取代的2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或者包含其作為唯一活性劑的藥物組合物或者a)所述化合物或包含所述化合物的藥物組合物和b)一種或多種其它活性劑的組合在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途；a)所述化合物和b)一種或多種其它活性劑的組合；用于治療乳腺癌的包含所述化合物作為唯一活性劑的藥物組合物；包含a)所述化合物和b)一種或多種其它活性劑的組合的藥物組合物；在Bcl表達、HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或PTEN缺失的修飾中涉及的生物標志用于預(yù)測癌癥患者對所述化合物的敏感性和/或耐受性并提供如本發(fā)明所定義的基于理性的協(xié)同組合來提高敏感性和/或克服耐受性的用途；以及-測定Bcl表達、HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或PTEN缺失中的一種或多種的組分水平的方法。
【專利說明】取代的2, 3- 二氫咪唑并[1, 2-C]喹唑啉的用途
[0001]本發(fā)明涉及:
[0002]-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或包含其作為唯一活性劑的藥物組合物或a)所述化合物或包含所述化合物的藥物組合物和b) —種或多種其它活性劑的組合在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途，所述癌癥例如乳腺癌，其在臨床上分為數(shù)種亞型，如激素受體陽性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌、三陰性乳腺癌(triple negative breastcancer)和炎性乳腺癌；
[0003]-a)所述化合物和b) —種或多種其它活性劑的組合；
[0004]-用于治療癌癥的包含所述化合物作為唯一活性劑的藥物組合物；
[0005]-包含a)所述化合物和b)—種或多種其它活性劑的組合的藥物組合物；
[0006]-在Bcl表達、HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaling)和/或PTEN缺失的修飾中涉及的生物標志用于預(yù)測癌癥患者對所述化合物的敏感性和/或耐受性并提供如本文所定義的基于理論的(rationale-based)協(xié)同組合來提高敏感性和/或克服耐受性的用途；以及
[0007]-測定Bcl表達、HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或PTEN缺失中的一種或多種的組分水平的方法。
[0008]發(fā)明背景
[0009]近十年來，開發(fā)靶向異?；钚缘鞍准っ傅目拱┧幬锏母拍钜讶〉昧嗽S多成功。除了蛋白激酶的作用之外，脂質(zhì)激酶也在產(chǎn)生關(guān)鍵調(diào)節(jié)第二信使方面起到重要作用。脂質(zhì)激酶的PI3K家族產(chǎn)生與多種細胞靶結(jié)合并使其活化的3’ -磷酸肌醇，啟動了廣泛的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)(Vanhaesebroeck 等人，2001;Toker, 2002;Pendaries 等人，2003;Downes 等人，2005)。這些級聯(lián)最終誘導(dǎo)多種細胞過程的變化，所述細胞過程包括細胞增殖、細胞存活、分化、囊泡運輸(vesicle trafficking)、遷移和趨化性。
[0010]PI3K可基于結(jié)構(gòu)和底物偏好方面的差異而被分為三種不同的類別。盡管PI3K的第II類家族的成員已經(jīng)涉及腫瘤生長的調(diào)節(jié)(Brown&Shepherd, 2001; Traer等人，2006),但大部分研究集中在第I類酶及其在癌癥中的作用(Vivanco&Sawyers, 2002; Workman, 2004;Chen 等人,2005;Hennessy 等人,2005;Cully 等人,2006)。
[0011]第I類PI3K通?；谠诘鞍踪|(zhì)亞單位組成方面的差異而被分為兩個不同的子類。第]^類？131(由與p85調(diào)節(jié)亞單位家族的成員異二聚體化的催化pllO催化亞單位(ρΙΙΟα、pllO β或pllO Y )組成。相反,第1!5類？131(催化亞單位(pllO Y )與不同的plOl調(diào)節(jié)亞單位異二聚體化(由 Vanhaesebroeck&Waterf ield, 1999; Funaki 等人，2000; Katso 等人，2001評述)。這些蛋白的C-端區(qū)域包含具有與蛋白激酶遠同源(distant homology)的催化域。PI3K Y結(jié)構(gòu)與第Ia類pllO類似，但缺少N-端p85結(jié)合位點(Domin&ffaterfield, 1997)。盡管在總體結(jié)構(gòu)上類似，但催化Pl 10亞單位之間的同源性為低度到中度的。PI3K亞型之間的最高同源性在激酶域的 激酶袋(kinase pocket)中。
[0012]第I類PI3K亞型通過它們的產(chǎn)生脂質(zhì)激酶活性的刺激的p85調(diào)節(jié)亞單位與活化的受體酪氨酸激酶(RTK)(包括 TOGFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c_KIT、CSF-R 和 Met)、細胞因子受體、GPCR、整聯(lián)蛋白有關(guān)，或與酪氨酸磷酸化銜接蛋白(例如Grb2、Cbl、IRS-l或Gabl)有關(guān)。已證明在對ras致癌基因的活化形式的結(jié)合的反應(yīng)中(Kodaki等人，1994)出現(xiàn)ρ110β和ρ110y亞型的脂質(zhì)激酶活性的活化。實際上，這些亞型的致癌活性可能需要與ras結(jié)合(Kang等人，2006)。相反，ρ110α和p110 δ亞型通過Akt的組成性激活而表現(xiàn)出與ras結(jié)合無關(guān)的致癌活性。
