專利名稱：：經(jīng)取代的2－苯基－1－(3,4－二羥基－5－硝基苯基)－1－乙烷酮類化合物、其在治療一...的制作方法對帕金森病最有效的對癥治療涉及給藥L-β-3，4-二羥基苯基丙氨酸(L-DOPA)，其是多巴胺最接近的前體?？诜o藥L-DOPA主要是在外周中通過芳香L-氨基酸脫羧酶(AADC)代謝為多巴胺，后者導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如嘔吐、直立性低血壓和心律失常。因此，L-DOPA通常與周圍AADC抑制劑(芐絲肼和卡比多巴)組合給藥。當(dāng)與所述抑制劑一起給藥時(shí)，在外周中形成非常少的多巴胺，但是僅少量的口服劑量的L-DOPA到達(dá)腦部，這是因?yàn)橄喈?dāng)量的藥物發(fā)生了甲基化反應(yīng)形成3-O-甲基-L-DOPA(Mannisto，P.A.等人，ProgressDrugResearch，39291-350，1992)。L-DOPA產(chǎn)生的臨床改善的持續(xù)時(shí)間非常短，這是由于L-DOPA的半衰期短，其與3-O-甲基-L-DOPA的長半衰期正相反。在以每天2-4個(gè)常規(guī)劑量開始L-DOPA治療后的幾年中，L-DOPA產(chǎn)生的臨床改善在各劑量周期結(jié)束時(shí)消失，形成原動力波動的“劑量結(jié)束”或“損耗”模式。已有人描述了3-O-甲基-L-DOPA累積和“損耗”現(xiàn)象發(fā)展之間的密切關(guān)系(Tohgi，H.等人，Neurosci.Letters，13219-22，1992)。人們認(rèn)為這有可能是因?yàn)槠銸-甲基化代謝物抑制了在血腦屏障處的L-DOPA轉(zhuǎn)運(yùn)(Reches，A.等人，Neurology，32887-888，1982)或者簡單地因?yàn)閮H有少量的L-DOPA能夠到達(dá)腦部(Nutt，J.G.，F(xiàn)ellman，J.H.，Clin.Neuropharmacol.，735-49，1984)。近些年來，由于假設(shè)抑制兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)可對用L-DOPA及周圍AADC抑制劑治療的帕金森病患者產(chǎn)生顯著的臨床改善，因此大大加速了COMT酶的新抑制劑的研制。使用COMT抑制劑的合理性是基于它們能夠抑制L-DOPA向3-O-甲基-L-DOPA的O-甲基化。COMT抑制作用通過增加血漿半衰期(增加曲線下面積[AUC］，但沒有改變L-DOPA達(dá)到峰值或者最大濃度的時(shí)間)，減緩了L-DOPA由血漿中的消除。因此，藥代動力學(xué)的變化比增加L-DOPA的劑量更為有利，后一種情況雖然也可增加AUC，但額外升高了峰值濃度。反過來，升高峰值濃度與副作用有關(guān)，如運(yùn)動障礙，在給藥COMT抑制劑時(shí)立即發(fā)生該副作用，但預(yù)期可通過降低L-DOPA的劑量或者增加給藥的時(shí)間間隔來降低。COMT抑制作用的效果對于減緩吸收和降低生物利用度的L-DOPA控釋制劑各不相同。COMT抑制作用產(chǎn)生的藥代動力學(xué)變化能夠降低劑量或者增加給藥間隔，由此降低了L-DOPA的每日劑量。在有COMT抑制劑存在時(shí)每2-6小時(shí)重復(fù)給藥L-DOPA，此時(shí)平均血漿L-DOPA濃度升高，而且盡管降低了L-DOPA的劑量，整個(gè)濃度都上升得成比例地高于峰值濃度。由緩慢消除L-DOPA可以預(yù)測到，單劑量L-DOPA的抗帕金森作用的持續(xù)時(shí)間通過COMT抑制作用而被延長(Nutt，J.G.，Lancet，3511221-1222，1998)。目前已發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效且最具選擇性的COMT抑制劑是非常有活性的，而且在非常高的劑量時(shí)不與其他酶、受體、離子通道或者轉(zhuǎn)運(yùn)劑相互作用。在帕金森病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团两鹕』颊咧卸家炎C實(shí)某些上述抑制劑具有有益的作用。還推動了這些COMT抑制劑的其他治療性應(yīng)用，也就是說在治療抑郁或焦慮、以及作為胃保護(hù)藥和作為促尿鈉排泄和抗高血壓藥物的應(yīng)用。