一種合成（r）-1-苯基丁胺的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]一種合成(R) -1-苯基丁胺的方法，屬于手性胺的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種亞胺經(jīng)成鹽、不對(duì)稱(chēng)催化氫化、堿洗制備手性胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002](R) -1-苯基丁胺主要用途是用作醫(yī)藥中間體，(R) -1-苯基丁胺由于具有光學(xué)活性，是合成手性藥物的高價(jià)值中間體。
[0003]手性制藥是醫(yī)藥行業(yè)的前沿領(lǐng)域。近幾年來(lái)，由于制藥行業(yè)的高速發(fā)展以及手性藥物在臨床方面的優(yōu)異表現(xiàn)，手性藥物越來(lái)越受到人們的重視，也是未來(lái)藥物研發(fā)的重要方向。隨著合成方法的發(fā)展和先進(jìn)分析技術(shù)的出現(xiàn)，越來(lái)越多的手性藥物可通過(guò)化學(xué)合成法得到，不對(duì)稱(chēng)合成已成為獲取手性物質(zhì)的重要手段。2010年全球手性藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售額已突破2000億美元，(R) -1-苯基丁胺是合成許多手性藥物的重要中間體，市場(chǎng)前景廣闊。
[0004](R)-1-苯基丁胺屬于手性化合物的范疇，是一種手性伯胺。目前其合成方法已有報(bào)道。默克弗羅斯特加拿大有限公司在W02009158308專(zhuān)利中提供了一種以(R)-[ (Me-BPE)Rh (cod) BF4]、(R, S)-PFP-P (tBu)2 組合的[Ir (Cod)2Cl] 2、[ (R) - (tol-BINAP) RuCl2J2.Et3N和(R，S) -PFP-P (tBu) 2組合的Ir (cod) 2BF4四類(lèi)催化體系為催化劑，催化亞胺鹽酸鹽制備手性伯胺，反應(yīng)收率和對(duì)映體過(guò)量值較高，但催化劑昂貴，制備工藝復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是:克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種對(duì)經(jīng)濟(jì)效益高，制備工藝簡(jiǎn)單的一種合成(R) -1-苯基丁胺的方法。
[0006]本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:該合成(R)-1-苯基丁胺的方法，其特征在于，具體合成步驟為:
(1)將1-苯基丁-1-亞胺和酸在常壓反應(yīng)釜中合成1-苯基丁 -1-亞胺鹽；
(2)將1-苯基丁-1-亞胺鹽、手性催化劑和醋酸溶劑加入到高壓反應(yīng)釜，通入氫氣，在手性催化劑作用下對(duì)1-苯基丁-1-亞胺鹽進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)催化加氫；反應(yīng)壓力為f lOMpa，反應(yīng)溫度為3(Tl00°C，原料和催化劑質(zhì)量之比為10(Γ1000000:1，反應(yīng)時(shí)間為I?20h ;所述的手性催化劑為二聚銥環(huán)辛二烯配合物、手性雙膦配體、四丁基碘化銨和醋酸在室溫下按摩爾配比1.0: (1.2?3.0): (1.0^4.5): (1.(Γ25.0)攪拌形成的原位催化劑;
(3)將反應(yīng)物進(jìn)行堿洗，再提純得到具有光學(xué)活性的(R)-1-苯基丁胺。
[0007]采用本發(fā)明提供的方法，合成過(guò)程包括成鹽、采用經(jīng)濟(jì)高效的手性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)催化氫化、堿洗和分離?？梢杂?-苯基丁-1-亞胺直接制備(R)-1-苯基丁胺。反應(yīng)不對(duì)稱(chēng)選擇性好，工藝流程簡(jiǎn)單，能直接得到(R)-1-苯基丁胺，避免手性拆分。所用手性催化劑成本低、催化活性高。
[0008]步驟(I)所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸；酸的水溶液質(zhì)量濃度為59Γ38%。其中優(yōu)選鹽酸和醋酸，更優(yōu)選鹽酸。步驟(I)所述的酸為質(zhì)子酸。酸的水溶液濃度，優(yōu)選20?30%。
[0009]步驟(2)所述的二聚銥環(huán)辛二烯配合物為[Ir(cod)Cl]2。
[0010]步驟(2)所述溶劑為醋酸。
[0011]步驟(3)中所述堿洗為利用濃度為2(Γ40%的氫氧化鈉水溶液洗滌，堿洗溫度25 ?35。。。