[0013]第I 類 PI3K 催化 PI (4，5) P2 [PIP2]到 PI (3，4，5) P3 [PIP3]的轉(zhuǎn)化。由 PI3K 產(chǎn)生的PIP3影響多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，所述過程調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)細胞增殖、細胞存活、分化和細胞遷移的生物學(xué)端點。PIP3經(jīng)含Pleckstrin-Homology (PH)域的蛋白(包括磷酸肌醇依賴性激酶、PDKl和Akt原癌基因產(chǎn)物)而結(jié)合，使這些蛋白定位在活性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)域中并且還直接促進了它們的活化(Klippel等人,1997 ;Fleming等人,2000; Itoh&Takenawa, 2002;Lemmon, 2003)。該 PDKl 與 Akt 的共定位(co-localization)促進了 Akt 的憐酸化和活化。Akt在Ser473上的羧基端磷酸化促進了 Thr3ci8在Akt活化循環(huán)中的磷酸化(Chan&Tsichlis, 2001; Hodgkinson 等人,2002; Scheid 等人,2002; Hresko 等人,2003)。一旦活化，則Akt使直接影響細胞周期進程和細胞存活的途徑的多種調(diào)節(jié)激酶磷酸化并對其調(diào)節(jié)。
[0014]Akt活化的許多作用通過其對影響細胞存活并通常在癌癥中失調(diào)的途徑的負調(diào)節(jié)而介導(dǎo)。Akt通過調(diào)節(jié)凋亡機制和細胞周期機制的組成而促進腫瘤細胞存活。Akt是使促凋亡BAD蛋白磷酸化并使其失活的多種激酶之一(del Peso等人，1997;Pastorino等人，1999)。Akt還可以通過使半胱天冬酶9在Ser196上磷酸化來阻斷細胞色素C-依賴性半胱天冬酶的活化，從而促進細胞存活(Cardone等人，1998)。
[0015]Akt在多種水平上影響基因轉(zhuǎn)錄。MDM2E3泛素連接酶在Ser166和Ser186上的Akt介導(dǎo)的磷酸化促進了 MDM2的入核轉(zhuǎn)運以及泛素連接酶復(fù)合物的形成和活化。核MDM2靶向用于降解(可由LY294002阻斷的過程)的p53腫瘤抑制劑(Yap等人，2000;Ogawara等人，2002)。由MDM2下調(diào)p53這負面影響了 p53調(diào)節(jié)的促凋亡基因(例如Bax、Fas、PUMA和DR5)、細胞周期抑制劑p21Gipl以及PTEN腫瘤抑制劑的轉(zhuǎn)錄(Momand等人，2000; Hupp等人，2000; Mayo 等人，2002; Su 等人，2003)。同樣地，F(xiàn)orkhead 轉(zhuǎn)錄因子 FKHR、FKHRL 和AFX(Kops等人，1999;Tang等人，1999)的Akt介導(dǎo)的磷酸化促進了它們與14-3-3蛋白的結(jié)合以及從細胞核到細胞溶膠的輸出(Brunet等人，1999)。Forkhead活性的這種功能性失活還影響了促凋亡和促血管生成基因轉(zhuǎn)錄，包括Fas配體(Ciechomska等人，2003)、Bim(促凋亡Bcl-2家族成員)(Dijkers等人.，2000)以及血管生成素-1 (Ang-1)拮抗劑Ang-2 (Daly等人，2004)的轉(zhuǎn)錄。Forkhead轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk)抑制劑p27Kipl的表達。實際上，已證明PI3K抑制劑誘導(dǎo)p27Kipl表達，導(dǎo)致Cdkl抑制、細胞循環(huán)停滯和凋亡(Dijkers等人，2000)。還報道了 Akt使ρ21αρ1上的Thr145以及p27Kipl上的Thr157磷酸化，促進了它們與14-3-3蛋白的關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致出核轉(zhuǎn)運和細胞質(zhì)滯留，防止它們對核Cdks的抑制(Zhou等人,2001; Motti等人,2004; Sekimoto等人,2004)。除了這些作用之外，Akt還使IKK磷酸化(Romashkova&Makarov, 1999),導(dǎo)致IkB的磷酸化和降解以及隨后的NF K B的核轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致存活的基因如IAP和Bcl-X^的表達。
[0016]PI3K/Akt途徑還通過與凋亡誘導(dǎo)相關(guān)的JNK和p38mpK MAP激酶而與凋亡抑制相關(guān)。假設(shè)Akt通過兩種JNK/p38調(diào)節(jié)激酶(凋亡信號調(diào)節(jié)激酶I (ASKl) (Kim等人，2001;Liao&Hung, 2003; Yuan 等人，2003)和混合譜系激酶(mixed lineagekinase) 3 (MLK3) (Lopez-1lasaca 等人,1997; Barthwal 等人,2003; Figueroa 等人,2003))的磷酸化和抑制來抑制JNK和p38MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在用細胞毒素劑治療的腫瘤中觀察到p38MApK活性的誘導(dǎo)，并且需要誘導(dǎo)細胞死亡的那些物質(zhì)(在01 son&HalIahan, 2004中評述)。因此，PI3K途徑的抑制劑可以促進共同給藥的細胞毒素藥物的活性。