目前已報(bào)道的最強(qiáng)效的COMT抑制劑是3，4-二羥基-4′-甲基-5-硝基二苯酮(tolcapone，第AU-B-69764/87號澳大利亞專利)、以及(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(entacapone，第DE3740383A1號德國專利)，它們在低nM范圍時(shí)都具有抑制作用常數(shù)。Tolcapone與entacapone的不同之處在于前者在外周中是更有效的COMT抑制劑，而且還能夠透過腦部抑制腦COMT。尚還沒有確定這兩種抑制劑中是哪一種在治療帕金森病時(shí)更有效。透過血腦屏障的化合物可認(rèn)為是更有效的，這是因?yàn)樵诶碚撋洗说然衔锟筛幸嬗诮档投喟桶芳谆癁?-甲氧基酪胺和高香草酸。相反地，如果更顯著的作用是防止L-DOPA在外周中的分解，則中樞神經(jīng)抑制并不是重要的。該區(qū)別有可能具有實(shí)際的重要性，這是因?yàn)椴话X部使用COMT抑制劑可避免這些藥物潛在的非所希望的CNS副作用。在該方面，令人感興趣的是單獨(dú)給藥時(shí)缺乏tolcapone的抗帕金森作用(Hauser，R.A.等人，MovDisord，1998，13，643-647)，而且較頻繁地在采用L-DOPA和tolcapone的患者中觀察到增加中樞多巴胺能刺激作用，主要是運(yùn)動障礙和精神錯(cuò)亂(Nutt，J.G.，Lancet，3511221-1222，1998)。這提示COMT抑制的中樞作用在單獨(dú)給藥時(shí)是非常小的，但在與L-DOPA一起給藥時(shí)，腦COMT抑制的危險(xiǎn)有可能與增加多巴胺能刺激作用有關(guān)的癥狀相關(guān)，這有可能需要停止治療。COMT抑制劑的其他潛在問題在于它們較短的半衰期(tolcapone，2小時(shí)[Dingemanse，J.等人，Clin.Pharmacol.Ther.，57508-517，1995]；entacapone，0.3小時(shí)[Keranen，T.等人，Eur.J.Clin.Pharmacol.，46151-157，1994])。為克服該問題，建議以每天3次的頻率給藥tolcapone和entacapone；因?yàn)閑ntacapone的半衰期大大短于tolcapone的半衰期，entacapone的推薦劑量為tolcapone的兩倍。如以前提到的，已確定3，4-二羥基-5-硝基苯基是活性藥效基團(tuán)，而且同時(shí)發(fā)現(xiàn)與分子中藥效基團(tuán)共軛的羰基(例如在tolcapone中)或者烯酮基團(tuán)(例如在entacapone中)的存在通?？稍鰪?qiáng)對COMT催化的甲基由S-腺苷基-L-蛋氨酸輔酶轉(zhuǎn)移至包含兒茶酚官能團(tuán)的底物的抑制。在許多帶有3，4-二羥基-5-硝基苯甲酰基的測試化合物中，認(rèn)為相應(yīng)的二苯酮類化合物是最強(qiáng)效的COMT抑制劑，其ED50＜1mg/kg(鼠，p.o.)(BorgulyaJ.等人，HelveticaChimicaActa72，952-968，1989)。將已知生物活性化合物的同系物配制成效力增強(qiáng)的藥物是一個(gè)眾所周知的原則，而且主要用于使結(jié)構(gòu)非特異性藥物的活性最佳化或者用于實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)特異性藥物之主要生物作用的改變(KorolkovasA.EssentialsofMedicinalChemistry，第76頁，1988，J.Wiley&Sons，Inc.)。另一方面，通常并不使用或者不希望進(jìn)行同系化，以可預(yù)期地影響化合物的半衰期。我們已令人驚奇地證明3，4-二羥基-5-硝基二苯酮的下一個(gè)更高同系物，即、在經(jīng)取代的苯甲?；捅交g帶有一個(gè)或多個(gè)亞甲基的化合物，可具有長效的選擇性COMT抑制作用，而且該作用在一系列更高同系物中是獨(dú)特的。本發(fā)明涉及式Ⅰ之經(jīng)取代的2-苯基-1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-1-乙烷酮類化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽其中R1和R2是氫或者在生理?xiàng)l件下可水解的基團(tuán)，它們可相同或不同，并代表任選被取代的低級烷?