燥后得到11. 7g產(chǎn)品，收率95%。
[0097] 實(shí)施例9a- (4-異丙基苯基）異丁酸的制備
[0098] (1)傅克?；磻?yīng)制備4-異丙苯基-2-溴代-2-甲基-1-丙酮：在氬氣的保 護(hù)下，向三口瓶中加入異丙苯（l〇g，〇.〇833mol)和無(wú)水三氯化鋁（12.2g，0.092mol)以及 氯仿150mL，攪拌下滴加異丁酰氯（9. 8g，0. 092mol)，控制滴加速度，使反應(yīng)液溫度保持 在-10°C~0°C，并在此溫度下反應(yīng)1小時(shí)，經(jīng)后處理后得產(chǎn)品4-異丙基-異丁酮粗品 15. 8g，將該粗品溶于100毫升醋酸中，冰浴條件下緩慢滴加液溴（13. 3g，0. 083mol)，滴加 完畢，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入冰水混合物中，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和 碳酸氫鈉洗滌后，無(wú)水硫酸鈉干燥后得產(chǎn)品21. 3g，產(chǎn)率95%
[0099](2)縮酮的制備：將⑴得到的酮（21g，0. 079mol)、乙二醇（5. 4g，0. 087mol)和濃 硫酸（〇. 39g，0. 004mol)加入500mL圓底燒瓶中，加入石油醚200mL，加熱到120°C，回流分 水，直到不再有水產(chǎn)生。冷卻后，將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液洗滌并分出有機(jī)相，再將有機(jī) 相用水洗滌至中性。得到油狀物24. 0g，收率98%。
[0100] (3)重排反應(yīng)：將⑵得到的縮酮（24.0g，0.077mol)、4-異丙基異丁酸鋅鹽 (18. 5g，0. 039mol)和四氟硼酸銀（0? 75g，0. 0039mol)加入500ml圓底燒瓶中，加入160mL 正庚烷，加熱到150°C，回流攪拌6h，經(jīng)氣相色譜檢測(cè)，縮酮含量低于1%時(shí)，停止反應(yīng)。冷 卻、過(guò)濾、干燥得產(chǎn)品20. 2g，收率82 %。
[0101] (4)水解制備a-(4-異丙苯基）異丁酸：向重排反應(yīng)得到的重排產(chǎn)物中加入 130mL甲醇和30mL水與6. 5g氫氧化鈉的混合溶液，回流攪拌，直至重排產(chǎn)物消失。減壓除 去甲醇，向反應(yīng)液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水層，將水層用濃鹽酸酸化至PH =1-2,有大量固體析出，將固體過(guò)濾，濾餅用水洗滌。最后進(jìn)行采用石油醚對(duì)a-(4-氟苯 基）異丁酸進(jìn)行重結(jié)晶，干燥后得到14. 5g產(chǎn)品，收率92%。
[0102] 實(shí)施例10a-(4-甲基苯基）異丁酸的制備
[0103] (1)傅克?；磻?yīng)制備4-甲基苯基-2-氯代-2-甲基-1-丙酮：在氬氣的保護(hù) 下，向三口瓶中加入甲苯（l〇g，〇. llmol)和無(wú)水三氯化鋁（15.9g，0. 12mol)以及1，2_二 氯乙烷150mL，攪拌下滴加異丁酰溴（18. 0g，0. 12mol)，控制滴加速度，使反應(yīng)液溫度保持 在-10°C _0°C，并吸收逸出的溴化氫氣體，用氣相色譜檢測(cè)直至甲苯的含量低于1%，經(jīng)后 處理后得產(chǎn)品4-甲基-異丁酮粗品17. 7g，將該粗品溶于100毫升乙醇中，加入N-氯代丁二 酰亞胺NCS(16.0g，0. 12mol)，回流溫度下反應(yīng)1小時(shí)，冷卻至室溫，蒸去溶劑乙醇，加入乙 酸乙酯，過(guò)濾得丁二酰亞胺，濾液經(jīng)水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后得產(chǎn)品20. 0g，兩步產(chǎn)率93%
[0104] (2)縮酮的制備：將⑴得到的酮（20g，0. 102mol)、新戊二醇（11. 7g，0. 113mol) 和濃硫酸（0. 5g，0. 005mol)加入500mL圓底燒瓶中，加入石油醚200mL，加熱到120°C，回流 分水，直到不再有水產(chǎn)生。冷卻后，將反應(yīng)液用碳酸氫鈉水溶液洗滌并分出有機(jī)相，再將有 機(jī)相用水洗滌至中性。得到油狀物28.lg，收率98%。
[0105] (3)重排反應(yīng)：將⑵得到的縮酮（28. 0g，0. 098mol)、硬脂酸鋅（31. 0g， 0? 049mol)和四氟硼酸銀（0? 95g，0. 0049mol)加入500ml圓底燒瓶中，加入160mL甲苯，加 熱到130°C，回流攪拌6h，經(jīng)氣相色譜檢測(cè)，縮酮含量低于1%時(shí)，停止反應(yīng)。冷卻、過(guò)濾、干 燥得產(chǎn)品23. 5g，收率84%。
[0106] (4)水解制備a-(4-異丙苯基）異丁酸：向重排反應(yīng)得到的重排產(chǎn)物中加入 130mL甲醇和30mL水與6. 5g氫氧化鈉的混合溶液，回流攪拌，直至重排產(chǎn)物消失。減壓除 去甲醇，向反應(yīng)液中加入500mL水和100mL乙酸乙酯，分出水層，將水層用濃鹽酸酸化至PH =1-2，有大量固體析出，將固體過(guò)濾，濾餅用水洗滌。最后進(jìn)行采用石油醚和乙酸乙酯混合 溶劑對(duì)a-(4_氟苯基）異丁酸進(jìn)行重結(jié)晶，干燥后得到13. 3g產(chǎn)品，收率90%。