[0017]PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的其它作用涉及通過調(diào)節(jié)糖原合酶激酶3(GSK3)活性而調(diào)節(jié)細胞周期進程。GSK3活性在靜止細胞中升高，在所述細胞中其使細胞周期素D1上的Ser286磷酸化，靶向用于泛素化和降解的蛋白(Diehl等人，1998)并阻斷向S-相的進入。Akt通過在Ser9上的磷酸化而抑制GSK3活性(Cross等人，1995)。這導(dǎo)致了促進細胞周期進程的細胞周期素D1水平的升高。GSK3活性的抑制還通過wnt/β -連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活而影響細胞增殖(Abbosh&Nephew, 2005; Naito 等人，2005; Wilker 等人，2005; Segrelles等人，2006)。GSK3的Akt介導(dǎo)的磷酸化導(dǎo)致β -連環(huán)蛋白的穩(wěn)定化和核定位，這又導(dǎo)致c-myc和細胞周期素Dl ( β -連環(huán)素/Tcf途徑的靶標)的表達增加。
[0018]盡管由許多與致癌基因和腫瘤抑制劑相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)來利用ΡΙ3Κ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但ΡΙ3Κ及其活性與癌癥直接相關(guān)。已經(jīng)在膀胱和結(jié)腸腫瘤以及細胞系中觀察到PllOa和ρΙΙΟβ亞型的過表達，并且過表達通常與增加的ΡΙ3Κ活性相關(guān)(B6nistant等人，2000)。已經(jīng)在卵巢和宮頸腫瘤以及腫瘤細胞系中以及在鱗狀細胞肺癌中報道了PllOa的過表達。pllOa在宮頸和卵巢腫瘤細胞系中的過表達與增加的PI3K活性有關(guān)(Shayesteh等人，1999;Ma等人，2000)。已經(jīng)在結(jié)腸直腸癌中觀察到升高的PI3K活性(Phillips等人，1998)，并且在乳腺癌中觀察到增加的表達(Gershtein等人，1999)。
[0019]最近幾年，已 在多種癌癥中確認了編碼pllOa (PIK3CA)的基因中的體細胞突變。迄今為止所收集的數(shù)據(jù)表明在約32%的結(jié)腸直腸癌(Samuels等人，2004; Ikenoue等人，2005)、18-40% 的乳腺癌(Bachman 等人,2004;Campbell 等人,2004;Levine等人，2005; Saal等人，2005; Wu等人，2005) >27%的膠質(zhì)母細胞瘤(Samuels等人，2004; Hartmann 等人，2005; Gallia 等人，2006) >25% 的胃癌(Samuels 等人，2004; Byun等人，2003; Li等人，2005)、36%的肝細胞癌(Lee等人，2005) ,4-12%的卵巢癌(Levine等人,2005; Wang 等人,2005)、4% 的肺癌(Samuels 等人,2004;ffhyte&Holbeck, 2006)以及高達40%的子宮內(nèi)膜癌(Oda等人，2005)中發(fā)生PIK3CA突變。已經(jīng)在少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤(oligodendroma)、星形細胞瘤、髓母細胞瘤以及甲狀腺瘤中報道了 PIK3CA突變(Broderick等人，2004; Garcia-Rostan等人，2005)。基于觀察到的高頻率的突變，PIK3CA是與癌癥相關(guān)的兩種最頻繁突變的基因之一，而另一個為K-ras。多于80%的PIK3CA突變簇集在蛋白的兩個區(qū)域內(nèi)，即螺旋域(E545K)和催化域(H1047R)。生物化學(xué)分析和蛋白表達研究已經(jīng)證明這兩種突變均導(dǎo)致增加的組成性PllOa催化活性，并且實際上為致癌的(Bader 等人,2006; Kang 等人,2005; Samuels 等人,2005; Samuels&Ericson, 2006)。最近已經(jīng)報道了 PIK3CA基因敲除小鼠胚胎成纖維細胞在多種生長因子受體(IGF-1、胰島素、PDGF, EGF)下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面存在缺陷，并且對多種致癌RTK產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化耐受(IGFR、野生型EGFR以及EGFR、即Her2/Neu的體細胞激突變)(Zhao等人，2006)。
[0020]PI3K的體內(nèi)功能性研究已表明ρΙΙΟβ的siRNA介導(dǎo)的下調(diào)抑制了裸小鼠中的Akt磷酸化和HeLa細胞腫瘤生長二者(Czauderna等人，2003)。在類似的實驗中，還證明ρΙΙΟβ的siRNA介導(dǎo)的下調(diào)在體外和體內(nèi)抑制惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的生長(Pu等人，2006)。由顯性負性p85調(diào)節(jié)亞單位來抑制PI3K功能可阻斷有絲分裂發(fā)生和細胞轉(zhuǎn)化(Huang等人，1996; Rahimi等人，1996)。也已經(jīng)在多種癌細胞中確定了編碼PI3K的ρ85 α和ρ85β調(diào)節(jié)亞單位(其導(dǎo)致升高的脂質(zhì)激酶活性)的基因中的多個體細胞突變(Janssen等人,1998; Jimenez 等人,1998; Philp 等人,2001; Jucker 等人,2002; Shekar 等人,2005)。中和PI3K抗體還阻斷有絲分裂發(fā)生并可誘導(dǎo)體外凋亡(Roche等人，1994; Roche等人，1998;Benistant等人，2000)。使用PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素的體內(nèi)原理論證(proof-of-principle)研究表明PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)使體內(nèi)腫瘤生長變緩(Powis等人,1994; Schultz 等人,1995; Semba 等人,2002; Ihle 等人,2004)。