；蚍减；⑷芜x被取代的低級烷基或芳基磺?；蛘呷芜x被取代的低級烷基氨基甲酰基，或者一起形成低級亞烷基或者環(huán)亞烷基；R3、R4和R5相同或不同，并代表氫、任選被取代的飽和或部分不飽和的低級烴基、羥基、任選被取代的低級烷氧基或者芳氧基、任選被取代的芳基、任選被取代的烷?；蚍减；?、低級烷?；被⒌图壎轷；被?、羧基、任選被取代的烷氧基羰基或芳氧基羰基、任選被取代的氨基甲酰基、鹵素、硝基、氨基、低級烷基氨基或者低級二烷基氨基或氰基，或者一起代表脂族或雜脂族環(huán)或者芳香或雜芳香環(huán)；還涉及該化合物在預(yù)防或治療人的某些病理狀態(tài)中的應(yīng)用以及包含所述化合物的藥物組合物的制備。術(shù)語“低級”代表最多具有8個(gè)、優(yōu)選最多具有4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“烷基”在單獨(dú)使用或者組合使用如“烷?；?、烷氧基羰基、亞烷基、環(huán)亞烷基、烷氧基羰基氧基、烷基氨基”時(shí)代表直鏈或支鏈的飽和烴基。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語“芳基”代表碳環(huán)芳香基團(tuán)、優(yōu)選單或二環(huán)基團(tuán)。在制備式Ⅰ化合物的藥物組合物時(shí)，將藥物學(xué)上可接受的惰性載體與活性化合物混合。藥物學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒和膠囊。固體載體可以是一種或者多種物質(zhì)，這些物質(zhì)可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是包膠物質(zhì)。優(yōu)選的是，藥物制劑為單元?jiǎng)┝縿┬?，如?jīng)包裝的制劑，包裝中包括單獨(dú)量的制劑如袋裝的片劑、膠囊以及在小瓶或者安瓿中的粉末。劑量可根據(jù)患者的需要、疾病的嚴(yán)重程度以及所使用的具體化合物來變化。為方便起見，總的日劑量可分開使用，在一整天中分多次給藥。具體情況時(shí)的合適劑量的確定是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)的?，F(xiàn)對附圖進(jìn)行說明，其中圖1是說明口服給藥化合物B(實(shí)心方塊)、entacapone(空心圓)或tolcapone(空心方塊)后在不同時(shí)間時(shí)的腦COMT活性的圖。圖2是說明口服給藥化合物B(實(shí)心方塊)、entacapone(空心圓)或tolcapone(空心方塊)后在不同時(shí)間時(shí)的肝COMT活性的圖。圖3是說明口服給藥化合物B(實(shí)心方塊)、entacapone(空心圓)或tolcapone(空心方塊)后1小時(shí)的腦COMT活性的濃度依賴性抑制作用的圖。圖4是說明口服給藥化合物B(實(shí)心方塊)、entacapone(空心圓)或tolcapone(空心方塊)后1小時(shí)的肝COMT活性的濃度依賴性抑制作用的圖。圖5是說明口服給藥載體(空心柱)、tolcapone(實(shí)心柱)、entacapone(斜線柱)和化合物B(交叉斜線柱)后濃度依賴性苯丙胺誘導(dǎo)的水平活動的圖。圖6是說明口服給藥載體(空心柱)、tolcapone(實(shí)心柱)、entacapone(斜線柱)和化合物B(交叉斜線柱)后濃度依賴性苯丙胺誘導(dǎo)的刻板動作的圖。在圖1和2中，各點(diǎn)代表每組4-8個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值，而垂直線是相應(yīng)的SEM。在圖3和4中，各點(diǎn)代表每組8個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值，而垂直線是相應(yīng)的SEM。在圖5和6中，各柱代表每組8個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值，而垂直線是相應(yīng)的SEM。材料和方法COMT活性實(shí)驗(yàn)將重量為240-260g的60日齡雄性Wistar鼠(Harlan-IntgerfaunaIberica，Barcelona，Spain)每籠2只喂養(yǎng)在受控環(huán)境條件下(12小時(shí)明/暗周期，室溫為24℃)，而且在所有實(shí)驗(yàn)中都使用這些鼠的肝和腦。