通過環(huán)狀α-N-保護(hù)的氨基酯形成N-保護(hù)的雙-3,6-(4-氨基丁基)-2,5-哌嗪二酮的制作方法
【專利說明】通過環(huán)狀a-N-保護(hù)的氨基酯形成N-保護(hù)的雙-3， 6- (4-氨基丁基）-2，5-脈嗪二酮
[0001]相關(guān)申請奪叉引用
[0002] 本非臨時專利申請要求美國臨時申請序號61/798,016的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容在此通 過引用方式并入，仿佛在本文中闡釋其全文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于遞送活性劑，特別是生物活性劑，的組合物。公開的實(shí)施方案屬于 化學(xué)合成領(lǐng)域，更特別地涉及用于制備取代的哌嗪二酮的改進(jìn)的合成方法。
[0004] 置量
[0005] 藥物遞送是向患者給予活性劑的持續(xù)問題。用于遞送活性劑的傳統(tǒng)方法往往嚴(yán)重 受限于生物、化學(xué)和物理屏障。一般，這些屏障是通過遞送發(fā)生時所通過的環(huán)境、遞送目標(biāo) 的環(huán)境或目標(biāo)自身施加的。
[0006] 生物活性劑特別容易受損于這些屏障。例如在向人類遞送藥理學(xué)和治療學(xué)試劑 時，屏障由身體施加。物理屏障的實(shí)例為在到達(dá)目標(biāo)之前必須穿過的皮膚和各種器官膜?；?學(xué)屏障包括但不限于：pH變化，脂質(zhì)雙層和降解酶。
[0007] 這些屏障在口腔遞送系統(tǒng)的設(shè)計中具有特別的意義。若非因?yàn)樯?、化學(xué)和物理 屏障，例如胃腸（GI)道中變化的pH、強(qiáng)大的消化酶和活性劑不可滲透的胃腸膜，則口腔遞 送許多生物活性劑會是向動物給藥的選擇途徑。眾多試劑中一般不接受口腔給藥的是生物 活性肽，例如降血鈣素和胰島素；多糖，特別是粘多糖，包括但不限于肝素、類肝素、抗生素 和其它有機(jī)物。這些試劑在胃腸道中通過加酸水解、酶等致使快速失效或破壞。
[0008] 用于口腔給予易損的藥理學(xué)試劑的較早的方法依靠共同給予輔助劑（例如，間苯 二酚和非離子表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正-十六烷基聚乙烯醚），來人為增加腸壁 滲透性；和共同給予酶抑制劑（例如，胰腺胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟磷酸酯（DFF)和抑 肽酶），以抑制酶促降解。
[0009] 還將脂質(zhì)體描述為用于胰島素和肝素的藥物遞送系統(tǒng)。參見例如美國專利序 號 4, 239, 754;Patel等人（1976)，F(xiàn)EBSLetters，第 62 卷，第 60 頁；和Hashimoto等人 (1979)，EndocrinologyJapan，第 26 卷，第 337 頁。
[0010] 然而，由于包括以下的多種原因阻止藥物遞送系統(tǒng)的廣譜使用：（1)系統(tǒng)需要有 毒量的輔助劑或抑制劑；（2)合適的低分子量載體（S卩，活性劑）不可用；(3)系統(tǒng)呈現(xiàn)差的 穩(wěn)定性和不充分的保存期；(4)系統(tǒng)難以制造；（5)系統(tǒng)不能保護(hù)活性劑（載體）；(6)系統(tǒng) 負(fù)面地改變活性劑；或（7)系統(tǒng)不能容許或促進(jìn)對活性劑的吸收。
[0011] 近年來，已將人造混合氨基酸聚合物的微球體（類蛋白）用于遞送藥物。例如，美 國專利序號4, 925, 673描述含藥物的類蛋白微球體載體以及它們的制備和使用方法。這些 類蛋白微球體有用于遞送大量活性劑。
[0012] 本領(lǐng)域中仍存在對簡單、便宜、易制備并且可遞送寬范圍活性劑的遞送系統(tǒng)的需 求。一類顯示希望的遞送系統(tǒng)為哌嗪二酮。特別地，3,6-雙-取代的哌嗪二酮已顯示有效 地穿過肺內(nèi)層遞送生物活性劑。
[0013] 麗述
[0014] 通過以下更為詳細(xì)描述的化合物和方法滿足現(xiàn)有技術(shù)的這一需求和其它未滿足 的需求。將3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮用作藥物賦形劑顯現(xiàn)出相當(dāng)大的希望。如上述， 常常通過氨基酸的環(huán)化縮合來合成哌嗪二酮。若氨基酸在其側(cè)鏈上具有游離氮（例如在賴 氨酸或鳥氨酸中），則常常需要在環(huán)化反應(yīng)之前阻斷該氮。以下化合物1示出N-保護(hù)的氨 基酸的實(shí)例。在適當(dāng)?shù)臈l件下環(huán)化縮合1則產(chǎn)生化合物2。
[0015]