[0021]第I類PI3K活性的過表達或它們的脂質(zhì)激酶活性的刺激與對靶向(例如伊馬替尼和曲妥珠單抗)和細胞毒素化療方法以及放射療法的耐受性有關(guān)(West等人，2002;Gupta等人,2003; Osaki 等人,2004; Nagata 等人,2004; Gottschalk 等人，2005 ; Kim等人,2005)。還證明PI3K的活化導(dǎo)致在前列腺癌細胞中的多重耐藥蛋白-1(MRP-1)的表達以及隨后誘導(dǎo)對化療的耐受性(Lee等人，2004)。
[0022]下列發(fā)現(xiàn)進一步強調(diào)了 PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤發(fā)生中的重要性:PTEN腫瘤抑制劑PI (3)P磷酸酶屬于人類癌癥的最常失活的基因(Li等人，1997;Steck等人，1997;Ali等人，1999; Ishii 等人，1999)。PTEN 使 PI (3，4，5) P3 脫磷酸為 PI (4，5) P2,由此拮抗 PI3K-依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。含功能性失活PTEN的細胞具有升高的PIP3水平、高水平的PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性(Haas-Kogan等人，1998; Myers等人，1998; Taylor等人，2000)、增加的增殖潛能和對促凋亡刺激的降低的敏感性(Stambolic等人，1998)。功能性PTEN的重構(gòu)抑制了 PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Taylor等人，2000),抑制了細胞生長并使細胞對促凋亡刺激重新敏化(Myers等人，1998; Zhao等人，2004)。類似地，在缺少功能性PTEN的腫瘤中的PTEN功能修復(fù)抑制了體內(nèi)腫瘤生長(Stahl等人，2003; Su等人，2003; Tanaka&Grossman, 2003)并使細胞對細胞毒素劑敏化(Tanaka&Grossman, 2003)。
[0023]第I類PI3K家族對于促進細胞存活和細胞增殖的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)明確地起到重要作用，并且它們的脂質(zhì)激酶活性的活化顯著地促使人類惡性腫瘤的形成。另外，抑制PI3K可潛在地克服引起對化學(xué)治療劑耐受的細胞機制。因此，在體內(nèi)第I類PI3K活性的有效抑制劑具有不僅抑制腫瘤生長而且使腫瘤細胞對促凋亡刺激敏感的潛能。
[0024]在炎性疾病中，起源于化學(xué)引誘物受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被認為是控制白細胞移動性的重要靶點。白細胞的轉(zhuǎn)移由化學(xué)引誘物因子(其激活異三聚體GPCR，并由此引發(fā)多種下游的細胞內(nèi)活動)控制。引起游離Ca2+遷移、細胞骨架重組和定向移動隨著這些途徑之一的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴于由PI3K活性產(chǎn)生的衍生自脂質(zhì)的第二信使(Wymann等人，2000; Stein和 Waterfield, 2000)。
[0025]PI3K Y調(diào)節(jié)細胞中的cAMP基線水平并且控制收縮性。最近研究表明cAMP基線水平的改變促使突變型小鼠中收縮性增加。因此，該研究表明PI3KY抑制劑能潛在地治療充血性心力衰竭、局部缺血、肺動脈高血壓、腎衰竭、心臟肥大、動脈粥樣硬化、血栓栓塞癥和糖尿病。
[0026]預(yù)期PI3K抑制劑能阻斷來自GPCR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并且阻斷多種免疫細胞的激活，產(chǎn)生具有治療炎性疾病和免疫調(diào)節(jié)疾病潛能的寬抗炎譜，所述疾病包括哮喘、遺傳過敏性皮炎、鼻炎、變應(yīng)性疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、敗血癥性休克、關(guān)節(jié)病、自身免疫病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和格雷夫斯病、糖尿病、癌癥、心肌收縮紊亂、血栓栓塞和動脈粥樣硬化。
[0027]乳腺癌是世界性健康問題，在美國女性中，該疾病是第二常見的癌癥死亡原因。在美國，大約每8位女性中的I位在其一生內(nèi)會患有侵襲式乳腺癌(invasive breastcancer)。2010年，預(yù)期會診斷出預(yù)計207，090個侵襲式乳腺癌新病例，以及54，010個非侵襲式乳腺癌新病例。2010年，預(yù)期大約39，840位女性死于乳腺癌。分類和治療選擇通?；谑荏w狀態(tài)。在目前的分類中三個最重要的為雌激素受體(ER)、孕酮受體(PR)和HER2/neu。將帶有或不帶有這些受體的細胞稱作ER陽性(ER+)、ER陰性(ER-)、PR陽性(PR+)、PR陰性(PR-)、HER2陽性(HER2+)和HER2陰性(HER2-)。完全不帶有這些受體的細胞稱作基底樣(basal-like)或三陰性(triple negative)。近期在臨床中也使用基于DNA的分類。如在癌癥細胞中識別的特定DNA突變或基因表達特性，該分類可指導(dǎo)治療的選擇(通過靶向這些變化，或者通過從DNA特性預(yù)測哪種非靶向療法最有效)。
[0028]已發(fā)現(xiàn)在人乳腺癌中，經(jīng)常激活和/或突變的PI3K/PTEN/AKT通路有助于乳腺癌以及抗藥性的發(fā)展和進展。由于在幾乎所有乳腺癌亞類(如HER2陽性、激素受體陽性或三陰性乳腺癌)中都觀察到PIK3CA和PTEN的遺傳改變以及PI3K通路的活化，因此明確研發(fā)乳腺癌的PI3K通路抑制劑的策略是重要的。因此，本發(fā)明識別預(yù)測癌癥患者對于本文所描述的PI3K抑制劑的敏感性和/或抗藥性的分子標記。此外，本發(fā)明還涉及識別抗藥機制，從而提供基于理論的協(xié)同組合，以克服抗藥性。