在去頭殺死后，立即取出器官，并在pH為7.8的5mM磷酸鹽緩沖液中勻漿。通過將腎上腺素甲基化為3-O-甲基腎上腺素的能力來評估COMT活性。將0.5ml等分的肝和全腦勻漿與0.4ml的磷酸鹽緩沖液(5mM)預(yù)溫育20分鐘；然后在飽和濃度的甲基供體--S-腺苷基-L-蛋氨酸(腦，100μM；肝，500μM)存在下使反應(yīng)混合物與濃度增加的腎上腺素(0.1-2000μM，0.1ml)一起溫育15分鐘；溫育介質(zhì)還包含帕吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)。預(yù)溫育和溫育都是在光保護(hù)下于37℃進(jìn)行的，同時(shí)連續(xù)地振搖，但不產(chǎn)生氧氣。在有助于研究COMT抑制劑對酶活性的抑制作用的實(shí)驗(yàn)中，反應(yīng)混合物與濃度增加的測試化合物(0.5-1000nM)一起溫育20分鐘；溫育在有腎上腺素存在時(shí)進(jìn)行，其濃度是在飽和實(shí)驗(yàn)中測定的相應(yīng)Km值的5倍。在用于評估口服生物利用度、半衰期和腦進(jìn)入性的實(shí)驗(yàn)中，測試化合物通過胃管過夜給藥于禁食的鼠。然后在規(guī)定的間隔時(shí)斷頭殺死動物，取出肝和腦，并用于如上所述測定COMT活性。在溫育期結(jié)束時(shí)(腦，15分鐘；肝，5分鐘)，將試管轉(zhuǎn)移至冰上，并通過添加200μl的2M高氯酸來使反應(yīng)停止。然后離心樣品(200×g，4分鐘，4℃)，500μl等分的上清液在0.22μm孔徑的Spin-X過濾管(Costar)上過濾，并用于3-O-甲基腎上腺素的實(shí)驗(yàn)。3-O-甲基腎上腺素的實(shí)驗(yàn)是通過帶有電化學(xué)檢測的高壓液相色譜來進(jìn)行的。3-O-甲基腎上腺的檢測低限是350-500fmol(0.5-1.0pmol/mg蛋白/h)。COMT活性的Km和Vmax值是由非線性回歸分析來計(jì)算的，其中使用GraphPadPrism統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包(Motulsky，K.G.等人，GraphPadPrisms，GraphPadPrismSoftwareInc.，SanDiego，1994)。在計(jì)算IC50值時(shí)，一個(gè)部位的抑制作用的等式參數(shù)擬合為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。幾何平均值以95％的置信度給出，而算術(shù)平均值用S.E.M.給出。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用方差單向分析(ANOVA)來進(jìn)行，其中使用Newman-Keuls多重對比檢驗(yàn)來比較各數(shù)值。勻漿中的蛋白含量用Bradford的方法(Bradford，M.M.，Anal.Biochem.，72248-254，1976)來進(jìn)行，其中使用人血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)物。蛋白含量在所有樣品中都類似(約5mg/500μl勻漿)。行為測試本研究中所用的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是針對測定COMT抑制劑對苯丙胺誘導(dǎo)的腦多巴能系統(tǒng)過度活性的增強(qiáng)。為此目的，將128只鼠分為16個(gè)組，并在行為評估前6小時(shí)給藥載體或者3種待測試的COMT抑制劑中的一種。在所有組的鼠中，在s.c.注射載體或者增加劑量的苯丙胺(0.5、2.0或4.0mg/kg)后15分鐘開始行為測試。在測試的那一天，在實(shí)驗(yàn)開始前7小時(shí)，將動物轉(zhuǎn)移至光線昏暗而且聲音較弱的房間中，該房間與放置測試籠子的動物群居的房間分開，但溫度和濕度與群居房間的相同。使用帶有48個(gè)紅外運(yùn)動傳感器的SanDiegoInstruments嚙齒動物活動監(jiān)測器(FlexField型，SanDiegoInstruments，SanDiego，CA)測量自發(fā)性運(yùn)動活動。較低的框架為50.5×50.5cm，距離地板5cm，并在長度方向上設(shè)置32個(gè)光電池(間隔2.5cm)。