[0012]步驟(I)所述合成1-苯基丁 -1-亞胺鹽的反應(yīng)條件為■?反應(yīng)溫度1(T50°C ;反應(yīng)時(shí)間l?8h。反應(yīng)溫度優(yōu)選25?35°C ;反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選3?5h。
[0013]步驟(2)所述手性雙膦配體為(R)-1_[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦、(R)-1_[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二乙基苯基)膦、(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二丙基苯基)膦或(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二異丙基苯基)膦。所述手性雙膦配體與[Ir (cod)Cl]2在四丁基碘化銨和醋酸的環(huán)境下攪拌均勻制成的原位催化劑，表現(xiàn)出對(duì)1-苯基丁-1-亞胺鹽非常好的親和力，四丁基碘化銨的攜載能力將上述的手性雙膦配體與[11*((:0(1)(:1]2的催化作用有效的統(tǒng)一并加速催化。醋酸環(huán)境下制得的原位催化劑在與上述的手性雙膦配體與[Ir(cod)Cl]2結(jié)合后不但增加親和力，更能防止催化劑的流失。
[0014]本發(fā)明配制的原位催化劑對(duì)反應(yīng)物1-苯基丁 -1-亞胺鹽的針對(duì)性強(qiáng)，適應(yīng)性好，親和力高。在亞胺鹽的不對(duì)稱(chēng)催化加氫過(guò)程中，不對(duì)稱(chēng)催化率高。
[0015]優(yōu)選的，步驟(2)所述手性雙膦配體為(R)-1_[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二丙基苯基)膦或(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二異丙基苯基)膦。更優(yōu)選的，步驟(2)所述手性雙膦配體為(R)-1_[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二異丙基苯基)膦。
[0016]所述的手性催化劑中二聚銥環(huán)辛二烯配合物、手性雙膦配體、四丁基碘化銨和醋酸摩爾配比為1.0: (2.0^2.5): (7.8?8): (10.0?20.0)。在該配比下各物料搭配最合理，既能保證催化效果，又能最大降低制備成本。
[0017]優(yōu)選的，步驟(2)所述的不對(duì)稱(chēng)催化加氫的條件為:反應(yīng)壓力為3?5Mpa ;反應(yīng)溫度為50^800C ;原料和催化劑之比s:c為2000^100000 ;反應(yīng)時(shí)間為6?12h。
[0018]經(jīng)堿洗后分離提純得到的產(chǎn)物主要為(R)-1-苯基丁胺?？赏ㄟ^(guò)調(diào)整成鹽反應(yīng)溫度和不對(duì)稱(chēng)催化氫化條件，達(dá)到1-苯基丁-1-亞胺的轉(zhuǎn)化率為7(Γ90%，對(duì)映體過(guò)量值(e.e值)達(dá)到70?80%。
[0019]本發(fā)明是一種(R) -1-苯基丁胺的合成方法，以1-苯基丁 _1-亞胺制備1-苯基丁 -1-亞胺鹽為催化底物，以手性雙膦配體和二聚銥環(huán)辛二烯配合物、四丁基碘化銨、冰醋酸形成的原位催化劑，進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)催化氫化，再進(jìn)行堿洗合成(R)-1-苯基丁胺的合成方法。
[0020]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的一種合成(R)-1-苯基丁胺的方法所具有的有益效果是:本發(fā)明所述的一種手性胺的合成方法，特別是一種(R)-1-苯基丁胺的合成方法。本發(fā)明用一種催化活性高、生產(chǎn)成本低、不流失、與反應(yīng)物親和力高的手性催化劑進(jìn)行不手性催化氫化，可使催化活性提高50%，催化劑成本降低52%，目標(biāo)產(chǎn)物總收率達(dá)到7(T90%，e.e值達(dá)到7(Γ80%。利用常壓反應(yīng)釜實(shí)現(xiàn)了 1-苯基丁-1-亞胺鹽的合成；利用手性催化劑和高壓反應(yīng)釜實(shí)現(xiàn)了亞胺鹽的不對(duì)稱(chēng)催化氫化，是一種比較經(jīng)濟(jì)的合成方法。本發(fā)明得到的(R) _1_苯基丁胺純度在99%以上。1-苯基丁 -1-亞胺有效利用率可達(dá)到90%以上。
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的一種合成(R)-1-苯基丁胺的方法作進(jìn)一步說(shuō)明，其中實(shí)施例1為最佳實(shí)施例。
[0022]本發(fā)明所述的原料為1-苯基丁-1-亞胺、鹽酸或醋酸以及氫氣。催化劑為手性雙膦配體、二聚銥環(huán)辛二烯配合物、四丁基碘化銨和醋酸形成的原位催化劑。