[0029]據(jù) 申請人:所知，現(xiàn)有技術(shù)中沒有關(guān)于2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物在炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌的治療或預(yù)防中有效的具體公開。
[0030]已發(fā)現(xiàn)(并且這是本發(fā)明的基礎(chǔ))，如本文所描述和定義的2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉化合物在乳`腺癌特別是炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌的治療或預(yù)防中表現(xiàn)出有利效果。
[0031]因而，根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及作為唯一活性劑的2，3-二氫咪唑并[l，2_c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體或者包含這樣的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥(如乳腺癌，特別是炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌)的藥物中的用途。
[0032]根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及下列的組合:
[0033]a) 2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及
[0034]b) 一種或多種其它活性劑，特別是選自抗血管生成藥、抗過度增殖藥、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、免疫調(diào)節(jié)藥、利尿藥、抗心律失常藥、抗高膽固醇藥、抗血脂異常藥、抗糖尿病藥或抗病毒藥的活性劑，更特別是一種或多種選自以下的其它活性劑:
[0035]-Bcl 抑制劑，如 ABT-737、ABT_263 (Navitoclax)、EM20-25、YC137、GX-015_070 (奧巴克拉)、替曲卡星 A (Tetrocarcin A)、UCB-1350883, AT-101 ((-)-棉酚)、SPC-2004 (貝拉諾生)、IG-105、WL-276、B1-97C1、1-VRL (Immunovivorelbine)、DATS (大蒜新素(Allitridin))、CNDO-103 (阿樸棉子酌 D-G-3139 (根納三思(Genasense))、Evotec、PIB-1402、EU-517 ；
[0036]-Bcl 結(jié)合肽；
[0037]-Bcl siRNA，如 PNT-2258 ;
[0038]-反義寡核苷酸(antisensetherapy oligonucleotide),如 BclKlex ;以及
[0039]-mTOR途徑抑制劑，如雷帕霉素或雷帕霉素類似物，例如雷帕霉素(西羅莫司)、依維莫司(RAD-OOI, Afinitor)、唑羅莫司(ABT-578, Endeavor)、替西羅莫司(Temisirolimus)(CC1-779,馱瑞塞爾(Torisel))、地磷莫司(AP-23576, MK-8669)、TAFA-93 ；或者 mTOR 激酶抑制劑，如 WYE-132、0S1-027、INK-128、0S1-027、AZD-2014、AZD-8055、CC-223、AB1-009、EXEL-3885、EXEL-4451、NV-128, 0XA-0U PK1-402、SB-2015、WYE-354、KU-0063794、X-387、BEZ-235。 [0040]根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及包含2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體作為唯一活性劑的藥物組合物，其用于治療癌癥(如乳腺癌，特別是炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌)。
[0041]根據(jù)第四方面，本發(fā)明涉及包含下列的組合的藥物組合物:
[0042]a) 2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及
[0043]b) 一種或多種其它活性劑，特別是選自抗血管生成藥、抗過度增殖藥、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、免疫調(diào)節(jié)藥、利尿藥、抗心律失常藥、抗高膽固醇藥、抗血脂異常藥、抗糖尿病藥或抗病毒藥的活性劑，更特別是一種或多種選自以下的其它活性劑:
[0044]-Bcl 抑制劑，如 ABT-737、ABT_263 (Navitoclax)、EM20-25、YC137、GX-015_070 (奧巴克拉)、替曲卡星 A、UCB-1350883、AT-1Ol ((-)-棉酚)、SPC-2004 (貝拉諾生)、IG-105、WL-276、B1-97C1、1-VRL (Immunovivorelbine) ,DATS (大蒜新素)、CND0_103 (阿樸棉子酚)、D-G-3139 (根納三思)、Evotec、PIB-1402, EU-517 ；
[0045]-Bcl 結(jié)合肽；
[0046]-Bcl siRNA，如 PNT-2258 ;
[0047]-反義寡核苷酸,如BclKlex;以及
[0048]-mTOR途徑抑制劑，如雷帕霉素或雷帕霉素類似物，例如雷帕霉素(西羅莫司)、依維莫司(RAD-001，Afinitor)、唑羅莫司(ABT-578, Endeavor)、替西羅莫司(CC1-779,馬大瑞塞爾)、地磷莫司(AP-23576，MK-8669)、TAFA-93 ;或者mTOR激酶抑制劑，如WYE-132、0S1-027、INK-128、0S1-027、AZD-2014、AZD-8055、CC-223、AB1-009、EXEL-3885、EXEL-4451、NV-128, 0XA-01、PK1-402、SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235?