上部框架為50.5×50.5cm，距離地板15cm，并在長度方向上設(shè)置16個(gè)光電池(間隔2.5cm)。測試場地為丙烯酸制的室，內(nèi)部尺寸為40×40×37cm。將測試動物放置在室的中心后，立即開始10分鐘的活動記錄。使用FlexField軟件(SanDiegoInstruments)通過個(gè)人計(jì)算機(jī)自動測量活動，所述軟件可提供使用者定義的總干擾間隔。記錄正常的自發(fā)性運(yùn)動的三個(gè)參數(shù)橫向活動、垂直活動和中心時(shí)間?？贪鍎幼餍袨?用力吸氣、重復(fù)的頭部和四肢運(yùn)動以及舔和咬，如Feldman，R.S.，Meyer，J.S.，Quenzer，L.F.，PrinciplesofNeuropharmacology，1997，SinauerAssociates，Inc.Publishers，Sunderland，MA)在通過錄像機(jī)(VP200，HVSImage，Ltd)記錄在錄像帶上后，由獨(dú)立的觀察者定量，其中所述錄像機(jī)放置在距離測試場地70cm以上。動物在行為測試前適應(yīng)測試場地環(huán)境1小時(shí)。結(jié)果體外COMT抑制研究肝和全腦勻漿在腎上腺素濃度增加時(shí)，導(dǎo)致間甲腎上腺素的濃度依賴性形成，產(chǎn)生的Km(μM)和Vmax(nmolmg/蛋白·h)值對于腦分別為0.7(0.5，0.9；95％置信間隔)和1.31±0.02，而對于肝分別為238.5(128.5，348.5)和61.6±3.8。對于這些動力學(xué)參數(shù)，選擇飽和濃度的腎上腺素用于抑制作用研究中(肝，腎上腺素=1000μM；腦，腎上腺素=100μM)。式A-E的化合物加entacapone和tolcapone(參考化合物)對腎上腺素的O-甲基化作用產(chǎn)生濃度依賴性的降低，對于腦的IC50值在低的nM范圍內(nèi)，而對于肝則在μM范圍內(nèi)(見表1)。<tablesid="table1"num="001"><table>n化合物0A1B2C3D4E</table></tables>表1鼠腦和肝COMT的抑制作用的IC50值(nM)<tablesid="table2"num="002"><table>化合物腦肝A7.1(3.4，14.8)935(511，1710)B3.7(1.7，8.1)696(356，1360)C3.1(1.1，8.9)829(498，1379)D2.9(1.4，6.1)1852(758，4522)E6.7(3.5，12.9)1285(673，2454)Entacapone12.8(4.0，41.3)2320(741，7263)Tolcapone2.2(0.8，6.4)927(551，1561)</table></tables>發(fā)現(xiàn)式A-E的化合物是腦和肝COMT的強(qiáng)效抑制劑，最大抑制作用在口服給藥后30分鐘內(nèi)即可達(dá)到(表2)?；衔顰對于腦和肝COMT具有類似的抑制作用曲線，而化合物E對肝COMT的作用比對腦COMT的作用更強(qiáng)。類似地，化合物B與在腦中的作用相比是更強(qiáng)效的周圍COMT抑制劑。具有更長碳鏈的化合物對腦COMT的抑制效力與對肝COMT的作用相比較低。該差異有可能是到達(dá)腦部更困難。具有短碳鏈的化合物(A、B和C)在抑制周圍和中樞COMT時(shí)的效力不是相同的，但是該差異并不如長碳鏈化合物所觀察到的那么明顯。在查看對肝COMT的抑制作用持續(xù)時(shí)間時(shí)，很明顯化合物B(2碳鏈)是作用時(shí)間特別長的化合物。需注意的是，該化合物對肝COMT的抑制作用在口服給藥后9小時(shí)幾乎達(dá)到70％的抑制，而碳鏈更短或者更長的化合物沒有此等長時(shí)間作用效果。給藥后6小時(shí)和9小時(shí)，tolcapone在腦和肝COMT中產(chǎn)生明顯的抑制作用。如圖1和2所示，給藥后9小時(shí)，化合物B和tolcapone對于抑制肝COMT是等效力的，而entacapone幾乎沒有COMT抑制性質(zhì)。另一方面，化合物B和entacapone在抑制腦COMT方面比tolcapone的效力低很多。表2化合物A-E、entacapone(Enta)和tolcapone(Tolc)在鼠腦和肝勻漿中的COMT百分抑制活性，其是在通過胃管給藥后0.5、1、3、6和9小時(shí)測定的。