[0016] 由于在哌嗪二酮形成之后不同合成過程的可能性，合乎期望的是與多種保護(hù)基的 相容性。因此，期望可適應(yīng)多種多樣的N-保護(hù)基并產(chǎn)生良好產(chǎn)率的N-保護(hù)的哌嗪二酮的 合成方法。然而，示出的環(huán)化縮合常常需要高溫或苛刻的條件，以實(shí)現(xiàn)完全環(huán)化。另外，它 并非與每個N-保護(hù)基相容，所述N-保護(hù)基可能是環(huán)外氮的進(jìn)一步衍生化所必須的。
[0017] -些可用的N-保護(hù)基包括乙?；?、三氯乙酰基、三氟乙?；推渌纬甚０返谋?護(hù)基團(tuán)；氨基甲酸酯保護(hù)基（除別的以外，包括芐氧基羰基（Cbz)和叔丁氧基羰基（B0C))。
[0018] 在一個實(shí)施方案中，提供用于合成3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮的方法。所述 方法包括將根據(jù)下式的環(huán)狀a-N保護(hù)的活性氨基酯加入胺催化劑在有機(jī)溶劑中的混合物 中：
[0019]
[0020] 其中&為N-保護(hù)的氨基C「Cs烷基，且X為C、S或P。
[0021] 在一個實(shí)施方案中，提供用于合成3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮的方法。所述方 法包括，將環(huán)狀a-N保護(hù)的活性氨基酯加入胺催化劑在有機(jī)溶劑中的混合物中。在某些實(shí) 施方案中，所述方法提供產(chǎn)率大于40% (S卩，40-100%)的3,6-氨基烷基-2, 5-哌嗪二酮。
[0022] 附圖簡沐
[0023] 圖1為反應(yīng)流程圖，其示出通過環(huán)狀N-羧基酸酐（NCA)中間體形成3,6_氨基烷 基-2, 5-哌嗪二酮的途徑的示例性實(shí)施方案。
[0024] 圖2為條形圖，其示出多種有機(jī)溶劑的檢測結(jié)果。
[0025] 圖3為條形圖，其示出使用溫度作為變量的多個實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
[0026] 圖4為條形圖，其示出使用加入時間作為變量的多個實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
[0027] 圖5為條形圖，其示出使用催化劑水平作為變量的多個實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
[0028] 圖6為條形圖，其示出使用特定催化劑作為變量的多個實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
[0029] 圖7為條形圖，其示出使用反應(yīng)時間作為變量的多個實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。
[0030] 詳沭
[0031] 應(yīng)如下理解本文使用的以下術(shù)語：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基以及所有連接異構(gòu)體認(rèn)為是（Ci-C；)-烷基。這些可以 被（c「cs)-烷氧基、（c「cs)-鹵代烷基、0H、鹵素、NH2、N02、SH、烷基一元或多元 取代。
[0032] (C2-Cs)_烯基（除甲基之外）理解為表示具有至少一個雙鍵的以上說明的 (CfC8)-烷基。
[0033] (C2-Cs)_炔基（除甲基之外）理解為表示具有至少一個三鍵的以上說明的 (CfC8)-烷基。
[0034] (C3-Cs)_環(huán)烷基理解為表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等。這些基 團(tuán)可被一個或多個鹵素和/或含有N-、0-、P-、S-原子的基團(tuán)取代和/或可在環(huán)上具有含 1、0-、？-、3-原子的基團(tuán)，例如1-、2-、3-、4-哌啶基，1-、2-、3-吡咯烷基、2-、3-四氫呋喃 基、2-、3-、4_嗎啉基。這些還可被（(：「(；)-烷氧基、（(：「(；)-鹵代烷基、OlC^NH^NOr 元或多元取代。
[0035] (C6-C1S)_芳基理解為具有6-18個C-原子的芳基。這些基團(tuán)特別包括以下化合物： 例如苯基、萘基、蒽基、菲基、聯(lián)苯基。它可以被（(；-(；)-烷氧基、（(；-(；)-鹵代烷基、0H、鹵 素、NH2、N02、SH、S-(CfCs)-烷基一元或多元取代。
[0036] (C7_C19)-芳烷基為通過（C「CS)-烷基結(jié)合至分子的（C6_C1S)-芳基。
[0037] (C「CS) _烷氧基為通過氧原子結(jié)合至研究中的分子的（C「CS) _烷基。
[0038] ((；-(；)-鹵代烷基是由一個或多個鹵素原子取代的（(；-(；)-烷基。
[0039] 在本發(fā)明的上下文中，（C3-C1S)_雜芳基表示3-18個C原子的5_