[0049]根據(jù)第五方面，本發(fā)明涉及下列的組合在制備用于治療或預(yù)防癌癥(如乳腺癌，特別是炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌)的藥物中的用途:
[0050]a) 2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；
[0051]或者包含這樣的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體的藥物組合物；[0052]以及
[0053]b) 一種或多種其它活性劑，特別是選自抗血管生成藥、抗過度增殖藥、抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥、免疫調(diào)節(jié)藥、利尿藥、抗心律失常藥、抗高膽固醇藥、抗血脂異常藥、抗糖尿病藥或抗病毒藥的活性劑，更特別是一種或多種選自以下的其它活性劑:
[0054]-Bcl 抑制劑，如 ABT-737、ABT_263 (Navitoclax)、EM20-25、YC137、GX-015_070 (奧巴克拉)、替曲卡星 A、UCB-1350883、AT-1Ol ((-)-棉酚)、SPC-2004 (貝拉諾生)、IG-105、WL-276、B1-97C1、1-VRL (Immunovivorelbine) ,DATS (大蒜新素)、CND0_103 (阿樸棉子酚)、D-G-3139 (根納三思)、Evotec、PIB-1402, EU-517 ；
[0055]-Bcl 結(jié)合肽；
[0056]-Bcl siRNA，如 PNT-2258 ;[0057]-反義寡核苷酸,如BclKlex;以及
[0058]-mTOR途徑抑制劑，如雷帕霉素或雷帕霉素類似物，例如雷帕霉素(西羅莫司)、依維莫司(RAD-001，Afinitor)、唑羅莫司(ABT-578, Endeavor)、替西羅莫司(CC1-779,馬大瑞塞爾)、地磷莫司(AP-23576，MK-8669)、TAFA-93 ;或者mTOR激酶抑制劑，如WYE-132、0S1-027、INK-128、0S1-027、AZD-2014、AZD-8055、CC-223、AB1-009、EXEL-3885、EXEL-4451、NV-128, OXA-Ol、PK1-402、SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235?
[0059]根據(jù)第六方面，本發(fā)明涉及在Bcl表達、HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或PTEN缺失的修飾中涉及的生物標志用于預(yù)測癌癥(如乳腺癌，特別是炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌)患者對如本文所定義的2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性從而提供如本文所定義的基于理論的協(xié)同組合以克服耐受性(患者分層(stratification))的用途。
[0060]根據(jù)第七方面，本發(fā)明涉及測定Bcl表達、HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或PTEN缺失中的一種或多種的組分水平的方法，其中:
[0061]-在所述Bcl表達中，所述組分例如為Bcl，
[0062]-在所述HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，所述組分例如為EGF-R，并且
[0063]-在所述PTEN缺失中，所述組分例如為PTEN。
[0064]根據(jù)本發(fā)明的任一上述方面的一個具體實施方案，所述乳腺癌是炎性乳腺癌。
[0065]根據(jù)本發(fā)明的任一上述方面的一個具體實施方案，所述乳腺癌是三陰性乳腺癌。
[0066]根據(jù)本發(fā)明的任一上述方面的一個具體實施方案，所述乳腺癌是Her2受體陽性乳腺癌。
[0067]根據(jù)本發(fā)明的任一上述方面的一個具體實施方案，所述乳腺癌是激素受體陽性乳腺癌。
[0068]發(fā)明詳沭
[0069]本發(fā)明第一方面涉及作為唯一活性劑的通式(A)化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體:
[0070]
【權(quán)利要求】
1.作為唯一活性劑的以下通式的2，3-二氫咪唑并[1，2-C]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體或者包含這樣的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防乳腺癌特別是炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌的藥物中的用途:
2.權(quán)利要求1的用途，其中在所述式(I)化合物中，R4為羥基。
3.權(quán)利要求1的用途，其中在所述式(I)化合物中，R4和R5與它們所連接的原子一起形成5-6元含氮雜環(huán)，所述5-6元含氮雜環(huán)任選地含有一個或多個氮原子、氧原子或硫原子，并且可任選地被一個或多個R6’基團取代。
4.權(quán)利要求1的用途，其中在所述式(I)化合物中，R2是任選地被I個、2個或3個R6基團取代的吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述式(I)化合物具有下式:
6.權(quán)利要求5的用途，其中在所述化合物中，R2是任選地被I個、2個或3個R6基團取代的吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩。
7.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物為: N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； N- (8- {3-[ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉_4_基]丙氧基} ~1~甲氧基_2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； N- (8- {3-[ (2R，6S) -2，6- 二甲基嗎啉_4_基]丙氧基} ~1~甲氧基_2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2，4- 二甲基-1, 3-噻唑-5-甲酰胺； 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-1, 3-噻唑-5-甲酰胺； 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]異煙酰胺；` 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺； N-{8-[2-(4-乙基嗎啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}煙酰胺； N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉_5_基}嘧啶-5-甲酰胺； N-(8-{3-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； N-(8-{3-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[l，2_c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉_5_基}煙酰胺1-氧化物； 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)煙酰胺； 6-(環(huán)戊基氨基)-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[8-(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙氧基)-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-{7-甲氧基-8-[3-(3-甲基嗎啉-4-基)丙氧基]_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉_5-基}煙酰胺； N-(8-{3-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]丙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； N-(8-{2-[4-(環(huán)丁基甲基)嗎啉-2-基]乙氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； N-(7-甲氧基-8-{2-[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]乙氧基}_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； N-{8-[(4-乙基嗎啉-2-基)甲氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉_5-基}煙酰胺； N-(7-甲氧基-8-{[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲氧基}_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； N-{7-甲氧基-8-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲酰胺； 