結(jié)果為4組實(shí)驗(yàn)的平均值±S.E.M.腦的％抑制作用肝的％抑制作用還在給藥后6小時(shí)和9小時(shí)測試了化合物F-J(見下)，并發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生與化合物B類似的抑制作用曲線(表3)。在向鼠給藥增加劑量的測試化合物(0.3-30mg/kg)的實(shí)驗(yàn)中，評估了化合物B、tolcapone和entacapone對腦和肝COMT抑制的效力。在這些實(shí)驗(yàn)中，給藥化合物后1小時(shí)時(shí)殺死鼠(tmax)，并如上所述測定COMT活性。所得結(jié)果示于圖3和4中，并表明化合物B和tolcapone在抑制肝COMT方面的效力是相等的，其ED50分別是0.7±1.1和0.7±0.1mg/kg；而entacapone的效力略低，其ED50值為1.9±0.2mg/kg。但是，化合物B在抑制腦COMT方面的效力比tolcapone低，它們的ED50值分別是54.3±1.1和1.6±0.1mg/kg。在測試的最高劑量(30mg/kg)時(shí)，entacapone沒有達(dá)到50％抑制水平。表3化合物F-J在鼠腦和肝勻漿中的COMT百分抑制活性，其是在通過胃管給藥后6和9小時(shí)測定的。結(jié)果為4組實(shí)驗(yàn)的平均值±S.E.M.行為測試苯丙胺是強(qiáng)效的心理刺激劑，其根據(jù)給藥劑量產(chǎn)生增多的運(yùn)動行為和各種刻板動作。向鼠給藥單個(gè)低劑量的苯丙胺導(dǎo)致特征反應(yīng)模式，其包括增多的運(yùn)動行為、起立、中度用力吸氣和搖頭。逐漸增加苯丙胺的劑量導(dǎo)致運(yùn)動和起立減少，取而代之的是局限于鼠籠地板較小區(qū)域中的專注的刻板動作(重復(fù)性的、似乎無目的、以相對不變的方式進(jìn)行的行為)(Feldman,R.S.,Meyer,J.S,Quenzer,L.F.,PrinciplesofNeuropharmacology,1997,SinauerAssociates,Inc.Publishers,Sunderland,MA)。腦多巴胺能系統(tǒng)對于苯丙胺刺激運(yùn)動活動和刻板行為的能力一直是關(guān)鍵性的。對于苯丙胺作用的解剖學(xué)底物，有證據(jù)表明刺激橫核(nucleusaccumbens)中的多巴胺能活性產(chǎn)生苯丙胺誘導(dǎo)的運(yùn)動活動，而刺激尾殼中的多巴胺能活性則與高劑量苯丙胺產(chǎn)生的專注性刻板動作有關(guān)。如所預(yù)測的，發(fā)現(xiàn)低劑量的苯丙胺(0.5和2.0mg/kg，s.c.)產(chǎn)生劑量依賴性的水平動作和起立的增加，沒有刻板行為的證據(jù)(圖5和6)。相反地，發(fā)現(xiàn)高劑量的苯丙胺(4.0mg/kg，s.c.)沒有導(dǎo)致運(yùn)動活動的進(jìn)一步增加，而是導(dǎo)致刻板動作的出現(xiàn)，該刻板動作在600秒的觀察期間持續(xù)250秒。發(fā)現(xiàn)在給藥苯丙胺之前6小時(shí)給藥tolcapone(30mg/kg，s.c.)顯著增加用0.5和2.0mg/kg苯丙胺處理的鼠的運(yùn)動活動。相反地，在給藥4.0mg/kg苯丙胺的鼠中，tolcapone導(dǎo)致運(yùn)動活動明顯下降，而且刻板行為的持續(xù)時(shí)間增加兩倍。在給藥苯丙胺之前6小時(shí)用entacapone(30mg/kg，p.o.)或者化合物B處理鼠則表現(xiàn)出與它們相應(yīng)的對照組相同的運(yùn)動活動和刻板行為模式。結(jié)論式Ⅰ的化合物是非常強(qiáng)的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑，而且在治療一些抑制兒茶酚胺的O-甲基化而對其有治療益處的中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有強(qiáng)的有價(jià)值的藥物性質(zhì)，所述疾病例如是帕金森病和帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、胃腸道紊亂、浮腫形成病態(tài)和高血壓。使用有限到達(dá)腦部的長效COMT抑制劑如化合物B的可能性，則通過提高選擇性和延長COMT抑制作用而在所述治療中打開新的天地。