中環(huán)B和與之相連接的碳原子一起為亞苯基環(huán)，其中所述亞苯基環(huán)的1或2個(gè)碳原子任選地被氮原子代替；環(huán)F為或R1和R2獨(dú)立地選自(a)氫、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C1-C6烷基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C2-C6烯基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C2-C6炔基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C6-C12芳基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C5-C10雜環(huán)基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C5-C10雜芳基；(b)鹵素、-CF3、-CHF2、-C≡N、-CHO、-O(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nNO2、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(＝O)R8、-(CRa2)nNC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(＝O)OR8、-(CRa2)nNS(O)xR8；和(c)其中R1和R2合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、和-O(CRa2)nR8；或者，R2和R3合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5選自被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C6-C12芳基、被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基、被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C5-C10雜環(huán)基、和被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C5-C10雜芳基；R6選自氫、-CH2N(Rd)(Re)，和氨基酸在羧基的羥基被除去之后的殘基；R7選自氫、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C1-C6烷基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C2-C6烯基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C2-C6炔基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C6-C12芳基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)烷基、被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C5-C10雜環(huán)基、和被0-3個(gè)R10基團(tuán)取代的C5-C10雜芳基；R8選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C10雜環(huán)基、和C5-C10雜芳基；R9選自(a)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C12芳基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C10雜環(huán)基、C5-C10雜芳基，(b)鹵素、-CF3、-CHF2、-C≡N、-CHO，(c)-O(CR2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(＝O)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nNO2、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(＝O)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(＝O)R8、-(CRa2)nNC(＝O)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(＝O)OR8、和-(CRa2)nNS(O)xR8；R10選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、和-OR11；R11選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、C3-C7環(huán)烷基、C5-C10雜環(huán)基、和C5-C10雜芳基；Ra選自氫、C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rb和Rc獨(dú)立地選自氫、羥基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re獨(dú)立地選自(a)氫、C1-C4烷基，和(b)其中Rd和Re和與之相連接的氮原子一起形成如下的基團(tuán)其中Q選自>CH2、氧、硫和>N(Rf)；Rf為氫或C1-C4烷基；n在每種情況中獨(dú)立地為0、1、2、3或4；和x獨(dú)立地為1或2；條件是(a)在環(huán)B為亞苯基，R1、R2、R3、R4和R6獨(dú)立地為氫，并且R7為氫或甲基時(shí)；則R5不能是苯基、4-溴-苯基、4-氯-苯基、4-硝基-苯基、4-甲基-苯基或4-甲氧基-苯基；和(b)在環(huán)B為被選自溴、甲氧基和甲基的一個(gè)基團(tuán)取代的亞苯基，并且R6和R7為氫時(shí)；則R5不能是苯基或4-氯-苯基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B為亞苯基，115為被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的CVd2芳基并且W為氫。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氫。4.權(quán)利要求2的化合物，其中W和W獨(dú)立地選自氫、-0(CRa2)nR8、-(0&2)1^02、和其中R/和W合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團(tuán)。5.權(quán)利要求2的化合物，其中W選自氫和甲基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)B為亞苯基，115為被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C5-Cu)雜芳基并且RS為氫。7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氫。8.權(quán)利要求6的化合物，其中R1和W獨(dú)立地選自氫、-0(0^2)。118、-(0132)1^02、和其中1^和112合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基的基團(tuán)。9.權(quán)利要求6的化合物，其中W選自氫和甲基。10.權(quán)利要求1的化合物，為式(II):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的形式。11.權(quán)利要求10的化合物，其中115為被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的C6-C,2芳基，RS為氫，并且R選自氫和甲基。12.權(quán)利要求ll的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氫。13.權(quán)利要求11的化合物，其中112和R合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。14.權(quán)利要求ll的化合物，其中R/為氫或-0(CRa2)Jl8，并且R2、R3和W都是氫。15.權(quán)利要求11的化合物，其中ie為氫、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，并且R1、113和114都是氫。