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-4-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺； re1-N- (8- {3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉_4_基]丙氧基} -7-甲氧基_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺； re1-N- (8- {3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉_4_基]丙氧基} -7-甲氧基_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-6-甲基煙酰胺； rel-6-乙酰氨基-N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]丙氧基}_7_甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺； 6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-2-甲基煙酰胺； 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺； 6-氨基-5-溴-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； .2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-1, 3-噁唑-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(嗎啉-2-基甲氧基)-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； .2-{[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基}-N-{8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺； . 2-氨基-N-{8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}-1, 3-噻唑-5-甲酰胺； rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]丙氧基}_7_ 甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺； rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]丙氧基}_7_ 甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； .2-[(2-羥乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]_2-[ (3-甲氧基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； .2-氨基-N-{8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]_2-[ (3-嗎啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺； .2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； .2- {[2- ( 二甲基氨基)乙基]氨基} -N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； .6-氨基-N-{8-[3-( 二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉_5-基}煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-嗎啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-哌嗪-1-基煙酰胺鹽酸鹽； . 6- [ (3S) -3-氨基吡咯烷-1-基]-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺鹽酸鹽水合物； .6- [ (3R) -3-氨基吡咯烷-1-基]-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺鹽酸鹽；6-[(4-氟芐基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； 6- [ (2-呋喃基甲基)氨基]-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； 6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-(IH-吡咯-1-基)煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-嗎啉-4-基煙酰胺； N-{7-甲氧基-8-[3-(甲基氨基)丙氧基]_2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基}煙酰胺； 6- [ (2，2- 二甲基丙?；?氨基]-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)_2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； 6-[(環(huán)丙基羰基)氨基]-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]_6_(2，2, 2- 二氟乙氧基)煙酰胺；` N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-(三氟甲基)煙酰胺； 6-(異丁?；被?-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-{7-甲氧基-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]_2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉_5-基}煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-1，3_噻唑-4-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6- {[(甲基氨基)羰基]氨基}煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)_1，3-噻唑-4-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-{8-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基}-2，4- 二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{8-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基}-6-甲基煙酰胺； 6_{[(異丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-吡咯烷-1-基煙酰胺； 6- ( 二甲基氨基)-N- [7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8- (2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； 6_{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； 6-氟-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-1, 3-噁唑-4-甲酰胺； 2-(乙基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]吡嗪-2-甲酰胺； N-[8-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉_5_基]煙酰胺；6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]異煙酰胺； N-{8-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉_5_基}煙酰胺； N-{8-[2-( 二異丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基}煙酰胺； N-{8-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉_5_基}煙酰胺； N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉_5_基}煙酰胺； N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉_5_基}煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺； N-[8-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺三氟乙酸鹽； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]噻吩-2-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2，4- 二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； 2-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-3-糠酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]噻吩-3-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰胺； 6-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； 5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲基煙酰胺； 6-(乙?