當(dāng)考慮到治療罹患帕金森疾病并服用L-DOPA及周圍AADC抑制劑的患者時(shí)，這尤為重要。因?yàn)橐子诘竭_(dá)腦部的COMT抑制劑可導(dǎo)致過多的多巴胺能刺激的可能性，即、在L-DOPA治療的患者中誘發(fā)運(yùn)動障礙和智力混亂，希望如化合物B的物質(zhì)的使用沒有此等作用，但具有長效物質(zhì)的益處。以下通過制備實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例并不是用于限制本發(fā)明的范圍。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，顯而易見還有替換和類似的結(jié)構(gòu)。實(shí)施例11-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮在10℃下于20分鐘的時(shí)間內(nèi)將20g(82.64mmol)O-芐基香草醛在200ml無水四氫呋喃中的溶液在攪拌下緩慢添加至芐基氯化鎂(103.30mmol)于150ml乙醚中的溶液內(nèi)，然后將反應(yīng)混合物沸騰10分鐘，冷卻，用冰和稀鹽酸的混合物淬滅，并減壓蒸發(fā)。將殘留物溶解在二氯甲烷中，用鹽水洗滌溶液，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑形成結(jié)晶殘留物，該殘留物用乙醚和石油醚重結(jié)晶。得到白色晶體的1-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙醇，熔點(diǎn)為97-98℃。將上述二級醇10g(30mmol)在90ml二氯甲烷和30ml乙醚中的溶液冷卻至0℃，然后在攪拌下立即添加7.5g的Celite_，接著添加9g(90mmol)的三氧化鉻。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，過濾，然后減壓蒸發(fā)濾液。結(jié)晶殘留物用二氯甲烷和乙醚的混合物重結(jié)晶，產(chǎn)生1-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，熔點(diǎn)為134-135℃。在室溫下攪拌5.9g(17.8mmol)上述酮在二氯甲烷(60ml)和30％氫溴酸(在乙酸中，27ml)的混合物中的溶液1.5小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)二氯甲烷，接著將反應(yīng)混合物傾倒在200ml的冰/水混合物中。過濾所形成的沉淀，并真空干燥，形成1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，其為米黃色晶體，熔點(diǎn)為107-108℃。在3.87g(16mmol)上述中間體于40ml乙酸中的溶液內(nèi)添加1.4ml(17.6mmol)的12.6M硝酸并同時(shí)冷卻至10℃，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，接著傾倒在冰/水混合物中。過濾所形成的沉淀，用水洗滌，然后干燥，形成1-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮，其為黃色粉末，熔點(diǎn)為129-130℃。使上述硝基衍生物(3.76g，13mmol)與共沸氫溴酸(37ml)和30％HBr(在乙酸中，18ml)沸騰16小時(shí)，然后將冷卻的反應(yīng)混合物傾倒在冰/水混合物中。過濾所形成的沉淀，用水徹底洗滌，并用乙酸重結(jié)晶，產(chǎn)生所希望的產(chǎn)物，其為黃色晶體，熔點(diǎn)為181-182℃。在4.01g(16mmol)上述中間體于40ml乙酸中的溶液內(nèi)添加1.4ml(17.6mmol)的12.6M硝酸并同時(shí)冷卻至10℃，然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，接著傾倒在冰/水混合物中。過濾所形成的沉淀，用水洗滌，然后干燥，形成1-(4-羥基-3-甲氧基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮，其為黃色粉末，熔點(diǎn)為150-151℃。