[0023]1-苯基丁 -1-亞胺純度> 99%;鹽酸水溶液為試劑級(jí)，純度為5?30% ;氫氣為高純氫；手性雙膦配體為試劑級(jí)，純度> 97%，e.6值> 95%;四丁基碘化胺為試劑級(jí)；醋酸為試劑級(jí)。
[0024]在以下實(shí)施例中，1-苯基丁 _1-亞胺簡(jiǎn)稱(chēng)亞胺，1-苯基丁 _1_亞胺鹽簡(jiǎn)稱(chēng)亞胺鹽。
[0025]所述含量為質(zhì)量百分比。
[0026]實(shí)施例1
將在配有攪拌棒、溫度計(jì)、回流冷凝管的500mL四口燒瓶中加入亞胺147g(lmol)，濃度30%的鹽酸135g，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)3.5h。反應(yīng)結(jié)束后減壓脫溶，得到固體，在真空干燥箱中烘干，得到亞胺鹽酸鹽180.lg。
[0027]將36.7g(0.2mol)亞胺鹽酸鹽加入到500mL高壓反應(yīng)釜中，再加入190mL醋酸。將(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二異丙基苯基)膦2311^(0.032臟01)，[Ir (cod)ClJ21mg (0.015mmol),四丁基碘化胺 45mg (0.12mmol)溶于 1mL 醋酸，配成手性催化劑加入到高壓反應(yīng)釜中，通入氫氣，并保持壓力5.0Mpa、溫度70°C，反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶，除去大部分溶劑，濃縮至原體積30%。用30%的NaOH水溶液室溫洗滌，并調(diào)pH值=10，脫溶，減壓蒸餾得到產(chǎn)物33.5g，通過(guò)手性HPLC分析，e.e值為80%。
[0028]實(shí)施例2
將在配有攪拌棒、溫度計(jì)、回流冷凝管的500mL四口燒瓶中加入亞胺220.5g(l.5mol),濃度30%的鹽酸200g，40°C攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后減壓脫溶，得到固體，在真空干燥箱中烘干，得到亞胺鹽酸鹽273.6g。
[0029]將55.05g (0.3mol)亞胺鹽酸鹽加入到500mL高壓反應(yīng)釜中，再加入190mL醋酸。將(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二(3，5-二異丙基苯基)膦26.3mg(0.035mmol), [Ir (cod)Cl]212.5mg(0.0188mmol),四丁基鵬化胺 56mg(0.15mmol)溶于 10mT,醋酸，配成手性催化劑加入到高壓反應(yīng)釜中，通入氫氣，并保持壓力6.0Mpa、溫度75°C，反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶，除去大部分溶劑，濃縮至原體積30%。用30%的NaOH水溶液室溫洗滌，并調(diào)PH值=10，脫溶，減壓蒸餾得到產(chǎn)物48.6g，通過(guò)手性HPLC分析，e.e值為76.3%ο
[0030]實(shí)施例3
將在配有攪拌棒、溫度計(jì)、回流冷凝管的500mL四口燒瓶中加入亞胺220.5g(l.5mol),濃度30%的鹽酸200g，40°C攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后減壓脫溶，得到固體，在真空干燥箱中烘干，得到亞胺鹽酸鹽273.6g。
[0031]將36.7g(0.2mol)亞胺鹽酸鹽加入到500mL高壓反應(yīng)釜中，再加入190mL醋酸。將(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二 (3，5-二甲基苯基)膦 20mg(0.028mmol)，[Ir (cod)ClJ21mg (0.015mmol),四丁基碘化胺 45mg (0.12mmol)溶于 1mL 醋酸，配成手性催化劑加入到高壓反應(yīng)釜中，通入氫氣，并保持壓力5.0Mpa、溫度70°C，反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓脫溶，除去大部分溶劑，濃縮至原體積30%。用30%的NaOH水溶液室溫洗滌，并調(diào)pH值=10，脫溶，減壓蒸餾得到產(chǎn)物32.5g，通過(guò)手性HPLC分析，e.e值為75%。
[0032]實(shí)施例4
將在配有攪拌棒、溫度計(jì)、回流冷凝管的500mL四口燒瓶中加入亞胺220.5g(l.5mol),濃度30%的鹽酸200g，40°C攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束后減壓脫溶，得到固體，在真空干燥箱中烘干，得到亞胺鹽酸鹽273.6g。
[0033]將91.75g(0.5mol)亞胺鹽酸鹽加入到500mL高壓反應(yīng)釜中，再加入190mL醋酸。將(R)-1-[(S) -2-( 二苯基膦)二茂鐵基]乙基二 (3，