；被?-N-[7-甲氧基-8- (3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； 優(yōu)選地為， N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲基煙酰胺； 5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2，4- 二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉_5_基}煙酰胺； N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉_5_基}煙酰胺； 6_{[(異丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； N-{8-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基}-2，4- 二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]煙酰胺； rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]丙氧基}_7_ 甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)煙酰胺； rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R，6S)-2，6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]丙氧基}_7_ 甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺； 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉_5_基}嘧啶-5-甲酰胺； N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺； 或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體。
8.下列的組合: a)權(quán)利要求1-7中任一項的2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；或者包含這樣的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體的藥物組合物； 以及` b)一種或多種選自下列的其它活性劑: -Bcl 抑制劑，如 ABT-737、ABT-263 (Navitoclax)、EM20-25、YC137、GX-015-070 (奧巴克拉)、替曲卡星 A、UCB-1350883、AT-101 (㈠-棉酚)、SPC-2004 (貝拉諾生)、IG-105、WL-276、B1-97C1、1-VRL (Immunovivorelbine) ,DATS (大蒜新素)、CND0_103 (阿樸棉子酚)、D-G-3139 (根納三思)、Evotec、PIB-1402、EU-5I7 ； -Bcl結(jié)合肽；
-Bcl siRNA，如 PNT-2258 ; -反義寡核苷酸，如BclKlex ；以及 -mTOR途徑抑制劑，如雷帕霉素或雷帕霉素類似物，例如雷帕霉素(西羅莫司)、依維莫司(RAD-001，Afinitor)、唑羅莫司(ABT-578, Endeavor)、替西羅莫司(CC1-779,馬大瑞塞爾)、地磷莫司(AP-23576，MK-8669)、TAFA-93 ;或者mTOR激酶抑制劑，如WYE-132、0S1-027、INK-128、0S1-027、AZD-2014、AZD-8055、CC-223、AB1-009、EXEL-3885、EXEL-4451、NV-128, OXA-Ol、PK1-402、SB-2015, WYE-354, KU-0063794、X-387、BEZ-235。
9.權(quán)利要求8的組合，其中所述2，3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
10.權(quán)利要求8或9的組合，其中所述其它活性劑是雷帕霉素。
11.權(quán)利要求8或9的組合，其中所述其它活性劑是ABT-737。
12.藥物組合物，其包含下列的組合: a)權(quán)利要求1-7中任一項的2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體；以及 b)一種或多種選自下列的其它活性劑: -Bcl 抑制劑，如 ABT-737、ABT-263 (Navitoclax)、EM20-25、YC137、GX-015-070 (奧巴克拉)、替曲卡星 A、UCB-1350883、AT-1Ol ((-)-棉酚)、SPC-2004 (貝拉諾生)、IG-105、WL-276、B1-97C1、1-VRL (Immunovivorelbine) ,DATS (大蒜新素)、CND0_103 (阿樸棉子酚)、D-G-3139 (根納三思)、Evotec、PIB-1402, EU-517 ； -Bcl結(jié)合肽；
-Bcl siRNA，如 PNT-2258 ; -反義寡核苷酸，如BclKlex ；以及 -mTOR途徑抑制劑，如雷帕霉素或雷帕霉素類似物，例如雷帕霉素(西羅莫司)、依維莫司(RAD-001，Afinitor)、唑羅莫司(ABT-578, Endeavor)、替西羅莫司(CC1-779,馬大瑞塞爾)、地磷莫司(AP-23576，MK-8669)、TAFA-93 ;或者mTOR激酶抑制劑，如WYE-132、0S1-027、INK-128、0S1-027、AZD-2014、AZD-8055、CC-223、AB1-009、EXEL-3885、EXEL-4451、NV-128, OXA-Ol、PK1-402、SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235?
13.下列的組合或者包含這樣的組合的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途，所述癌癥例如乳腺癌，特別是炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌: a)權(quán)利要求1-7中任一項的2，3-二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體； 或者包含這樣的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物或立體異構(gòu)體的藥物組合物； 以及 b)一種或多種選自下列的其它活性劑: -Bcl 抑制劑，如 ABT-737、ABT-263 (Navitoclax)、EM20-25、YC137、GX-015-070 (奧巴克拉)、替曲卡星 A、UCB-1350883、AT-101 (㈠-棉酚)、SPC-2004 (貝拉諾生)、IG-105、WL-276、B1-97C1、1-VRL (Immunovivorelbine) ,DATS (大蒜新素)、CND0_103 (阿樸棉子酚)、D-G-3139 (根納三思)、Evotec、PIB-1402, EU-517 ； -Bcl結(jié)合肽；
-Bcl siRNA，如 PNT-2258 ; -反義寡核苷酸，如BclKlex ；以及 -mTOR途徑抑制劑，如雷帕霉素或雷帕霉素類似物，例如雷帕霉素(西羅莫司)、依維莫司(RAD-001，Afinitor)、唑羅莫司(ABT-578, Endeavor)、替西羅莫司(CC1-779,馬大瑞塞爾)、地磷莫司(AP-23576，MK-8669)、TAFA-93 ;或者mTOR激酶抑制劑，如WYE-132、0S1-027、INK-128、0S1-027、AZD-2014、AZD-8055、CC-223、AB1-009、EXEL-3885、EXEL-4451、NV-128, OXA-Ol、PK1-402、SB-2015, WYE-354, KU-0063794, X-387, BEZ-235?
14.生物標志用于預(yù)測癌癥患者對權(quán)利要求1-7中任一項的化合物的敏感性和/或耐受性從而提供權(quán)利要求8-10中任一項的基于理論的協(xié)同組合以克服耐受性(患者分層)的用途，所述生物標志例如Bcl表達、HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或PTEN缺失，所述癌癥例如乳腺癌，特別是炎性乳腺癌、三陰性乳腺癌、Her2受體陽性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌。
15.測定Bcl表達、HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和/或PTEN缺失中的一種或多種的組分水平的方法，其中在所述Bcl表達中，所述組分例如為Bcl ;其中在所述HER家族表達和/或活化、PIK3CA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，所述組分例如為EGF-R ;并且其中在所述PTEN缺失中，所述組分例如為PTEN。`
【文檔編號】G01N33/48GK103608018SQ201280027514
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月5日
【發(fā)明者】劉寧姝, C·施奈德 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責任公司