使上述硝基衍生物(3.91g，13mmol)與共沸氫溴酸(37ml)和30％HBr(在乙酸中，18ml)一起沸騰16小時(shí)，然后將冷卻的反應(yīng)混合物傾倒至冰/水混合物中。過濾所形成的沉淀，用水徹底洗滌，并用乙酸重結(jié)晶，得到所希望的產(chǎn)物，其為黃色晶體，熔點(diǎn)為128-129℃。權(quán)利要求1.式Ⅰ的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽其中R1和R2相同或不同，并代表氫或者在生理?xiàng)l件下可水解的基團(tuán)，任選被取代的低級烷?；蚍减；?、任選被取代的低級烷基或芳基磺?；蛘呷芜x被取代的低級烷基氨基甲?；蛘咭黄鹦纬傻图墎喭榛蛘攮h(huán)亞烷基；R3、R4和R5相同或不同，并代表氫、任選被取代的飽和或部分不飽和的低級烴基、羥基、任選被取代的低級烷氧基或者芳氧基、任選被取代的芳基、任選被取代的烷?；蚍减；?、低級烷酰基氨基、低級二烷酰基氨基、羧基、任選被取代的烷氧基羰基或芳氧基羰基、任選被取代的氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氨基、低級烷基氨基或者低級二烷基氨基或氰基，或者一起代表脂族或雜脂族環(huán)或者芳香或雜芳香環(huán)。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其包括1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-苯基-1-乙烷酮；1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(2-甲基苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(4-氯苯基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(1-萘基)-1-乙烷酮；1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(2-萘基)-1-乙烷酮；或者1-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-2-(4-聯(lián)苯基)-1-乙烷酮。3.治療罹患一些中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的方法，其中減少兒茶酚胺的O-甲基化對該疾病具有治療益處，所述疾病例如是帕金森病和帕金森機(jī)能障礙、胃腸道紊亂、浮腫形成病態(tài)和高血壓，所述方法包括向所述患者給藥有效治療所述患者之疾病的量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物。4.一種藥物組合物，其包括治療有效量的如權(quán)利要求1或2所述的化合物及藥物學(xué)上可接受的載體。5.如權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備用于治療罹患中樞或者周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者的藥物中的應(yīng)用。6.如權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備用于治療帕金森病和帕金森機(jī)能障礙、胃腸道紊亂、浮腫形成病態(tài)和高血壓的藥物中的應(yīng)用。7.如權(quán)利要求1或2所述的化合物在治療中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明描述了式(Ⅰ)的新型化合物:該化合物在治療一些中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有強(qiáng)的有價(jià)值的藥物性質(zhì),其中減少兒茶酚胺的O－甲基化對該疾病具有治療益處,所述疾病例如是帕金森病和帕金森機(jī)能障礙、胃腸道紊亂、浮腫形成病態(tài)和高血壓。文檔編號A61P9/12GK1296471SQ99805000公開日2001年5月23日申請日期1999年12月17日優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日發(fā)明者揚(yáng)·貝內(nèi)斯,帕特里西奧·曼努埃爾·菲拉·阿勞若·蘇亞雷斯·達(dá)席爾瓦,戴維·亞歷山大·利爾蒙斯申請人:坡特拉有限公司