[0107] 以上對(duì)本發(fā)明所提供的一種a_(4_取代苯基）異丁酸的制備方法進(jìn)行了詳細(xì)的 介紹。本文中應(yīng)用了具體個(gè)例對(duì)本發(fā)明的原理及實(shí)施方式進(jìn)行了闡述，以上實(shí)施例的說(shuō)明 只是用于幫助理解本發(fā)明的方法和中心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的一般技術(shù)人員 來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修 飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種a-(4_取代苯基）異丁酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 以無(wú)水三氯化鋁為催化劑，單取代苯與?；瘎?-鹵代異丁酰鹵發(fā)生傅克?；?應(yīng)，生成1-(4-取代苯基）-2-甲基-2-鹵代-1-丙酮； 或者以無(wú)水三氯化鋁為催化劑，單取代苯與酰化劑異丁酰齒發(fā)生傅克?；磻?yīng)，羰 基a位的鹵代反應(yīng)，生成1-(4-取代苯基）-2_甲基-2-鹵代-1-丙酮； (2) 以強(qiáng)酸為催化劑，1-(4-取代苯基）-2_甲基-2-鹵代-1-丙酮與新戊二醇或乙二 醇發(fā)生縮合反應(yīng)，生成縮酮； (3) 以有機(jī)或無(wú)機(jī)鋅鹽為主催化劑，以銀鹽為助催化劑，縮酮發(fā)生重排反應(yīng)生成酯； (4) 酯經(jīng)過(guò)水解、酸化，得到a-(4-取代苯基）異丁酸。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)的單取代苯選自單烷基苯、 單烷氧基苯、單鹵代苯、乙酰苯胺或苯酚中的一種；2-鹵代異丁酰鹵選自2-氯代異丁酰氯、 2_溴代異丁酰溴、2-氯代異丁酰溴或2-溴代異丁酰氯中的一種；異丁酰齒選自異丁酰溴或 異丁酰氯中的一種。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（1)傅克酰基化反應(yīng)的溶劑選自 二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中的一種；單取代苯與酰化劑2-鹵代異丁酰鹵或異丁酰鹵 及催化劑無(wú)水三氯化鋁的摩爾比為1:1. 1:1. 1，反應(yīng)溫度為-i〇-〇°c。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)縮合反應(yīng)的強(qiáng)酸催化劑為濃 硫酸或?qū)妆交撬?，溶劑為石油醚或甲苯?-(4-取代苯基）-2-甲基-2-鹵代-1-丙酮與 新戊二醇或乙二醇及強(qiáng)酸催化劑的摩爾比為1:1. 0-1. 2:0. 05-0. 1，反應(yīng)溫度120°C。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟⑶重排反應(yīng)的主催化劑為有機(jī) 或無(wú)機(jī)鋅鹽，包括氯化鋅、溴化鋅、氧化鋅、硬脂酸鋅或a-(4-取代苯基）異丁酸的鋅鹽；助 催化劑為銀鹽，包括四氟硼酸銀，碳酸銀或a-(4-取代苯基）異丁酸的銀鹽；重排反應(yīng)的縮 酮與主催化劑、助催化劑的摩爾比為1:0. 05:0. 005。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟⑶重排反應(yīng)的有機(jī)溶劑選自甲 苯、二甲苯、石油醚或正庚烷中的一種。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（3)重排反應(yīng)的溫度為80-160°C。8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟（3)重排反應(yīng)的溫度為IKTC。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：還包括對(duì)a-(4-取代苯基）異丁酸的 重結(jié)晶純化步驟，重結(jié)晶的溶劑選自石油醚或乙酸乙酯的一種或兩種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，公開了一種α-(4-取代苯基)異丁酸的制備方法。該方法是單取代苯與酰化劑2-鹵代異丁酰鹵或異丁酰鹵發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)、縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)和水解酸化反應(yīng)，最終制得α-(4-取代苯基)異丁酸成品。本發(fā)明提供的制備方法原料易得，毒性較小，重排反應(yīng)的催化體系能夠有效的促進(jìn)重排反應(yīng)的進(jìn)行，所得產(chǎn)物的純度和收率較高，整個(gè)制備方法簡(jiǎn)單，所用試劑安全，利于工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C57/30, C07C59/52, C07C59/64, C07C229/42, C07C51/02, C07B41/08, C07C27/02, C07C57/58, C07C227/18
【公開號(hào)】CN105037059
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510333712
【發(fā)明人】滕大為, 楊琨, 曹國(guó)銳, 黃龍江
【申請(qǐng)人】青島科技大學(xué)
【公開日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年6月16日