16.權(quán)利要求ll的化合物，其中RS為氫或-0(CRa2)。R8,并且R1、W和W都是氫。17.權(quán)利要求10的化合物，其中RS為被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的CVdo雜芳基，116為氫并且117選自氫和甲基。18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1、R2、R3、和W都是氫。19.權(quán)利要求17的化合物，其中112和RS合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基。20.權(quán)利要求17的化合物，其中W為氫或-0(CRa2)nR8，并且R2、113和114都是氫。21.權(quán)利要求17的化合物，其中W為氫、-0(CRa2)nR8或-(CRa2)nN02，并且R1、113和114都是氫。22.權(quán)利要求17的化合物，其中R為氫或-0(CRa2)nR8，并且R1、RS和R"都是氫。23.權(quán)利要求10的化合物，其中115為被0-3個(gè)119基團(tuán)取代的苯并呋喃基，W為氫并且R7選自氫和甲基。24.表I中所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的形式。25表II中所述的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的形式。26.藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。27.藥物組合物，包含權(quán)利要求10的化合物和可藥用載體。28.藥物組合物，包含權(quán)利要求24的化合物和可藥用載體。29.藥物組合物，包含權(quán)利要求25的化合物和可藥用載體。30.抑制激酶的方法，所述激酶選自VEGFR2、CDK5禾PMLK1，所述方法包括使所述VEGFR2、CDK5和MLK1接觸式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的形式，其中環(huán)B和與之相連接的碳原子一起為亞苯基環(huán)，其中所述亞苯基環(huán)的1或2個(gè)碳原子任選地被氮原子代替；環(huán)F為R1和！12獨(dú)立地選自(a)氫、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的d-C6烷基、被0-3個(gè)111()基團(tuán)取代的CVC6烯基、被0-3個(gè)RW基團(tuán)取代的CVC6炔基、被0-3個(gè)RM基團(tuán)取代的CVd2芳基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)垸基、被0-3個(gè)RM基團(tuán)取代的CVCn)雜環(huán)基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C5-d。雜芳基；(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO、-0(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、-(CRa2)nNS(0)xR8;禾口(c)其中R1和！12合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R3和R4獨(dú)立地選自氫、鹵素、C廣C4垸基、和-0(CRa2)nR8;或者，112和113合起來(lái)形成亞甲二氧基或亞乙二氧基；R5選自被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C6-C12芳基、被0-3個(gè)R9基團(tuán)取代的C3-C7環(huán)垸基、被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的Cs-Cu)雜環(huán)基、和被0-3個(gè)W基團(tuán)取代的C5-do雜芳基；W選自氫、-CH2N(Rd)(Re)，和氨基酸在羧基的羥基被除去之后的殘基；R"選自氫、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的CrC6垸基、被0-3個(gè)R""基團(tuán)取代的CVC6烯基、被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C2-C6炔基、被0-3個(gè)111()基團(tuán)取代的C6-d2芳基、被0-3個(gè)R^基團(tuán)取代的CVC7環(huán)垸基、被0-3個(gè)111()基團(tuán)取代的C5-do雜環(huán)基、和被0-3個(gè)R"基團(tuán)取代的C5-C10雜芳基；R8選自氫、C廣C4垸基、C2-C4烯基、C2-CV塊基、C6-C!2芳基、C3-C7環(huán)垸基、CVd。雜環(huán)基、和C5-d。雜芳基；R9選自(a)d-C6垸基、C2-C6烯基、C2-CV炔基、CVd2芳基、C3-C7環(huán)垸基、Cs-d()雜環(huán)基、CVdo雜芳基，(b)卣素、-CF3、-CHF2、-C三N、-CHO，(c)-0(CR2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nC(=0)(CRa2)nOR8、-(CRa2)nSi(R8)3、-(CRa2)nN02、-(CRa2)nN(Rb)(Rc)、-(CRa2)nC(=0)N(Rb)(Re)、-(CRa2)nOC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nOC(=0)(CRa2)nR8、-(CRa2)nN(Rb)C(=0)R8、-(CRa2)nNC(=0)N(Rb)(Rc)、-(CRa2)nNC(=0)OR8、|tHCRa2)nNS(0)xR8;R"選自C廣C6垸基、CVC6烯基、C2-CV炔基、鹵素、和-OR11;R"選自氫、CrC4垸基、C2-Q烯基、C2-C4炔基、C6-C12芳基、CVC7環(huán)垸基、CVdo雜環(huán)基、和CVdo雜芳基；Ra選自氫、CVC4烷基、C2-C4烯基、和CVC4炔基；Rb和Re獨(dú)立地選自氫、羥基、d-C4烷基、CVC4烯基、和C2-C4炔基；Rd和Re獨(dú)立地選自(a)氫、C廣C4垸基，和(b)其中Rd和Re和與之相連接的氮原子一起形成如下的基團(tuán)其中Q選自〉CH2、氧、硫和〉N(r/);Rf為氫或CrC4垸基；n在每種情況中獨(dú)立地為0、1、2、3或4;和x獨(dú)立地為1或2。31.治療或預(yù)防血管生成病癥的方法，包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求30的化合物。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述血管生成病癥是實(shí)體瘤癌、子宮內(nèi)膜異位癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、成血管細(xì)胞瘤、眼病或黃斑變性。33.用于治療或預(yù)防阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化、帕金森病、卒中、缺血、亨廷頓舞蹈病、AIDS癡呆、癲癇、多發(fā)性硬化、周?chē)窠?jīng)病變、腦或脊髓的損傷、癌、再狹窄、骨質(zhì)疏松癥、炎癥、病毒感染、骨疾病或造血疾病、自身免疫疾病或移植排斥的方法，包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求30的化合物。34.治療或預(yù)防阿爾茨海默病的方法，包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的宿主給予治療有效量的權(quán)利要求30的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物。本發(fā)明還涉及制備和使用所述稠合的[d]噠嗪-7-酮類(lèi)化合物的方法。特別地，本發(fā)明的化合物可有效用于治療與VEGFR2、MLK1和CDK5酶的活性有關(guān)的疾病或疾病狀態(tài)，包括例如，血管生成病癥和神經(jīng)變性疾病。文檔編號(hào)C07D487/00GK101501038SQ200780029707公開(kāi)日2009年8月5日申請(qǐng)日期2007年6月22日優(yōu)先權(quán)日2006年6月22日發(fā)明者納丁·C·貝克內(nèi)爾,羅伯特·L·胡德金斯申請(qǐng)人:賽福倫公司